DE1768971A1

DE1768971A1 - 11a-Halogen-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracycline bzw. deren Salze

Info

Publication number: DE1768971A1
Application number: DE19611768971
Authority: DE
Inventors: Rennhard Hans Heinrich; Beereboom John Joseph; Blackwood Robert Keith; Stephens Jun Charles Robert
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1960-05-23
Filing date: 1961-05-19
Publication date: 1972-01-13
Also published as: NL6713970A; DE1793176A1; DE1793556C2; DE1793176B1; DE1793176C2; DE1793556B1; DE1768971B2

Description

11a-Halogen-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracycline bsw. deren Salse Die Erfindung betrifft neue 11-halogen-6-desoxy-6-desmethyl 6-methylentetracycline der allgemeinen Poriel und deren Salze, die hergestellt werden können, indem an eine Tetracyclinverbindung der allgemeinen Formel in der B Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt, Z ein Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet, jedoch nur Wasserstoff bedeutet, wenn einer eingeführt wird oder X eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem an sioh bekannten midlen Halogenierungsmittel in einen aeaenber der Umsetsung inerten Lösungsmittel bei Temperaturen bis etwa 5000 umsetst, das erhaltene 1 11a-Halogentetracyclin-6, 12-hemiketal in an sich bekannter Weise mit einer starken Säure dehydratisiert und .-gebenenfalls aus den Sal. in an sich bekannter Weise die amphotere Verbindung oder anders Salse herstellt.
Die Tetracyclin-Antibiotika umfassen eine Gruppe von biologisch aktiven Perhydronaphthacenverbindungen mit den folgenden, wesentlichen strukturellen Merkmalen. Als Numerierungssystem wird das der "Chemical Abstracts" verwendet.
Unter den biologisch aktiven Gliedern dieser Gruppe sind diejenigen, welche die felgenden Reste enthalten: Substituenten Übliche Bezeichnung 4-N(CH3)2,6-OH,6-CH3, 12a-OH Tetracyclin 4-N(CH3)2,5-OH,6-OH,6-CH3, 12a-OH 5-Oxytetracyclin 4-N(CH3)2,6-OH,6-CH3,7-Cl, 12a-OH 7-Chlortetracyclin 4-N(CH3)2,5-OH,6-CH3, 12a-OH 6-Desoxy-5-Oxytetracyclin 4-N(CH3)2,6-CH3, 12a-OH 6-Desoxytetracyclin 4-N(CH302, 12a-OH 6-Desoxy-6-desmethyltetracyclin 4-N(CH3)2,6-OH,6-CH3,7-Br, 12a-OH 7-Bromtetraoyclin 4-N(CH3)2,6-OH,7-Cl, 12a-OH 6-Desmethy1-7-chlortetracyclin 4-N(CH3)2,6-OH, 12a-OH 6-Desmethyltetracyclin Die neuen Tetracyclin-Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch die im folgenden wiedergegebene Reaktionsfolge und Strukturformeln erlMutert. Hierbei bedeuten x ein Halognatom; Z ein Ohlor- oder Wasserstoffatom; falls jedoch X ein fluor atom bedeutet, bedeutet Z ein Wasserstoffatom@ 3 ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxylgruppe, wobei 8 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn 3 eine Hydroxylgruppe darstellt.
Die Herstellung der neuen Tetracyclinverbindungen ist nicht Gegenstand der Erfindung.

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a) 11a-Halogenierung Die neuen 11 11a-Halogentetracycline (II) werden durch Ussetsung eines geeigneten Tetracyclins (1) itt eines an sich bekannten miden Halogenierungsmittel in eines gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel hergestellt. AuF der Strukturformel Seht deutlich hervor, so das Halogenatom X in 11a-Stellung der neuen Verbindungen sowohl in cis- als auob in trans-Stellung au des Wasserstoffatom in 5a-Stellung des Tetracyclinkernes vorkommt. Man nisat an, dass diejenigen Verbindungen, bei welchen des Halogenatom in cis-Stellung steht, vorwiegend in der angegebenen Struktur vorkommen, das heisst in der Struktur, welche eine Sauerstoffbrücke zwischen der 6- und 12-Stellung des Tetracyclinkerns enthält, welche sioh aus der Bildung eines Hemiketals zwischen der Carbonylgruppe in 12-Stellung und der Hydroxylgruppe in 6-Stellung ergibt. In kristallines Zustande scheinen diese Verbindungen vorwiegend in Form des Hemiketals vorsuliegen. Die Annahme wird durch das Fehlen einer Carbonylabsorption bei der Ultrarot-Analyse (keine Banden is Bereich von 5 bis 6 Mikron) erhärtet. Natürlich existieren derartige Strukturen ii Glsichgewicht itt der nicht-katalysierten Form.
Dies gilt besonders, wenn derartige Poren in Lösung vorliegen. Wenn ii folgenden von den Hemiketal-Verbindungen gesprooben wird, so soll diese Bezeichnung cis-11a-Halogenverbindungen sowohl in nicht-katalysierter Pors als auch alshemiketal umfassen. Die neuen Epoxydverbindungen sind 11a-Halogen-1,4,4aa,5,5a,6,11,11a,12,12a-decahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-carboxamidonaphthacen-6,12-epoxyd. Der 3infachhett halber werden die neuen Halogenverbindungen im folgenden als Tetracyclin-6,12-hyemiketale bezeichnet.
Wie erwähnt, wird die Halogenierung durch Umsetzung eines CC-eigneten Tetracyclins (I) itt eines midlen Halogenierungsmi in eines gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel durchgeftihrt. Geeignete Tetracyclin-Ausgangsverbindungen sind beispielsweise Tetracyclin, Oxtetracyclin und Chlortetracyclin.
