DE2252323A1 - Thiazolochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als bakterizide - Google Patents
Thiazolochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als bakterizideInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Description
" Thiazolochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
ihre Verwendung als Bakterizide "
Priorität: 26. Oktober J971-, Japan, Nr. 84 846/71
Die Erfindung betrifft neue Thiazolochinolin-Derivate der allgemeinen
Formel I
0_ S
COR-
(D
1 ?
in der R einen Alkyl- oder Alkenylrest, R einen Alkylrest und
3 4 5 6 4 Alkyl-,
R^ den Rest -OR , -RJ oder -NHR bedeutet, in der RH einen Alkylaminoalkyl-,
Piperidinoalkyl-, Alkylpiperidinoalkyl-, Morpholi-
Oxoinorpholinoalkyl-, Oxooxazolidinoalkyl-, Alkylpiperazinoalkyl-,
noalkyl-yAcyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-r oder Alke-
5 6
nylrest, R^ einen Alkylpiperazinorest und R einen Alkylpiperazino-
oder Alkylaminoalkylrest darstellt, und deren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein
3088 18/11 Bi bad original
Thiazolochinolin-e-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Forme.! ii
COY
(ii)
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R3X (III)
in der R die vorstehende Bedeutung hat und X ein Y/asserstoff-
oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, X und Y jedoch voneinander verschieden sind, zur Umsetzung bringt. Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Bakterizide.
Der Ausdruck "Alkyl- und Alkenylrest" bedeutet niedere Alkyl-
oder Alkenylreste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atomen.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die auf die in Beispiel 1 und
2 geschilderte Weise hergestellt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors
durchgeführt. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind anorganische und organische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid,
Triethylamin und deren Gemische. Als Lösungsmittel können die verschiedensten wasserfreien Lösungsmittel verwendet
309818/1154
werden, die gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel II inert sind, jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel III
zumindest einigermaßen lösen. Spezielle Beispiele für geeignete· Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dichloräthan
und Alkohole, wie n-Propanol und n-Butanol.
In der Praxis wird das Verfahren so durchgeführt, daß die Verbindung
der allgemeinen Formel II im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit der Verbindung der allgemeinen Formel III
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 2000C umgesetzt wird.
Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 30 Minuten bis.20 Stunden
beendet und das Reaktionsprodukt fällt in guter Ausbeute an.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rr
z.B. einen substituierten Aminoalkyloxyrest, einen substituierten Aminoalkylaminorest oder einen Alkylpiperazinorest bedeutet,
lassen sich leicht mit den verschiedensten Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder Methyljodid, in die quartären Ammoniumsalze
oder durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze umwandeln. Diese Salze
.sind in V/asser leichter löslich als die freien Basen, so daß sie
als Arzneistoffe leichter oral verabfolgt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sowohl in vitro als auch in vivo^eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität.
In Tabelle I ist die minimale Hemmkonzentration, (y/ml; 37°C;
48 Stunden) einiger Verbindungen der Erfindung sowie der aus der belgischen Patentschrift 612 258 bekannten 1-Äthyl-7-methyl-1,8-naphthyridin-A-on-3-carbonsäure
(Verbindung D) angegeben.
Für Shigella dysenteriae wurde ein halbsynthetisches Nährmedium verwendet.
3 0 9 8 1 8 / 1 1 B L BAD OBlGlNAL
TestOrganismus
| Substituen | -4- O |
Verbindung | A | Verbindung | B | Verbindung | C |
| R1 | CH3 | CH3 | |||||
| R2 | C2H5 | W2H5 |
Verbindung D
-OCH2CH2N
-OCH2CH2N_j0
-OCH2OCOCH3
| ο | or. 2. |
| co | |
| co | Shi |
3al
herichia coli 0111
gella dysenteriae Hanabusa
ge]la flexneri 253
monella typhosa H901 hy].ococcus aureus Terajima
nocacteriun diphtheriae P1WB
25
12,5
12,5
1,6
25
12,5
12,5
| < | i | 1,6 | 3,2 |
| < | 1 | 1,6 | 3,2 |
| < | 1,6 | 6,3 | |
| < | 1,6 | 3,2 | |
| 2,5 | .)100 | ||
| 2,5 | 25 |
_ 5 —
Aus Tabelle II geht hervor, daß einige typische Verbindungen der Erfindung gegenüber der Vergleichsverbindung F einen überlegenen
Blutspiegel bei oraler Verabreichung an Affen in einer Menge von 400 mg/kg ergeben. Die Blutspiegel werden in gleicher Weise
ausgedrückt» wie sie mit der Verbindung F erhalten werden. Es
wird der Durchmesser der Hemmzone von Serumproben mit der Standardkurve verglichen, bei der die Durchmesser der Hemmzone
aufgetragen werden, die einer bestimmten Konzentration der Verbindung
F entsprechen.
