DE1793556C2 - 7-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin, 5-Hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin und deren Salze mit Säuren und Basen sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika - Google Patents

7-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin, 5-Hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin und deren Salze mit Säuren und Basen sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika

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DE1793556C2 DE19611793556 DE1793556A DE1793556C2 DE 1793556 C2 DE1793556 C2 DE 1793556C2 DE 19611793556 DE19611793556 DE 19611793556 DE 1793556 A DE1793556 A DE 1793556A DE 1793556 C2 DE1793556 C2 DE 1793556C2
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Description

Die Erfindung betrifft Z-desmethyl-6-methylentetracyclin, 5-Hydroxy-6-desoxyö-desmethyl-e-methylentetracyclin und deren Salze mit Säuren und Basen sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika.
Die Tetracyclin-Antibiotika umfassen eine Gruppe
von biologisch aktiven Perhydronaphthacenverbindungen mit den folgenden, wesentlichen strukturellen Merkmalen. Als Numerierungssystem wird das der »Chemical Abstracts« verwendet
IO
15
OH O OH O
Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppe sind diejenigen, weiche die folgenden Reste enthalten:
Substituenten
4-N(CHj)2, 6-OH, 6-CH3, 12a-OH
4-N(CHa)2. 5-OH, 6-OH, 6-CH3, 12a-OH
4-N(CH3J2, 6-OH, 6-CH3, 7-Cl-12a-OH
4-N(CH3)2, 5-OH, 6-CH3, 12a-0H
4-N(CH3)2, 6-CH3, 12a-OH
4-N(CH3)2, 12a-OH
4-N(CH3J2, 6-OH, 6-CH3, 7-Br, 12a-0H
4-N(CH3J2, 6-OH, 7-CI1 12a-OH
4-N(CH3)2, 6-OH, 12a-0H
übliche Bezeichnung
Tetracyclin
5-Oxytetracyclin
7-Chlortetracyclin
6-Desoxy-5-oxytetracycIin
6- Desoxytetracyclin
e-Desoxy-ö-desmethyltetracyclin
7-Bromtetracyclin
6- Desme thyl-7-chIortetracycIin
6-DesmethyItetracyclin
Gegenstand der Erfindung sind 7-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-e-desmethyl-ö-methylentetracylin und 5-Hydroxy-e-desoxy-e-desmethyl-o-methylentetracyclin und deren Salze mit Säuren und Basen.
Die 11 a-Deshalogenverbindungen weisen einen über- -to raschend hohen Grad an Aktivität auf, wenn man sie in vitro gegen eine Vielfalt von krankheitsverursachenden Organismen prüft Sie sind besonders wirksam gegen antibiotikaresistente Stämme von Mikroorganismen.
Die folgende Tabelle faßt die Aktivität der beiden erfindungsgemäßen Tetracycline gegenüber verschiedenartigsten krankheitsverursachfcnden Mikroorganismen einschließlich antibiotikaresistenten Stämmen zusammen. Die Mindesthemmkonzentration wird durch die bekannte Technik der Verdünnungsreihe bestimmt. In der Tabelle sind auch die entsprechenden Werte von 6-Desoxytetracyclin angeführt. Es ergibt sich, daß die Werte für 6-MethyIentetracycline im allgemeinen niedriger sind als diejenigen für 6-Desoxytetracyclin, was eine größere Aktivität anzeigt, insbesondere gegenüber Micrococcus pyogenes var. aureus 400, einem tetracyclinresistenten Organismus.
1. 6-Desoxytetracyclin (bekannt),
2. 6- Desoxy-e-desmethyl-ö-methylen-S-oxytetracyclin,
3. 7-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-oxytetracyclin.