Die Tetracyclin-Ausgangsverbindung luss natürlich eine Hydroxylgruppe in 6-Stellung aufweisen, us die Hemiketal- Struktur zu bilden. Zur Herstellung der neuen 11a-Halogentetraoycline, bei welchen das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, kann man eine Vielfalt von Halogenierungsmitteln in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel verwenden. Goeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Brom; Chlors Jodchlorid; Jodbromid; am Stickstoffatom chlorierte, jodierte oder bromierte niedermolekulare Alkansäureamide, wie N-Chlor-und R-Bromacetamid, chlorierte, jodie@te oder broiierte Dicarbonsäureimide, wie 1-Chlor-, I-Broi- oder N-Jodsuccinimid oder -phthalimid, oder niedermolekulare N-Alkanoylanilide, wie N-Broiacetanilid oder -propionanilid; 3-Chlor-, 3-Drom-, 3,5-Dichl@r- und 3,5-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin; Pyridiniumperbromid- und -perchlorid-hydrohalogenide, wie Pyridiniumperbromid-hydrobromid oder Pyridiniumperchloridhydrochlorid; und niedermolekulare Alkyl-hypochlorite, wie tertiäres Butylhypochlorit. Bs ist offenbar. dass im allgemeinen jedes üblicherweise in der Technik benutzte milde Halogenierungsmittel verwendet werden kann. Jedoch werden die im vorstehenden genannten bevorzugt. Im allgemeinen verwendet man versugsweise 1 bis 1,2 Mol des Halogenierungsmittels je Mol der Tetracyclin-Ausgangsverbindung.
Unter einem "gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel" wird hier ein Lösungsmittel verstanden, welches unter den Reaktionsbedingungen nicht in unerwünschter Weise entweder mit den Ausgangsverbindungen oder mit den Endprodukten reagiert. Ein Mindestmass an Laborversuchen ermöglicht die Auswahl von geeigneten Lösungsmitteln für das Verfahren nach der Erfindung. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Dioxan, Xetrahydrofuran, der Methyläther des Dittthylonglykols und der Methyläther des Äthylenglykols. Im allgemeinen bevorzugt man den Ausschluss von Wasser, wenn die Ausgangsverbindung eine 11a-Brom- oder-Jod-Verbindung ist, welche etwas empfindlich gegen Wasser zu sein scheinen. Jedoch ist dies nicht wesentlich. Balls Wasser in der Reaktionsmisschung vorhanden ist, soll man eine verlängerte Einwirkung auf die 11a-Brom- oder -Jodverbindungen vermeiden, um eine merkliche Verminderung der Ausbeute des gewünschten Produkte su verhindern. Die Telperatur scheint bei dieser Umsetzung nicht kritisch su sein.
Temperaturen von 0 bis 5000 haben sich al geeignet erwiesen.
Temperaturen oberhalb 50°C vermeidet man, um die mögliche Bildung von 5a,6-Anhydroverbindungen auszuschliessen, welche die Wirksamkeit des Verfahrens vermindern. Die auswahl der besten Reaktionsbedlngungenp wie Temperatur, Lösungsmittel, Halogen nierungsmittal und ao weiter, iet eine Frage von Routine-Verauchen. Vorzugsweise wählt man ein Lösungsmittelsystem aus, aus welchem das 11a-Halogenprodukt auskristallisiert, inebesondere wenn es sich um die Brom- und Jodverbindungen handelt.
Bin Lösungsmittelsystem aus Benzol und dem Dimethyläther des Äthylenglykols (Verhältnis 1:1) stellt ein bevorzugtes Lösungsmittelsystem zur 11a-Bromierung von Oxytetracyclin dar.
Das Reaktionsprodukt trennt sich leicht aus der Reaktionsmischung ab. Falls dieses Produkt längere Zeit in der Lösung verbleibt, tritt anscheinend ein merklicher Abbau itt einer wesentlichen Verminderung der Produktausbeute auf. Wie bereits erwähnt, scheinen dio 11a-Brom- und -Jodverbindungen eehr wasserempfindlich su eein. Löst man beispielsweise 11a-Brom-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal-hydrobromid in Waeser su einer Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2, eo ist nach etwa 1 1/2 Stunden das Produkt nicht mehr feststellbar, da es zu einer Substanz abgebaut worden ist, die anscheinend ein Lacton ist. Kocht man das 11a-Halogenprodukt mit Aceton, so erhält man dio Ausgangsverbindung 5-Hydroxytetracyclin in grosser Menge zurück. Bei Behandlung mit wässrigem Natriumhydrosulfit erhält man die Ausgangsverbindung auch aus dem 11a-Brom-hemiketal. Die Chlor-heriketalverbindungen stellt man im allgemeinen vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel her, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, niedermolekulare Dialkyläther des Äthylenglykols oder Propylenglykol. Das Produkt wird durch einfache Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser, welches das 11a-Chlortetracyclin-6,12-hemiketal ausfällt, erhalten.
Die 11a-Chlorverbindungen sind anscheinend nicht so stark reaktionsfähig wie die entsprechende 1 1a-Bromverbindung, so dass spezielle Massnahmen bei der Herstellung nicht erforderlich sind. Diese Verbindungen sind tatsächlich in wässrigen Lösungen recht stabil, auch bei niedrigen pH-Werten. 80 neigt beispielsweise 11a-Chlortetracyclin-6,12-hemiketal-hydrochlorid bei 18-stündigem Stehenlassen bot einen pH-Wert Von etwa 1 und Zimmertemperatur in Wasser keine feststellbare Zersetzung.