| Substi- tuent |
i | Verb. F | Verb. A | Verb. B | Verb. E | |
| R1 R2 r3 |
CH3 C2H5 -ONa |
CH3 · C2H5 -OCH2CH2IO |
1 CH3 C2H5 -OCH2CH2^JD |
- CH3 C2H5 -OCH2CH2N^-CH2 |
||
| nach 2 Std. |
1,2 y/ml | 17,4 y/ml | 4,5 y/ml | 15,0 y/ml | ||
| nach '6 Std. |
0,3 y/ml | 4,7 y/ml | 0,4 y/ml | 23,3 y/ml |
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 4,7 g 9-Hydroxy-2"methylmercaptothiazolo/5,4-f/--chinolin-8-carbonsäureäthylester,
4,1 g Kaliumcarbonat und 11,5 g Äthyljodid in 94 ml Dimethylformamid wird 5 1/2 Stunden
auf 100 bis 1050C erhitzt und gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit heifiem .Chloroform
extrahiert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristaliisiör't, Ausbeute
3 0 9 8 18/1 1 ί U ßAD
4,1 g o^-Dihydro-Z-methylraercapto-g-oxothiazolo/^^-f7chinolin-8-carbonsäureäthylester
in farblosen Nadeln vom F. 197 bis
| 199 C. | ber.: | C | 5; | 4 | H | N |
| gef.: | 55,1 | 1; | 4 | ,63; | 8,04; | |
| C16H16°3N2S2' | 55,1 | ,59; | 7,86. | |||
Eine Lösung von 10,4 g des erhaltenen Produktes in 500 ml Eisessig
wird tropfenweise und unter Rühren mit 120 ml 7»5prozentiger wäßriger Kaliumpermanganatlösung innerhalb 1 Stunde bei
30 bis 40 C versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch
weitere 90 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf werden Natriumsulfit und Eiswasser zugesetzt. Die erhaltene
Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und das Rohprodukt aus 1,2-Dichloräthan umkristallisiert. Ausbeute
8,0 g 6-Äthyl-6,9-dihydro-2-methylsulfonyl-9-oxothiazolo/5,4-f_7_
chinolin-8-carbonsäureäthylester in hellgelben Prismen vcm
F. 235 bis 2360C.
| C | 51; | 4 | H | 7 | N | |
| ber.: | 50, | 54; | 3 | ,24; | 7 | ,37; |
| gef.: | 50, | ,95; | ,66. | |||
Eine Suspension von 0,38 g des erhaltenen Produktes in 7,6 ml lOprozentiger Natronlauge wird 90 Minuten bei einer Wasserbadtemperatur
von 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit Essigsäure angesäuert, die erhaltene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet..
Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 0,24 c 6-Äthyl-6,9-dihydro-2-hydroxy-9-oxothiazolo/3,4-f/-chinolin-O-carbonsäure
als farblose Nadeln vom F. > 300 C.
30981 8/ 1 1
| 53 | - | C | 7 - | H | 47; | 9 | N | 2252323 | |
| 53 | ,78; | 3, | 56; | 9 | ,65; | ||||
| ber.: | ,51; | 3, | ,88. | ||||||
| gef.: | |||||||||
Ein Gemisch aus 0,58 g des erhaltenen Produktes, O,41 g Kaliumcarbonat,
1,05 g Methyljodid und 12 ml Dimethylformamid wird 90 Minuten auf 90 bis 1000C erhitzt und gerührt. Nach dem Abfiltrieren
von unlöslichen Stoffen wird das FiItrat unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rücks.tand mit Wasser behandelt.
Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristal-lisation aus Methanol
werden 0,51 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/B^-f/chinolin-S-carbonsäuremethylester
als farblose
Nadeln vom F. 274 bis 2760C erhalten.
CHN
C15H14°4W2S; ber-: -56,60; 4,43; 8,80;
gef.: 56,43; 4,16; 8,85.
Ein Gemisch aus 0,32 g des erhaltenen Produktes, 0,4 ml konzentrierter
Salzsäure und 4 ml 90prozentiger Essigsäure wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 0,21 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tctrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbonscüure
als farblose Nadeln vom
F. >300°C.
C H N ber.: 54,44; 4,08; 9,07;
gef.: 54,69; -3,82; 9,04.
30981 8/ 1 1 iL
In 60 ml frisch destilliertes Thionylchlorid werden 6,0 g des erhaltenen Produktes eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Dichloräthan
versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert., mit Dichloräthan gewaschen und bei 400C unter vermindertem Druck
über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 4,9 g (77,4 Prozent
der Theorie) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/f^-f/chinolin-B-carbonylchlorid
als farbloses schwachgelbes Pulver vom F. 290 bis 2950C Die Verbindung zeigt im
IR-Absorptionsspektrum die charakteristische Absorption der
Säurehalogenidgruppe bei 1780 cm
CH N C14H11N2O3SCl; ber.: 52,10; 3,44; 8,68;
gef.: 51,77; 3,43; 8,$1.
Beispiel2 Herstellung des Ausßangsmaterials
1 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/-chinolin-8-carbonsäure
werden mit 1 g pulverisiertem Phosphorpentachlorid gründlich vermischt,und das Gemisch wird 1 Stunde
auf 100 bis 1200C erhitzt. Man erhält ein dunkelgrünes feuchtes
Produkt, das nach dem Abkühlen mit Chloroform versetzt wird. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,68 g (64 Prozent der Theorie) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothia-Z0I0/5,4-f/chinolin-S-carbonylchlorid.
309818/1 154
Beispiel 3
3 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/~5,4-f/
chinolin-8-carbonsäure, 8,2 g feinpulverisiertes Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei einer Badtemperatur
von 1000C erhitzt und kräftig gerührt. Sodann werden -5,2 g
ß-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid eingetragen, und das Gemisch
wird 2 Stunden auf die gleiche Temperatur erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Dimethylformamid unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser eingegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und
aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,4 g (85 Prozent der Theorie) 6-Ä'thyl-2,3,6,9-tetra~
hydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/B,4-f/chinolin-8-'Carbonsäureß-diäthylaminoäthylester
vom F. 217 bis 219°C Die Verbindung wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, und die weißen Kristalle werden abfiltriert und aus
einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Die farblosen Nadeln des Hydrochloride schmelzen oberhalb 3000C.
C H N "
C20H25N3O4S.HCl.H2O; ber.j 52,45; -6,16; 9,18;
gef.: 52,51; 5,92; 9,04.
■Beispiele 4 bis 9
Gemäß Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten;
2,3,6,9-Tetrahydro-3,6-dimethyl-2,9-dioxothiazolo/B,4-f/chinolin-8-carbonsäure-ß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid
(76 Prozent d.Th.) in Form farbloser Nadeln, die oberhalb 3000C
schmelzen.
818/1154
C H N
C19H23N3O4S-I,5H2O; ber.: 50,38; 6,01; 9,28;
gef.: 50,45; 5,65; 9,30.
6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f
chinolin-S-carbonsäure-ß-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid
(72 Prozent d.Th.) in Form farbloser Nadeln, die oberhalb
3000C schmelzen.
C HN
C13H21N3O4S.HCl.2H2O; ber.: 48,27; 5,85; 9,38;
gef.: 48,25; 5,45; 9,52.
6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,k-fjchinolin-e-carbonsäure-y-dimethylaminopropylester-hydrochlorid
(75 Prozent d.Th.) in Form farbloser Nadeln, die oberhalb
3000C schmelzen.
C H N
C19H23N3O4S.HCl.2H2O; ber.: 49,39; 6,11; 9,1o;
gef.: 49,78; 5,70; 9,28.