Organismus Mindesthemmkonzentration (y/ml) 2 3
1 0,78 0,25
Micrococcus pyogenes var. aureus 5 0,78 0,78 0,03
Streptococcus pyogenes 0,39 0,39 0,6
Streptococcus faecalis 0,78 0,39 0,06
Diplococcus pneumoniae 3,12 0,39 0,125
Erysipelothrix rhusiopathiae 0.39 3,12 1,0
Corynebacterium diphtheriae 3,12 0,19 0,19
Listeria monocytogenes 6,25 0,09 0,01
Bacillus subtilis 0,01 0,78 —
Lactobacillus casei 25 039 0,19
Bacterium ammoniagsnes 0,78 0.09 0.01
Streptococcus pyogenes 98 —
3
Fortsetzung		 4 Micrococcus 63 2 0,25 3 0,25
Organismus Mindesthemmkonzeptration (y/ml) 3,12 63 1,56
1 3,12 0,78
Micrococcus pyogenes var. aureus 209 p - — —
Aerobacter aerogenes 63 100 3,12
Escherichia coli 63 12,5 1,56
Proteus vulgaris 100 3.15 (p) 0,78
Pseudomonas aeruginosa 100 3,15 (ρ) 0,78
Salmonella gallinarum 12,5 0,19 0,06
Salmonella pullorum 3,12 0,19 0,03
Klebsiella pneumoniae 63 3,12 039
Neisseria gonorrhoeae 0,78 039 0,25
Hemophilus influenzae 0,09 1,56 0,25
Shigella sonnei 3,12 0.78 3.12
Braeella bronchiseptica 0,19 0,19 0,5
Malieomyces mallei 3,12 0,39 —
Vibrio comma 0,19 — —
Pasteurella multocida 039 — —
Streptococcus agalaetiae — — —
Mycobacterium 607 0,19 0,78
Mycobacterium berolinense 100
Candida albicans 100
Sarcina lutea 100 100
Antibiotikaresistente Stämme von 50 100
pyogenes var. aureus
Stamm 376*)
Stamm 400**)
*) = Tetracyclinresistent bei einer Konzentration unter 100 y/ml.
"l = Tetracyclinresistent bei einer Konzentration unter 50 y/ml.
(p) = Teilhemmung.
Bei Wiederholung dieser In-vitro-Versuche in Gegen- ao kroorganismen erzeugten Infektion/ Die ED50 (ED wart von Humanserum beobachtet man ähnliche = Schutzdosis) beträgt für die neue Verbindung bei Ergebnisse. Die folgende Tabelle faßt die Aktivität der einer Infektion durch Micrococcus pyogenes var. aureus in der Tabelle genannten Verbindungen bei der Prüfung 5 bei oraler Gabe 3,2 mg/kg und bei parenteraler Gabe in 20%igem Humanserum zusammen: 0,34 mg/kg. Die entsprechende ED50 für Tetracyclin
beträgt bei oraler Gabe 6,4 mg/kg und bei parenteraler Gabe 0,78 mg/kg.
Die 6-MethyIenverbindungen können zu einer Vielfalt von Applikationsformen analog den Stammverbindungen verarbeitet werden. Sie sind brauchbar in der Humantherapie, und sie sind therapeutisch in Futtermitteln oder als Wachstumstimulantien, in der Veterinärmedizin und in der Landwirtschaft brauchbar.
Die Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigt werden, können wie folgt hergestellt werden:
a) I la-Chlortetracyclin-ö.^-hemiketale
Es sei bemerkt, daß 7-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6- Zu einer Lösung des entsprechenden wasserfreien
methylen=5=oxytetracyclin eine größere In*vitrr>Aktivi- &o Tetracyclins in Dimethyläther des Äthylenglykols gibt
tat gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen als man 800 mg N-Chlorsuccinimid unter Rühren bis zur
ö-Desoxy-e-desmethyl-e-methylen-S-oxytetracyclin be- Lösung. Man läßt die Mischung 7 Minuten stehen und
sitzt. verdünnt sie dann mit Wasser. Es kristallisieren 873 mg
Prüft man ö-Desoxy-e-desmethyl-e-methylen-S-oxy- das Produkt aus.