Die Herstellung der 1 1a-Fluortetracycline nimmt man durch Umsetsung der Tetracyclin-Ausgangsverbindung alt Perchlorylfluorid in Gegenwart einer starken Base, vorsugsweise einem Alkalihydroxyd oder -alkoholat, tor. Die Umsetzung wird üblioherweise so ausgeführt, das man die Ausgangsverbindung in dem ausgewählten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niedermolekularen Alkanol, das ist ein alkanol mit bis m 3 Kohlenstoffatomen, welches wenigstens eine molaräquivalente Menge der Base enthält, löst tmd Perchlorylfluorid, das bei Zimmertemperatur gasförmig ist, zugibt. Mit fortschreitender Unset. zung fällt der pH-Wert der Lösung von alkalischen Werten auf nahezu neutrale Werte. Das Produkt beginnt sich üblicherweise bei einem pH-Wert von annähernd 8 abzuscheiden. Das kristalline Produkt wird in üblicher Weise gesammelt tmd getrocknet.
Ausser den 11a-Halogentetracyclin-6,12-hemiketalen führt das Verfahren nach der Erfindung auch zu 11a-Halogentetracyclinen, dae eind Verbindungen, bei denen keine Hemiketal-Bildung eingetreten ist. Es wird angenommen, dass bei diesen Verbindungen das 11a-ständige Halogenatom auf der anderen Seite des 11a-ständigen Kohlenstoffatoms wie das Ralogenatos der Hesiketale steht. Es wird weiter angenommen, dsroe die stereochemische Stellung des 11a-ständigen Halogenatoms die Bildung der Heiketalstruktur verhindert. Diese Verbindungen erhält man im allgemeinen durch Eindampfen der Reaktionsmischung nach Ausfällung der 6,12-Hemiketalverbindungen. Die trans-11a-Halogenverbindungen werden durch die folgende allgemeine Pormel wiedergegeben, in welcher X, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen: Die neuen 11a-Halogenverbindungen der allgemeinen Nor-l II sind brauchbar sur Herstellung der entsprechenden, iiD-Ring substituierten Tetracycline durch aromatische Subetitutionsreaktionen, wobei man in 7- und/oder 9-Stellung substituierte Verbindungen. erhält. Beispiele von derartigen aromatischen Substitutionsreaktionen sind die Halogenierung und die Bitrierung. b) Dehydratisierung Die 11a-Halogen-hemiketale der allgemeinen Formel II, bei weioben der Rest X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, werden in Substanzen von überraschend hoher biologischer in-vivo-Aktivität gegen Krankheiten verursachende Mikroorganismen umgewandelt. Bei der Prüfung in vitro zeigen die Verbindungen eine merkliche Aktivität. Die Umwandlung wird durch Behandlung der Ausgangs verbindung der allgemeinen Formel II mit einer atarken Säure, welche dehydratisierend wirkt, bewerkstelligt.
Hierzu ist eine Anzahl von Säuren geeignet. Bevorzugt verwendet man Nineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, sowie andere Säuren, wie Eiseesig (Bortrifluorid enthaltend), Fluorwasserstoff (vorzugsweise in flüssiger Porm) und Trihalogenessigsäuren, wie Trifluoressigsäure. Ausserdem werden die Mineralsäuren vorzugsweise in konzentrierter Form, beispielsweise als wenigstens 60 %ige wässrige Säuren, verwendet. Verwendet man Mineralsäuren, so erhält Mn besonders vorteilhafte Ergehnisse mit Säuren in folgenden Konsentrationen: Schwefelsäure 90 bis 95 % Phosphorsäure 80 bis 85 % Perchlorsäure 60 bis 70 %.
Reaktionszeit und -temperatur scheinen nicht kritisch zu sein.
3.i Durchführung dieses Verfahrens wird die Ausgangsverbindung su der ausgewählten Säure gegeben und die Mischung eine verhältnismässig kurze Zeit stehen gelassen. Beispielsweise gibt man die Ausgangsverbindung zu Fluorwasserstoff, vorzugsweise flüssigem Fluorwasserstoff, bei 0 bis 5000 und lässt die Mischung 5 bis 7 Minuten oder auch länger, beispielsweise bis zu mehreren Stunden stehen. Danach lässt man den nuorwasserstoff verdampfen. Der Rückstand wird in üblicher Weise zur Gewinnung eines kristallinen Produkts, wie des Hydrofluoridsalzes, behandelt, beispielsweise durch Umrühren in einen Nichtlösungsmittel und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie niedermolekularen Alkanolen. Verwendet man Schwefelsäure, a@ wird vorzugsweise eine Temperatur unterhalb 20°C benutzt. Verwendet man perchlorsäure, eo wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50°C und höher, torzugsweise von etwa 60 bis 7000, durchgeführt. Stärker konzentrierte perchlorsäure kamn bei dieser Umsetzung benutzt werden. Jedoch werden diese höheren Konsentrationen wegen der Explosionsgefahr, die dem Fachmann bekannt ist, nicht bevorzugt. Die Reaktionszeit scheint nicht kritisch su sein, da die Reaktion praktisch augenblicklich abzulaufen scheint. Im allgemeinen gibt beispielsweise eine Reaktionszeit von 9 bis 15 Minuten ausgezeichnete Ergebnisse, wenn die Reaktionstemperatur 60 bis 7000 beträgt. Längeres Erhitzen ist zwar nicht nachteilig, bringt jedoch keinen merklichen Vorteil und wird ru diesem Grunde nicht durchgeführt. Bei niedrigeren Temperaturen können etwas längere Umsetzungazeiten notwendig sein, un gute Ausbeuten zu erhalten. Verwendet man Trifluoressigsäure oder Essigsäure, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 24 8tunden vorgenommen. Haob beendeter Umsetzung wird das Produkt durch übliche Massnahmen gewonnen. Beispielsweise ist es sehr sweakmässig, die Reaktionsmischung einfach mit eines Nichtlösungsmittel, wie Wasser, su verdünnen, was sur Ausfällung des Produktes als Säuresalz führt. Die erhaltenen sauren Salze kann man in die freie Base oder in ein beliebiges Salz in üblicher Weise umwandeln. Wenn als Ausgangsverbindung für diese Umsetzung eine 11a-fluorverbindung verwendet wird, erhält man die besten Ergebnisse bei Verwendung von Perchlorsäure.