6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7-chinolin-e-carbonsäure-ß-piperidinoäthylester-hydrochlorid
in Form farbloser Nadeln, die oberhalb 3000C schmelzen. Ausbeute
88 Prozent d.Th.
C H N
C21H25N3O4S-HCLH2O; ber.: 53,66; 6,10; 8,77;
gef.: 52,21; 5,87; 8,47.
6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/-chinolin-8-carbonsäure-ß-(2-methylpiperazino)-äthylesterhydrochlorid
in Form farbloser Nadeln vom F. 205 Ms 2070C.
Ausbeute 76 Prozent d. Th.
309818/1154
C22H27N3°4S-HC1'
| 52 | C | H | N | |
| ber.: | 52 | ,63; | 6,42; | . 8,37; |
| gef.: | ,18; | 5,93; | 8,20. | |
6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-CU
chinolin-e-carbonsäure-ß-raorpholinoäthylester-hydrochlorid in
Form farbloser Nadeln, die oberhalb 30O0C schmelzen* Ausbeute
74 Prozent d. Th.
CHN
C20H2^N3O5S.HCl.1,5H2O; ber.: 49,94; 5,66; 8,74;
gef.: 49,93; 5,36; 8,34.
Beispiel 10
120 ml Dimethylformamid werden mit 6,08 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/-5,4-f/chinolin-8-carbonsäure,
8,3 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 10,2 g Benzoesäurechlormethylester
versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in "Wasser
eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus einer Mischung gleicher Teile Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 4,38 g (50 Prozent d..Th.) 6-lthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäurebenzoyloxymethylester
in Form farbloser Nadeln vom F. 236
| bis | 238°C. | .0, | 5H2O; | ber.: | 59 | C | H | N |
| gef.: | 59 | ,05; | 4,28; | 6,26; | ||||
| C1 T | I18N2O6S | ,01; | 4,18; | 6,32. | ||||
Beispiel 11
250 ml Dimethylformamid werden mit 7,6 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl*-2,9-dioxothiazolo/5,4-f_/chinolin-8-carbonsäure,
309818/1154
10,3 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 13,3 g Chlormethylacetat
versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt, danach werden unlösliche Stoffe abfiltriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
der Rückstand mit Alkohol versetzt und die gebildete Fällung abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und
Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,22 g (44,8 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/-chinolin-8-carbonsäureacetoxymethylester
in Form farbloser Nadeln vom Zersetzungspunkt 2570C.
| 6N2°6S' | ber.:. | 54 | C | H | 29; | N | 44; | |
| C17H1 | gef.: | 53 | ,24; | 4, | 34; | 7, | 41. | |
| ,24; | 4, | 7, | ||||||
mit
250 ml Dimethylformamid werden /5,0 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäure, 7,0 g feinpulverisiertera Kaliumcarbonat und 6,25 g Pivalinsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5,22 g (76 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2f9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-O-carbonsäurepivaloxymethylester in Form farbloser Nadeln vom F. 270 bis 2710C
250 ml Dimethylformamid werden /5,0 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäure, 7,0 g feinpulverisiertera Kaliumcarbonat und 6,25 g Pivalinsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5,22 g (76 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2f9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-O-carbonsäurepivaloxymethylester in Form farbloser Nadeln vom F. 270 bis 2710C
309818/1154
| ber.: | 57 | C ,40; |
H 5, |
30; | N 6,70; |
| gef.: | 57 | ,16; | 5, | 20; | 6,81. |
Beispiel 13
180 ml Dimethylformamid werden mit 6,0 g A'thyl~2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbonsäure
t 8,3g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 8,2g n-Butylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 1000C (Badtemperatur)
unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser
gegossen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert. Ausbeute
5,5 g (76 Prozent d.Th.) 6-rÄthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbonsäure-nbutylester
als farbloses Pulver vom F. 232 bis 2340C.