tetracyclin in vivo sowohl bei oraler als auch bei 65 Das kristalline Hydrochlorid dieses Produktes erhält
parenteraler Gabe, so zeigt diese Verbindung eine man durch Lösen in überschüssiger, wäßriger Salzsäure
größere Aktivität als Tetracyclin oder 5-Oxytetracyclin (pH-Wert ungefähr 1) und Gefriertrocknung der
gegenüber einer durch Tetracyclin empfindliche Mi- Mischung.
Mindest- 3 4
0,78 0,39
hemmkonzentration
(y/ml) 0,78 0,09
Micrococcus pyogener· var. 1 - 0,19
aureus 5 0,78 — 0,39
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes 98 0,39
Microooccus pyogenes var. -
aureus 209 ρ —
b) 5-Hydroxy-11 a-chlor-ö-desoxy-ö-desmethyl-6-metbylentetracyclin
Man gibt 5g ila-Cblor-S-oxytetracyclin-e.^-hemiketal zu 15 ml trockenem, flüssigem Fluorwasserstoff und rührt die Mischung 3'/: Stunden bei Eisbadtemperatur. Der Fluorwasserstoff wird durch Erwärmen in einem Stickstoffgasstrom abgedampft, wobei man das Produkt als Hydrofluoridsalz erhält Das Hydrojodidsalz fällt man aus Acetonlösung des rohen Hydrofluoridsalzes durch Zugabe von 47°/oiger Jodwasserstoffsäure
Beispiel 1
Man suspendiert 20 g des 0-NaphthalinsuIfonats des 7,11 a-Dichlor-ö-desoxy-b-desinethyl-ö-methylen-S-hydroxytetracyclins in 500 ml Methanol, welches 5 g 5%iges Rhodium auf Kohlenstoff enthält, und hydriert die Mischung bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 at. Nach Aufnahme von 700 ml Wasserstoff filtriert man die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat zur Trockene ein und irhält 15,4 g Rückstand.
Man stellt eine methanolische Lösung von 11 g des Rückstandes mit Triäthylamin auf dem pH-Wert 6,5 ein und gibt die Lösung auf eine Säule (8-100 cm), welche 2 kg Cellulosepulver enthält, unter Verwendung von Wasser als stationärer Phase, Die Kolonne wird mit Essigsäureäthylester, welcher mit Wasser gesättigt ist, eluiert Man fängt 45-ml-Fraktionen auf. Man verfolgt den Eluierungsverlauf papierchromatographisch und gibt die Fraktionen 132 bis 250 zusammen, dampft sie zur Trockne ein, schlämmt den Rückstand in Äther auf und filtriert Man erhält 2,74 g des reinen, amorphen amphoteren 7-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracycIiris.
ίο Man kristallisiert das Produkt durch Lösen von 1,6 g in 40 ml warmem Methanol und Kratzen. Die Filtration ergibt 890 mg des Produkts als amphotere Base. Die Ultrarotanalyse zeigt die folgenden Spitzen: 2,96, 3,29, 3,42, 6,06, 6,18, 6,30, 6,58, 6,88, 7,19, 7,43, 7,70, 8,23, 9,06, 9,88,10,63,10,92,11,55 und 11,76 μ. Die Ultraviolettanalyse ergibt die folgenden Werte:
In 0,01 n-HCI in Methanol: Maxima bei 247 Γημ (log ε=4,28) und 346 ΐπμ (log ε=4,02); Inflektion bei 37On^(Og ε=3,98);
In 0,01 n-NaOH in Methanol: Maxima bei 234 ηιμ (log 6 = 4,24), 253 ίπμ (log ε=4,22) und 389 ιημ log ε = 4,12); Inflektion bei 284 πιμ (log ε=4,07);
In 0,01 n-MgCb in Methanol: Maxima bei 241 πιμ (log ε=4,32); 349 ΐημ (log ε=4,04) und 372 πιμ (Schulter) (log ε =4,02).