Die Produkte der Dehydratisierungsreaktion sind 1 1a-Halogentetracycline der allgemeinen Formel III, welche als 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-11a-halogentetracycline beseichnet werden. Die Verbindung, in welcher 2 ein Wasserstoffatom bedutet, zeight als mineralsaures Sals bei der Ultrarotanalyse (KBr) eine Carbonylabsorption bei oder nahe bei 5,70 Mikron.
Es wurde oben erwähnt, dass diese Absorption bei der 11a-Hal Ogen-hemiketal-Ausgangs verbindung fellt. Weiterhin wird eine interessante Verschiebung der UV-Absorptionsmaxima (gemessen in 0,01 n methanolischer Salzsäure) aus den Bereich von 345 sp (welcher charakteristisch für die Hemiketal-Ausgangsverbindungen ist) in den Bereich von 375 mm (welcher charakteristisch für die dehydratisierten Produkte ist) beobachtet. Die dehydratisierten Produkte zeigen ausserdem zwei zusätzliche UV-Absorptionsmaxima, welche etwa 4,2 bzw. fünfmal stärker sind als das Maxima bei 375 m@. Diese zwei zusätslichten Maxima liegen bei oder etwa bei 240 bzw. 277 tpO Das oben erwähnte charakteristische Maximum bei etwa 375 mm bei Verbindungen, in welchen Z ein Wasserstoffatom bedeutet. tindet sich bei Verbindungen, in welchen % ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, bei etwa 380 bis 390 t.
Die 1 1a-Halogen-6-methylen-tetracycline der allgemeinen Forsel III sind wertvoll für weitere Substitutionsreaktionen, bei-Spielsweise für Substitutionsreaktionen im Ring D, das heisst für die Nitrierung und Halogenierung. Weiterhin erfolgen bei Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen E ein Wasserstoffatom bedeutet, auch Substitutionsreaktionen in der 6-Methylengruppe.
FUr die Umwandlung des 11a-Halogentetracyclin-hemiketals in 11a-Halogen-6-methylentetracycline werden die 11a-Chlortetracyclin-hemiketale bevorsugt, da diese Verbindungen im allgemeinen ziemlich stabil zu sein scheinen.
Die folgende Tabelle fasst die Aktivität von 11a-Halogen-6-methylen-tetracyclinen gegen eine Vielfalt von krankheitsverursachenden Mikroorganismen einschliesslich antibiotikaresistenten Stämmen sueammen. Die Mindesthemmkonzentration (MHK) wird durch die bekannte Technik der Verdünnungereihe bestimmt.
T a b e l l e Organismus MHK (#/ml) Nicrocoocus pyogenes var.aureus 50 (25 p) Streptococcus pyogenes 12,5 Streptococcus faecalis 25 Diplococcus pneumoniae 25 Erysipelothrix rhusiopathiae -Corynebacterium diphtheriae >100 Listeria monocytogenes 25 Bacillus subtilis 3,12 Lactobacillus casei 100 (50 p) Bacterium ammoniagenes 12,5 Aerobacter aerogenes > 100 Escherichia coli > 100 Proteus vulgaris >100 Pseudomonas aeruginosa >100 Salmonella gallinarum >100 Salmonella pullorum 100 (p) Klebsiella pneumoniae >100 Neisseria gonorrhoeae 12,5 Hemophilus influenzae 6,25 Shigella sonnei -Brucella bronchiseptica 6,25 Malleomyces mallei 25 Vibrio comma 6,25 Pasteurella multocida 25 Streptococcus adalactiae 12,5 Mycobacterium 607 0,78 Mycobacterium berolinense 0,39 Candida albicans >100 Sarcina lutea 100 Antibiotika-resistente Stämme von Micrococcus pyogenes var.aureus: 376 +) 100 400 ++) 50 +) Tetracyclinresistent bei einer Konzentration umter 100 γ/ml ++) Tetracyclinresistent bei einer Konzentration unter 50 @/ml (p) = Teilhemmung In die Brfindung sind insbesondere auch die Salze der neuen, amphoteren Tetracycline eingeschlossen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s p i e l 1 a) 11a-Fluortetracyclin-6,12-hemiketal Zu einer Suspension von 20 g Tetracyclinbase in 800 ml Wasser, gekUhlt auf 0°C, gibt man 45 ml (2 Äquivalente0 2n Natriumhydroxidlösung. Das Tetracyclin löst sich zu einer Lösung mit einem pH-Wert von annähernd 11. Man lässt Perchlorylfluorid durch die gerührte Lösung, welche unter Stickstoff gehalten wird, perlen, bis der pH-WErt der Mischung annähernd 7 beträgt. Zwischen einem pH-Wert von 8 und 8,5 beginnt sich ein starker Niederschlag zu bilden. Das überschüssige Perchlorylf@uorid spült man mit einem Stickstoffstrom aus, filtriert das nahezu weisse, kristalline Material ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei Zimmertemperatur, wobei man 7,9 bis 8,5 g des Produktes erhält. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 267 und 340 mu; das Ultrarotabserptionsspektrum seigt keine Carbonylabsorption unter halb 6 Mikron. Der biologische Versuch gegen Klebsiella pneumoniae seigt eine Aktivität von 8 @/mg, bezogen auf Tetracyclin. Die Elementaranalyse ergibt die folgenden Wertet C22H23N2O8F . H2O ber. C = 54,95 %; H = 5,20 %; N = 5,83 %; gef. C a 54,97 %; H 1 5,19 %; ; § 5,85 %. b) 11a-Fluor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetraoyclin 250 mg 11a-Fluortetracyclin-6,12-hemiketal werden in 2 ml 63 %ige wässrige Perchlorsäure eingerührt. Der feste Stoff löst sich bei 15-minütigem Erwärmen auf 60 bis 65°C. Danach wird die Mischung gekühlt und Wasser zugesetzt. Man erhält 11a-Fluor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin als Perchloratsalz. Das Produkt zeigt bei der Ultraviolett- und Ultrarotanalyse die gleiche Absorption wie die Verbindung des Beispiele 3b).