| ber.: | 59 | C | 5 | H | ■ 7 | N | |
| C18H20N2O4S; | gef.: | 60 | ,98; | 5 | ,59; | 7 | ,77; |
| ,13; | ,55; | ,88. | |||||
"Beispiel. 14
100 ml Dimethylformamid werden mit 3,3 g 3-Allyl-2,3,6,9-tetrahydro-6-äthyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-carbonsäure,
4,2 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 0,4 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 1000C (Badtemperatur)
erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser eingegossen
und die gebildete Fällung abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,2 g (58,8 Prozent d.Th.) 3-Allyl-6-methyl-2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo/5,4-f_7chinolin-8-carbonsäureallylester
in Form farbloser Nadeln vom F. 202
309818/1154
| bis | 2040C. | ber.: | C | 87; | H | [ | N | Γ |
| C19F | I18N2O4I | gef.: | 60, | 64; | 4, | 97; | 7, | 47; |
| 60, | 4, | 88; | 7, | 42. | ||||
| J. 1/4H2O; | ||||||||
150 ml Dimethylformamid werden mit 3,04 g 6-Äthyl-2,3i6,9-tetrahydro-3-niethyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8~carbonsäure,
6,9 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 4,9 g N-ß-Chloräthyl-3-oxomorpholin
versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch von unlöslichen
Stoffen abfiltriert, das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand
aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 2,36 g (55 Prozent d.Th.) o-Athyl^^.o^-tetrahydro^-methyl^.gdioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäure-ß-(3-oxomorpholino)-äthylester
in Form farbloser Nadeln vom F. 243 bis 2450C.
C HN C20H21N3O6S; ber.: 55,67; 4,91; 9,71;
gef.: 56,19; 4,49; 10,17-
Beispiel 16
150 ml Dimethylformamid werden mit 3,04 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäure,
6,9 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 4,47 g N-Chloräthyl-2-oxazolidon
versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden auf 100°C erhitzt und gerührt und danach von unlöslichen Stoffen abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt. Die gebildeten Kristalle
309818/1154
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,14 g (51,2 Prozent d.Th.) 6-ithyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5
j 4-f_7chinolin- : 8-carbonsäure-ß-(2-oxooxazolidino)-äthylester in Form farbloser
Nadeln vom F. 221 bis 223°C. - -
C H N - '
C19H19N3O6S; ber.: 54,67; . 4,59; 10,07;'
gef.: 54,67; 4,79; 10,51.
Beispiel 17
In TOO ml Dichloräthan werden 2,1 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäurechlorid
suspendiert, und die Suspension wird unter Kühlung in einem Eisbad tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g N-14ethylpiperazin
in 20 ml Dichloräthan versetzt. Die erhaltene Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt, und danach wird die
erhaltene weiße Fällung abfiltriert und aus Isobutanol umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (80,5 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3r6,9-tetrahydro-3-methyl-8-(4-methylpiperazino)-carbonyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-hydrochlorid
in Form farbloser
Nadeln vom F. 253 bis 255°C. '
CH N
C19H20N4O3S.HCl; her.: 54,22; 5,03; 13,31;
gef.: 54,18; 5,02; 13,30.
"B e i s ρ i e 1 18
In 150 ml Dichloräthan werden 3,2 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäurechlorid
suspendiert. Die Suspension wird unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,2 g ß-Diäthylaminoäthylamin in Dichlor-
309818/1 1-B4
äthan versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und hierauf das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10prozentiger Salzsäure versetzt, die erhaltene Lösung von unlöslichen Stoffen abfiltriert und das Filtrat alkalisch gemacht. Die
gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g
(62 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-8-diäthylaminoäthylaminocarbonyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin
in Form farbloser Nadeln vom F. 2100C.
CHN
C20H26N4O3S-O,5H2O; ber.: 58,37; 6,61; 13,61;
gef.: 58,64; 6,19; 13,08.
Beispiel 19
180 ml n-Butanol werden mit 3,2 g ö-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxot.hiazolo/5,4-f/chinolin-S-carbonsäurechlorid
versetzt,und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und die gebildeten
Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,2 g (89 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2-,9-dioxothiazolo-/5,A-f/chinolin-B-carbonsäure-n-butylester
in Form farbloser
Nadeln.
C H N
C18H20N2O4S; ber.: 59,98; 5,59; 7,77;
gef.: 59,72; 5,38; 7,81.
BAD ORSQINAL
309818/1 U4
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 19 werden 3,5 g 2,3,6,9-Tetrahydro-6-methyl-3-n-propyl-2,9-dioxQthiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbonsäurechlorid
in 100 ml n-Propanol umgesetzt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g (80 Prozent d.Th.) 6-Methy!-3-n-prppyl-2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo/5,A-f/chinolin-ecarbonsäure-n-propylester
in Form farbloser Nadeln vom F, 239
bis 2410C.