Das Produkt zeigt die folgenden Rf-Werte in den angegebenen Lösungsmittelsystemen:
Lösungsmittelsystem
Rf-Wert Mobile Phase
Immobile Phase
0,35 Essigsäureäthylester
mit Wasser gesättigt
0,33 Essigsäureäthylester
mit Wasser gesättigt wäßriger
Phosphatpuffer
(pH-Wert 3)
Puffer nach
Mcllvaine
(pH-Wert 4,2)
Der biologische Versuch (Klebsiella pneumoniae— Oxytetracyclin als Standard) ergibt einen Wert von 6000 y/mg.
Hydriert man das kristalline Perchloratsalz des 7,11 a-Dii:hlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclins und kristallisiert das Hydrierungsprodukt aus Methanol und 70%iger Perchlorsäure, so erhält man das Perchlorat von 7-ChIor-6-desoxy-6-desmethyle-methylen-S-hydroxytttracyclin, das die gleichen Ul- so traviolettspektren wie die amphotere Base zeigt.
Beispiel 2
Man gibt zu einer Lösung von 5 g des Produkts nach b) (als Hydrojodid) in 125 ml verdünnter Salzsäure (1 Teil konzentrierte HCl in 55 Teilen Wasser) bei 200C 2 g Zinkstaub. Nach 10 Minuten Rühren wird das Zink abfiltriert, das Filtrat auf den pH-Wert 0,8 eingestellt und mit Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird unter vermindertem Druck zu einem Rückstand
eingeengt, welcher mit Äther verrieben wird. Der
ätherunlösliche Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol, Aceton, konzentrierter Salzsäure und Äther (1J kristallisiert. Man erhält das Produkt als Hydrochloridmonomethanolat (45 g) mit einem Schmelzpunkt von (2) 205°C unter Zersetzung, Die Ultraviolettabsorptionsanalyse gibt folgende Werte:
In 0,01 n-HCl in Methanol: /„,„ 252 πΐμ,
und ).max 345 ma, EjL 302;
in 0,0In-NaOH in Methanol: /„..r 235 ι
442; }.max 254 ma, EJL 408; />„,„ 385 mu, E
|cm
in 0,0In-MgCl2 in Methanol: kmax 24Om[X, E]L 461; ληαχ 277 πΐμ, E|L 326; λ,,,ακ 351 πΐμ, Ej*m 282.
Die Ultrarotabsorptionsanalyse zeigt hauptsächlich Spitzen bei 6,03, 6,2, 6,37 und 6,87 Mikron. Der biologische Versuch ergibt einen Wert von 2000 bis 2400 y/mg (K. pneumoniae; Trübungsmessung; Oxytetracyclin als Standard).
Die Elementaranalyse des Produktes ergibt die folgenden Werte: C 55,5%, H 5,2%, N 5,5%, Cl 7,0%, OCH3 3,4%. Das Produkt zeigt in den folgenden Systemen Rf-We. te von 0 bzw. 0,35:
Mobile Phase
Immobile Phase
Toluol-Pyridin (gesättigt
mit pH-4,2-Pu'fer) (20 :3)
Nitromethan, Chloroform,
Pyridin (gesättigt mit
DH-3.5-PufferW2O:1O:3i
pH-4,2-Puffer
(wäßrig)
pH-3,5-Puffer
(wäßrig)

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Z-Chlor-S-hydroxy-e-desoxy-ö-desmethyl-emethylentetracyclin und 5-Hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methyIentetracycIin und deren Salze mit Säuren und Basen. "
    Z Antibiotikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE19611793556 1960-05-23 1961-05-19 7-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin, 5-Hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin und deren Salze mit Säuren und Basen sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika Expired DE1793556C2 (de)

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