B e i s p i e l 2 a) 1 11a-Fluor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal Man gibt su einer Mischung aus 6,9 g wasserfreier axytetracyclinbase, gelöst in 285 ml Methanol und gekühlt in eine.
Eisbad, 1 Äquivalent in Natriummethylat-Methanol-Lösung. Das gelbe Natriumsalz fällt aus. Man lässt Perohlorylfluorid durch die Reaktionsmischung perlen. Das Natriumsals löst sich wieder auf. Wenn die Mischung sich des Neutralitätspunkt nähert, beginnt sich ein starker Niederschlag zu bilden. Das überschüssige perchlorylfluorid wird mit einem Stickstoffstrom ausgespült, das Produkt filtriert, mit kaltem Methanol gewaechen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man 5,1 g g fahlgelbe Kristalle erhält. Das Ultrarotabsorptionsspektrum zeigt keine Carbonylabsorption unterhalb 6 Mikron.
Der biologische Versuch gegen Klebsiella pneumoniae ergibt eine Aktivität von 4 4 @/mg, bezogen auf Tetracyclin. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 265 und 356 mu. die Elementaranalyse ergibt nach der Umkristallisation des Produktes aus Wasser die folgenden Ergebnisse : C22H23O9N2F . 2H2O ber. C = 51,4 %; H = 5,25%; N = 5,5 %; gef. 0 - 51,2 %; R = 5,3 %; N = 5,7 %. b) 11a-Fluor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin 6 g 1 1a-Fluor-5-hydroxytetracyclin-6, ,12-hemiketal werden in 45 ml Fluorwasserstoff gelöst und über lacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Des Lösungsmittel wird im Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wird su Äther gegeben und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,1 g 11a-Fluor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclin mit Ultraviolettabsorptionsmaxima in 0,01n methanolischer HOl bei 236, 268 und 365 mu und einem Ultrarotabsorptionsmaximum in Kaliumbromid bei 5,7 p.
B e i s p i e l 3 a) 1 11a-Chlortetracyclin-6,12-hemiketal Zu einer Lösung von 2,2 g wasserfreiem Tetracyclin in 25 ml des Dimethyläthers des Äthylenglykols gibt usa 000 mg N-Chlorsuccinimid unter Rühren, um das Reagens zu lösen. Man lässt die Mischung 7 Minuten stehen und verdünnt sie dann mit 25 ml Wasser. Es kristallisieren 873 mg des Produktes als weisse Nadeln. Die biologische Untersuchung des Produktes ergibt eine Tetracyclinaktivität von etwa 4 @/mg gegenüber Klebsiella pneumoniae. Das Ultrarotabsorptionsspektrum neigt kein Oarbonylbanden zwischen 5 und 6 µ. Das, Ultraviolettabsorptionsspek@@um neigt Maxima bei 267 und 340 bis 342 Das kristalline Hydrochlorid dieses produktes erhält usa durch Lösen in überschüssiger, wässriger Salzsäure (pH-Wert ungefähr 1) und Gefriertrocknung der Mischung. b) 11 1a-Chlor-6-de 5 oxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin Man löst 11a-Chlortetracyclin-6,12-hemiketal in flüssigem Fluorwasserstoff (in einem Verhältnis von 2 g/15 ml) bei 0°C.
Man hält die Mischung 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur.
Danach wird der Fluorwasserstoff abgedampft. Der Rückstand wird zur Gewinnung des Hydrofluoridsalzes des 11a-Chlor-6-desoxy -6-desmethyl-6-methylentetracyclins als festes Produkt mit Äther verrieben und das feste Produkt aus Methanol uskristallisiert.
Andererseits kann man auch 10 g des rohen Hydrofluoridproduktes durch ERwärmen und Rühren in 350 nl Wasser lösen. Zu der klaren Lösung gibt man einen gleichen Raumteil konzentrierter Salzsäure, worauf das Produkt als Hydrochloridsals kristallisiert. Die Elementaranalyse des Hydrochloridsalzes ergibt die folgenden Wertet C22H22O7N2Cl2 ber. C = 53,11 %; H = 4,56 %; N = 5,63 %; Cl- = 7,13 %; gef. C = 52,62 %; H = 4,63 %; N = 5,54 %; Cl- = 6,84 %.
Die Ultrarotanalyse des Produktes als Hydrochloridsalz (KBr) in 1 %iger Konzentration ergibt eine Carbonylabsorption bei 5,70 µ und ebenso die folgenden wesentlichen Maxima; 6,1; 6,23; 6,36; 6,45 (Schulter); 6,91; 7,85; 8,14; 8,55; 10,22; 10,55 und 10,89.
Die biologische Untersuchung mit dem Produkt (Klebsiella pneumoniae) zeigt eine Oxytetracyclin-Aktivität von 50 bia 100 #/mg. Die Ultraviolettanalyse der Probe in 0,01n Methanol -HCl zeigt Maxima bei 3,76, 278 und 242 mµ. Das Produkt seigt einen Rf-Wert von 0,02 bis 0,3 in dem folgenden System: Mobile Phase Immobile Phase Toluol-Pyridin (gesättigt pH-4,2-Puffer (wässrig) mit einem pH-4,2-Puffer), (20:3) Bei der Analyse des Papierdlagrasme mit Ultraviolettes Licht fluoresziert der Fleck des Produkts nicht stark; Jedoch zeigt er nach Besprühen mit wässrigem Natriumhydrosulfit eine starke Fluoreszenz.