C HN ■
C18H20N2O4S; ber.: 59,98; 5,59; 7,77;
gef.: 60,26; 5,65; 7,48.
Beispiel 21
100 ml Dimethylformamid werden mit 3,04 g 6-Äthyl-2/3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbansäure,
5,52 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat und 5,0 g Äthylenbromhydrin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf IQO0O erhitzt
und danach von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das. Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser
versetzt. Die gebildete Fällung wird abf'iltriert und aus Dime-.thylforraamid
umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g (54,4 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo-/S^-f/chinolin-Ö-carbonsäure-ß-hydroxyäthylester
in Form farbloser Nadeln vom F. 248 bis 2500C.
C H N
C16H16N2O5S; ber.: ' 55,16; 5,63; 8,04;
gef,: 55,06; 4,56; 8,12.
3 0 9818/M δ
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verv/endung von 1-Methyl-4-arainopiperazin,
erhält man das 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-8-(4-methylpiperazinoamino)-carbonyl^,9-dioxothiazolo
/BjA-f/chinolin-hydrochlorid
in Form farbloser Nadeln, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 291 bis 2930C (Zers.)
schmelzen. Ausbeute 78 Prozent d.Th.
CHN
C19H23N5O3S-HCLH2O; ber.: 50,05; 5,75; 15,36;
gef.: 50,37; 5,49; 15,61.
Beispiel 23
50 ml Äthylenbromhydrin werden mit 15 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetra-
in-e-carbonsäurechlorid
versetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 100 ml V/asser zugegeben, und die
weiße Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 13 g
(68,5 Prozent d.Th.) ö-Äthyl^^^g-tetrahydro^-methyl^gdioxothiazolo/5,4-|7chinolin-8-carbonsäure-ß-bromäthylester
in Form farbloser Nadeln vom F. 237 bis 2390C.
CHN
C16H15N2O4SBr; ber.: 46,72; 3,68; 6,81;
gef.: 46,53; 3,73'; 6,50.
Beispiel 24
Gemäß Beispiel 3 wird das 6-Äthyl-2,3»6,9-tetrahydro^3~methyl-2,9-dioxothiazolo/5,A-f/ohinolin-S-carbonsäure-'ß-(N-raethylpiperazino)-äthylester-dihydrochlorid
in Form farbloser Nadeln erhalten, die nach Umkristallisation aug Äthanol oberhalb
28Q0C schmelzen,
ORIGINAL INSPECTED
'3Q9818/116A
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 3 g 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin-8-carbonsäure,
6,3 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 150 ml Dimethylformamid und 4,75 g ß-(4-Methylpiperidinoj-äthylchlorid-hydrochlorid wird gemäß.
Beispiel 3 umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute 3,85 g (88 Prozent d.Th.) 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin-8-carbonsäure-ß-(4-methylpiperidino)-äthylester
vom F. 190 bis 1920C (Zers.). Das Produkt wird mit verdünnter Salzsäure und Aceton
behandelt, und die farblosen Kristalle des Hydrochlorids '
schmelzen bei etwa 2400C.
C H . n'
C22H27N3O4S-HCLH2O; ber.: 54,50; 6,25; 8,68;
gef.: 54,55; 5,92; 8,74.
309818/115
Claims (3)
1. Thiazolochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
1 2
in der R einen Alkyl- oder Alkenylrest, R" einen Alkylrest und
-z 4 5 6 4 Alkyl-,
R^ die Gruppe -OR , -R^ oder -NUR bedeutet, in der R einen /
Alkylaminoalkyl-, Piperidirioalkyl-, Alkylpiperidinoalkyl-,
OxomorpholinoaJ.kyl-, Oxocxazolidinoalkyl-, Alkylpiporazinoalkyl-,
Horpholinoalkyl-,/Acyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-
5 6
oder Alkenylrest, R einen Alkylpiperazinorest und R einen
Alkylpiperazino- oder Alkylaminoalkylrest darstellt, und deren
Salze.