Kocht man das Produkt in einer Mischung von Methanol und konzentrierter Salzsäure, so wird das unveränderte Produkt gewonnen. Unter den gleichen Bedingungen wird die Ausgangsverbindung in eine Verbindung umgewandelt welobe wahrscheinlich 11a-Chlorisotetracyclin ist, und die bei der. Behandlung mit wässrigem Natriumhydrosulfit Ieotetracyclln ergibt.
Man kann auch 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin-hydrofluorid in Wasser lösen und die Lösung auf einen pH-Wert von 5 einstellen. Die ausfallende amphotere Verbindung wird filtriert und getrocknet. Man löst die amphotere Verbindung in Methanol, welches 1 molares Äquivalent Chlorwasserstoff enthält, und fällt das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Äther aus. Durch Ersatz des Chlorwasserstoffs durch andere Mineralsäuren kann man die entsprechenden anderen 8alze erhaltene Z.B. können Hydrobromid, Sulfat, Hydrojodid, itrat und Phosphat auf diese Weise hergestellt werden.
Man kann auch organische Carbonsäuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Glykolsäure. Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinskure oder Essigsäure, verwenden. Die mit pharmazeutisch einwandfreien Säuren gebildeten Salze sind für die Therapie verwendbar; die mit pharmazeutisch nicht einwandfreien Säuren gebildeten Salse sind zur Reinigung der Produkte und sur Herstellung von pharmazeutisch einwandfreien Salzen geeignet.
Verwendet man unter denselben Bedingungen 85 %ige Phosphor-Säure anstelle von Schwefelsäure, eo erhält man das Phosphatsalz des 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclins.
B e i s p i e l 4 a) 7,11a-Dichlortetracyclin-6,12-hemiketal Man rührt eine Mischung aus 2,4 g wasserfreiem 7-Chlortetracyclin, 800 mg N-Chlorsuccinimid und, 25 ml 1 1 ,2-Dimethoxyäthan 2 1/2 Minuten, gibt danach 100 ml Äther hinsu und anschliessend 300 ml Hexan. Der eich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,1 g 7,11a-Dichlortetracyclin-6,12-hemiketal, das keine Aktivität gegen Klebsiella pneumoniae neigt.
In Gegenwart von Natriumhydrosulfit zeigt es dagegen gegen Klebsiella pneumoniae eine Aktivität von 500 #/mg, was die Reduktion su 7-Chlortetracyclin anzeight, wie auch durch Papierchromatographie in einer 20:10:3-Mischung von Mitromethan s Chloroform t Pyridin gegen einen wässrigen Puffer vom pH-Wert 3,5 gezeigt wird. Die Reduktion wird durch Zugabe von gleichen Gewichtsmengen Natriumhydrosulfit m dn in der Löaung befindlichen Produkt bewirkt; die Lösung lässt an zwei Stunden vor der Aktivitätsprobe stehen. b) Die Dehydratisierung zum Hemiketal unter Bildung von 7,11a-Dichlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin wird in gleicher Weise vorgenommen wie im Beispiel 3b).
B e i s p i e l 5 a) 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal 10 g 5-Hydroxytetracyclin-hydrochlorid werden in 200 ml 50 %igem wässrigem 1,2-Dimethoxyäthan, das vorher auf 5°C gekühlt wurde, mit Hilfe von 3,5 ml Triäthanolamin gelöst. Unmittelbar darauf gibt man 4,4 g gepulvertes N-Chlorsuccinimid zu. Die Temperatur der durch ein Eis/Wasserbad gekühlten Reaktionsmischung erhöht eich während der Zugabe auf 12°C. Die Mischung, in welcher das Produkt sehr schnell auskristallisiert, wird 10 Minuten auf einem Eisbad gerührt, filtriert und mit einer ausreichenden Menge Aceton gewaschen, um dunkelgefärbte Verunreinigungen zu entferne@ Die Ausbeute an 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal beträgt 5,0 g (50 %).
Ein analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisation aus Methanol/Salzsäure. Das Produkt zeigt Ultraviolettabsorptionsmaxima in 0,01n methanolischer HC1 bei 265; 338 mu; log # 4,39 und 3,67.
C22H23O9N2Cl . CH3OH . HCl ber. 0 = 49,0 %; H = 5,0 %; N = 5,0 %; Cl-= 6,3 %; Cl = 12,6 %; CH3O = 5,5 %; gef. C = 49,0 %; H = 5,0 %; N = 4,8 %; Cl- = 6,3 %; Cl = = 12,7 %; CH3O = 5,4 %. b) 11 a-Chl or-6-de 5 oxy-6-desmethyl-6-me thylen-5-hydroxytetracyclin S g 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal werden in 15 ml flüssigem Fluorwasserstoff gelöst. Man rührt die Reaktionsmischung bei 0 bis 5°C 3,5 Stunden und giesst sie dann zu 100 ml kaltem Aceton, das 7,5 mm einer 7 %igen wässrigen Jodwasserstoffsäure und einige Keimkristalle des Produktes enthält. Man rührt 45 Minuten auf einem Eisbad, gewinnt das Produkt durch Vakuumfiltration, wäscht mit Aceton und trooknet es an Luft. Die Ausbeute an kristallinem 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracyclinhydriodid, das 2 Mol Kristallaceton enthält, beträgt 3,4 g (47 %). Das Produkt zeigt Ultrarotabsorptionsmaxima bei 5,70 (in KBr) und 5,86 u (in Aceton) und Ultraviolettabsorptionsmaxima in O,Oin methanolischer HCl bei 223, 271 und 374 mµ; log #4,47, 4,27 und 3,56.
C22H21N2O8Cl . HI . 2 CH3COCh3: ber.: : C r 46,6 %; H = 4,8 %; 1 = 3,9 %; al = 4,9 %; I- = 17,6 %; Neutralisationsäquivalent = 721; gef.: 0 - 46,4 ,; 11 - 4,8 ,; 1 - 3,8%; Cl - 5,0 ,; I- = 17,5 %; Neutralisationsäquivalent = 706.
Des Produkt kann auoh aus flüssiger Fluorwasserstoffsäure als p-Toluolsulfonsäuresalz gewonnen werden. Anstelle der Aceton-Jodwasserstoffmischung, die vorher beschrieben wurde, verwendet man dann 50 ml Isopropylalkohol, 50 ml Aceton und 5 g p-Toluolsulfonsäure. Nach dem Waschen mit Aceton erhält man dann 5,6 g (81 %) des lufttrocknen Materials.
B e i s p i e l sa (α) 10 0 g 5-Hydroxytetracyclin-hydrochlorid werden in 110 ml 70 %-igem wässrigem Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 400 gekLthlt und dasu werden 6 g Natrium-p-toluolsulfonchloramid ("Chloramin T") in 40 ml 70 %igem Aceton gegeben. Die Mischung wird kalt 20 Minuten gerührt, filtriert und der Filterkuchen viermal mit 10-ml-Portionen 70 %igem wässrigem Aceton gewaschen, wobei man 6,66 g 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal erhält, das das gleiche Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt wie das Produkt nach Beispiel 5a).
R e i 5 D i e 1 Sa (A) 20 g 5-Hydroxytetracyclin-hydrochlorid werden in 148 ml 70 %-igem wässrigem Aceton gelöst, auf -2O0C gekühlt und dann mit 790 ml Triäthylamin und anschliessend mit 6,1 g p-Toluolsulfondichloramid ("Dichloramin T") in 20 ml 70 %igem wässrigem Aceton, das auf - 20°C vorgekühlt war, behandelt. Mach 5 Minuten werden 225 ml Wasser bei 0°C langsam zugegeben und nach 14 Minuten wird der erhaltene Brei filtriert, und der Filterkuchen wird mit zwei 20-ml-Portionen 70 %igem wässriges Aceton und drei 20-ml-Portionen Aceton gewaschen. Der Rückstand wird bei 35°C im Vakuum getrocknet, wobei man 10,20 g 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal srhält, das Ultraviclettabsorptionsmaxima in 0,03n methanolischer HCl bei 266 und 339 mµ neigt.
3 e i a p i e l 5a (#) 50 g 5-Hydroxytetracyclin-hydrochlorid werden in 370 ml 70 %-igem wässrigem Aceton gelöst und auf -25°C gekühlt. Dazu gibt man 17,5 ml friäthanolamin und anschliessend 9,6 g Trichlorcyanurtriamid ("Trichlormelamin"), das in 50 ml eines auf 2000 vorgekühlten 70 %igen wässrigen Acetons gelöst ist. Nach 5 Minuten werden 562 ml Wasser langsam bei 0°C zugefügt und nach 14 Minuten wird der erhaltene Brei bei -8°C filtriert.
Der Filterkuchen wird mit zwei 50-ml-Portionen 70 %igem wässrigem Aceton gewaschen und drei 50-ml-Portionen trockenem Aceton bei 35°C im Vakuum getrocknet, wobei man 25,35 b 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal erhält, das Ultraviolettabsorptionsmaxima in 0,03n methanolischer Salssäure bei 266 (E1 cm1% = 346) und 340 mµ (E1 cm 1% = 81) zeigt.
Arbeitet man in der gleichen Verfahrensweise, ersetzt jedoch "Trichlormel@min" durch andere Halogenierungsmittel, so erhält man die folgenden Resultate: Halogenierungsmittel Ausbeute an UV-Absorptions-Hemiketal Maxima 13,2 g 1,3-Dichlor- 22,35 g 265 und 340 mµ 5,5-dimethylhydantoin 9,8 g Trichloriso- 22,75 g 268 und 360 mµ cyanursäure B e i s p i e l 5b (α) 111 ml (205 g) konzentrierte Schwefelsäure werden auf 1500 gekühlt und unter Rühren mit 14 ml Wasser verdümnt. Nach dem Wiederabkühlen auf 1500 werden zu der 90 %igen Säure innerhalb 30 Minuten portionsweise 51 g 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal gegeben, wobei man die Temperatur durch Kühlen auf 18 bis 220C hält. Die fast klare, dunkelrote Lösung wird 1 Stunde bei 20 bis 25°C gerührt und dann werden eine Mischung von 1070 ml Aceton und 1,00 g Ascorbinsäure (Antioxidationsmittel) sowie 75 P1 47 %ige Jodwasserstoffsäure und Keimkristalle von 11a-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclin zugegeben. Die Zugabe dauert 20 Minuten, wänrend denn man die Temperatur auf 5 bis 1000 hält. Man gibt etwas Aceton hinzu und rührt die schnell abgekühlte Lösung 30 Minuten, bis sich ein Iristallbrei bildet. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40 bis 458C getrocknet. wobei man 37 g 11a-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclin erhält, das die gleichen Ultrarotabsorptlonemaxima zeigt wie das in Beispiel 5b erhaltene Produkt, das unter Verwendung von Fluorwasserstoff erhalten worden ist.