2. 6-/ithyl-2, 3, 6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo-/^,^-f/chinolin-e-carbonnaure-.R-Tjiperidinoathylester
und dessen Salze.
3. G-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-metliyl-2,9-dioxothiazolo-
/5, A-f/chinol i υ-Π-carbonsäure-ß- (/i--mothylpiperidino)-äthyleiiter
und dessen Ca]ze.
l\. 6-Äthyl-2, ?;, 6,9~tetrahydro-3-n)otliyl-2,9-d.ioxothiazolo /5,^-f/chinolin-O-carbonsäure-ß-(2-methylpiperidino)-athy!ester
und dessen Sa]^e.
rj. 6"i\thyl-2, 3» 6, 9~ tetrahydro- 3- nie thy Π -2, 9-dioxothiazolo-/5,4-f/chino.liJ]-P-car
l)on säure-ß-moi^pholinori thy !ester und de
Salze.
BAD ORIGINAL
6. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo /5,4-f/chinolin-8-carbonsäure-ß-(3-oxomorpholino)-äthylester
und dessen Salze..
7. 6-Äthyl~2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo -
/3 > 4-f/chinolin-8-carbonsäure-ß- (2-oxooxazolidi.no) -äishylester
und dessen Salze.
8. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo /5,4-f7chinolin-8-carbonsäure-ß-(4-meth3''lpiperazino)-äthylester
und dessen Salze.
9. ö
/^,^-f/chinolin-S-carbonsäure-ß-bromäthylester und dessen Salze.
/^,^-f/chinolin-S-carbonsäure-ß-bromäthylester und dessen Salze.
10. 6-Athyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-'methyl-2,9-dioxothiazolo /5,4-f/chinolin-S-carbonsäure-ß-hydroxyäthylester
und dessen Salze.
11. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7-chinolin-8-carbonsäure-n-butylester
und dessen Salze,
12. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyi-2,9-dioxothiazolo /S^-f/chinolin-S-carbonsäure-ß-dimethylaminoäthylester
und dessen Salze.
13- 6-Äthyl~2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo-/^^+-iyOliinolin-S-carbonsäure-ß-diäthylarainoäthylester
und dessen Salze.
BAD GRlGlNAL
30 98 18/1t 54
14. o
/^^.fJchinolin-G-carbonsäure^y-dimethylaminopropylester und
dessen Salze.
15. 3,6-Dimethyl-2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/~
chinolin-8-carbonsäure-ß-diäthylaminoäthylester und dessen
Salze.
16. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-2,9-dioxothiazolo ^^-f/chinolin-e-carbonsäurebenzoyloxymethylester
und dessen Salze.
17. 6-Äthyl~2,3,6,9-tetrahydro-3-methy1-2,9-dioxothiazolo-/!^,^-f/chinolin-S-carbonsäureacetoxyraethylester
und dessen Salze.
18. 6-Äthyl-2,3»6,9-tetrahydro-3-niethyl-2,9'dioxothiazolo ^^-f/chinolin-O-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
und dessen Salze.
19. 3-Allyl-6-äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/-chinolin-8-carbonsäureallylester
und dessen Salze.
20. 3-n-Propyl-6-methyl-2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioxothiazolo-/^.A-f/chinolin-S-carbonsäure-n-propylester
und dessen Salze.
21. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-8-(4-methylpiperazino)-carbonyl-S^-dioxothiazolo/^j^-f/chinolin
und dessen Salze.
22. 6-Äthyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-methyl-8-(diäthylarainoäthylaip.ino)-carbonyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f/chinolin
und dessen Salze.
3098Ί8/1154
Zb
23- 6-Ä'thyl-2,3,6,9-te"trahydro-3-methyl-8-(4-methylpiperazinoamino)-carbonyl-2,9-dioxothiazolo/5,4-f7chinolin
und dessen Salze. '
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thiazolochinolin-G-carbonsäure-Deriyat der allgemeinen Formel II
COY , x
(II)
1 7
in der R und R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R und R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R3X (III) _
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydr0x3^1 gruppe darstellt,
X und Y jedoch voneinander verschieden sind, zur Umsetzung bringt.
25. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Bakterizide.
26. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe und/oder
Hillsstoffe. , ■
3 0 9 8 1 87 1 1 5 Λ BAD ORiGlNAL
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