Beispiel 6 7, 11a-Dichlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracYclin Methode A Man gibt zu 5 g 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-5-hydroxytetracycli-hydrcjodid in 15 ml flüssigem Fluorwasserst@ff, gekühlt auf Eisbadtemperatur, 1,5 g N-Chlorsuccinimid. Die Lösung wird bei Eisbadtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wird durch Zugabe von 500 ml Äther ausgefällt und durch Filtration gewonnen.
Man nimmt das Rohprodukt bei Zi @mertemperatur in Methanol# auf, filtriert das unlösliche Material ab, behandelt das Filtrat mit Aktivkohle, filtriert und konzentriert unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird imL verdunnter Salzsäure aufgenommen, aus welcher das Produkt als Hydrochlorid kristalligiert. Die tlltraviolettabsorptionsanalyse in 0,01n HCl in Metbanol ergibt folgende Wertet #max239mµ, E1cm1% 352; #max378 mµ, E1cm1% 60; Biegung 2,58 mµ, E1cm1% 324.
Die Ultrarotabsorptionsanalyse zeigt die hauptsächlichen Banden bei 5,7, 6,0 und 6,9 Mikron.
Methode B Man gibt 5 g 11a-Chlor-5-hydr ytetracyclin-6,12-hemiketal ru 15 m flüssigem Fluorwasserstoff bei Eisbadtemperatur. Nach 3 1/2 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur gibt man die gleiche Gewichtsmenge N-Chlorsuccinimid hinsu und verfährt nach der @@rfahrensweise der Methode A zur Gewinnung des Produktes.
Eine andere und etwas einfachere Methode der Aufarbeitung ist d@@ folgende: Nach der Entfernung der grössten Menge des flüssigen Fluorwasssrstoffs gibt man 100 nl Wasser und darauf 5 g ß ß-Naphthalinsulfonsäure zu. Das Produkt fällt als Naphthalinsulfonsäuresa)z aus und wird durch Piitratio'a gesam@elt.
Eine weitere Aufarbeitungsmethode umfasst die Verdünnung der ursprünglichen Reaktionsmischung mit 6 bis 7 Volumenteilen Wasser und anschliessende, tropfenweise Zugabe von konuentrierter Säure, zur Ausfällung der Perehlorat- und P-Naphthalinsulfonatsalze, wie oben beschrieben. Das so erhaltene rohe perchloratszla kristallisiert als lange Nadeln aus Isopropanol, welche bei der Ultraviolettanalyae Maxima bei 260 und 377 y und eine Biegung (lnflection) bei 260 mµ zeigen.
Die Ultrarotabsorptionsanalyse ergibt Spitzen bei 5,7, 6,0, 6,26, 6,55, 6,88, 7,2, 7,85 und 8,35 Mikron.
B e i s p i e l 7 a) 11a-Brom-5-hydroxytetracyclin-6, 1 2-hemiketal 250 ml 5-Hydroxytetracyclin-Base werden in 10,2 ml einer Benzol:1,2-Dimethoxyäthan-Mischung 1:1 bei 3500 gelöst. Dasu wird tropfenweise innerhalb vcn 10 Minuten eine Lösung von 0,51 ml Brom in 10 ml einer Benzol:1,2-Dimethoxyäthan-Mischung 1;1 gegeben. @s scheidet sich bald ein verfärbter Niederschlag ab. Man rührt das Gemisch 30 Ninuten bei 35°C, filtriert die Rea@tionsmischung und wäscht den Filterkuchen mit Benzol/Dimethoxyäthan. Der stwas hygros@@@ische Feststoff wird in 10 ml Benzol/Dimethoxyäthan aufgesch@@@t durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet, wobei mar. 173 mg kristallines 11a-Brom-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal erhält. Weitere 52 g werder erhalten, indem man die vareinten Filtrate über Nacht bei Raumtemperatur stehen lässt, abfiltriert, den Filterkuohen mit Äther wäscht und dann im Vakuum trocknet. las Produkt zeigt keine Ultrarotabsorption im Bereich von 5 bis 6 p (gemessen in Kaliumbromid) und neigt Ultraviolettabsorptionsmaxima in 0,01n methanolischer HOl bei 272 und 420mµ.
(E1cm1% = 184). Kocht man das Produkt mit Aceton, so zeigt es eine Aktivität gegen Klebsiella pneumoniae von 600 #/mg, was die Umbildung zu 5-Hydroxytetracyclin anseigt. b) Die Dehydratisierung des Hemiketals unter Bildung von 11a-Brom-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylen-tetracyclintetrarluorid wird vorgenommen, indem man 150 mg des Remiketale in 1 ml Fluorwasserstoff löst und eine Stunde bei 0 C stehen lässt, den Fluorwasserstoff im Stickstoffstrom entfernt und den Rückstand mit Äther wäscht. Das Produkt seigt ein Ultrarotabsorptionsmaximum in Kaliumbromid bei 5,7 µ.
Die Hydrochloridsalze der oben beschriebenen 11a-Ealogentetracyclin-6,12-hemiketale stellt man her, indem man die freie Base in Wasser löst, welches eine äquimolekulare Menge Chlorwasserstoff enthält, und die erhaltene Lösung gefriertrocknet. In ähnlicher Weise werden Salze mit Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure gebildet.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher bedeuten E Wasserstoff cder eine Hydroxylgruppe, X Fluor, Chlor oder Brom, Z Wasserstoff oder Chlor, jedoch aur Wasserstoff, wenn X Fluor bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
20 11a-Chlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin.
3. 11a-Fluor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin.
4. 7,11a-Dichlor-5-hydroxy-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin.
5. 11a-Fluor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemiketal.
6. 11a-Chlor-5-hydroxytetracyclin-6,12-hemikeval.
7. 11a-Chlor-6-desoxy-6-desmethyl-6-methylentetracyclin.
8. 11a-Fluor-6-desoxy-6-deamethyl-6-methylentetracyclin.
9. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 8.