AT275508B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-isoxazol-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-isoxazol-derivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen
3- (5-Nitro-2-furyl)-isoxazol-denvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen Nitrofurylderivaten von Isoxazolen, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher RoderR unabhängig voneinander je eine unsubstituierte oder durch die Hydroxyl0, -Alkoxygruppe oder Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe, deren Alkylrest aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, bedeuten, oder in welcher RI eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff bedeutet.
EMI1.2
gruppe sein.
Bedeuten RI undR entweder beide oder einzeln eine durch ein Halogen substituierte Alkylgruppe, so kommen als Halogen Fluor oder Jod, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom in Betracht.
Bedeuten RI und R entweder beide oder je einzeln eine durch eine Hydroxyl-, Alkoxygruppe oder Halogen substituierte Alkylgruppe, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 oder 2 Halogen-, Alkoxyoder Hydroxylsubstituenten. Bedeuten RI und R entweder beide oder einzeln eine Alkenylgruppe, so handelt es sich beispielsweise um die Allyl-, 2-Methallyl-, 2-Butenyl- (Crotyl-) oder 3-Butenylgruppe.
Bedeutet RI und R entweder beide oder einzeln eine Cycloalkylgruppe, so kommt beispielsweise die Cyclopentyl-, vorzugsweise jedoch die Cyclohexylgruppe in Frage. Bedeutet RI und Ri eine Carbalk-
EMI1.3
stituierte oder durch die Hydroxyl- oder Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man 3- (5-Nitro-2-furyl) -5-amino-isoxazol-4-carbonsäure der Formel
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EMI2.1
oder ein bezüglich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R undR die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Als bezüglich der Carboxylgruppe reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carbonsäure der Formel II verwendet man eine Verbindung, die geeignet ist, sich mit Reaktionsmitteln der Formel III zum gewünschten 5-Nitro-furyl-isoxazol der Formel I umzusetzen. Die Verbindung der Formel II kann beispielsweise ein 5-Nitro-2-furyl-isoxazol-carbonsäurehalogenid der Formel
EMI2.3
sein, wobei das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom ist. Die Umsetzung mit dem Säurehaloge- nid wird üblicherweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das unter Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert bleibt, bei einer Temperatur, die zwischen 100C und dem Siedepunkt des unter Rückfluss siedenden Reaktionsgemisches liegt, durchgeführt.
Ein bekanntes Halogenwasserstoffbindemit- tel kann vorteilhafterweise im Reaktionsgemisch vorhanden sein ; und gewünschtenfalls kann das Ver- fahren an Stelle einer zusätzlich hinzugefügten Base als Bindemittel mit einem Überschuss des einge- setzten Reaktionsmittels der Formel III (über die stöchiometrische Äquivalente des Säurehalogenids der Formel IIA) ausgeführt werden.
Andere Derivate der Verbindungen der Formel II, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, umfassen Anhydride und gemischte Anhydride in Gegenwart eines Säurebindemittels, Azide und aktivierte Ester, beispielsweise Cyanomethylester und p-Nitrophenylester. Die in dem Ver- fahrenverwendeten Säurebindemittelkönnen beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder-bicar- bonat sein, die in einem wässerig-organischen oder organischen Medium dispergiert sind, oder Triäthylamin, Pyridin oder eine andere tertiäre organische Base, die in Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform dispergiert sind, oder ein anderes organisches Medium.
Bei Verwendung der freien Carbonsäuren II arbeitet man zweckmässig in Gegenwart wasserbindender Mittel, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid.
Mit dem Ausdruck "gemischte Anhydride" werden in erster Linie solche Anhydride bezeichnet, die mit Anhydriden niederer Alkansäuren, beispielsweise Essigsäure, vermischt sind, oder Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die beispielsweise durch Umsetzung der Monocarbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Isobutyl-, Äthyl- oder Methallylester der Chlorameisensäure hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendbaren Carbonsäurehalogenide der Formel II A sind neu und können durch Umsetzung der entsprechenden freien Carbonsäure der Formel II mit einem das entsprechende Halogen enthaltenden Halogenierungsmittel hergestellt werden.
Die entsprechende Carbonsäure der Formel II ist ebenfalls neu. Die Verbindung kann zweckmässigerweise dadurch hergestellt werden, dass man einen tert.-Alkylester der allgemeinen Formel
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in der R4 eine tert. -Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert.
Der tert. -Ester der Formel IV ist vorzugsweise der tert.-Butylester, aber auch der tert.-Octyl- oder Dodecylester. Die Hydrolyse wird in Gegenwart eines Säurehydrolysemittels, wie z. B. in einer wässerigen Ameisensäurelösung, die einen überwiegenden Anteil Ameisensäure enthält, durchgeführt.
Das Hydrolyseprodukt kann gewünschtenfalls gereinigt werden, doch zweckmässigerweise wird das die Verbindung der Formel II enthaltende Rohprodukt mit dem Halogenierungsmittel umgesetzt.
Tertiäre Alkylester der allgemeinen Formel IV werden hergestellt, indem man eine 5-Nitro-2-furohydroxamoyl-halogenverbindung der Formel
EMI3.2
mit einem Cyanessigsäure-tert.-alkylester in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zwar durch die'vorstehend angegebene Formel I umschrieben, doch lassen sie sich aber auch durch eine oder beide der folgenden tautomeren Formeln 1 A oder I B beschreiben, und jede einzelne Verbindung, die gemäss der Erfindung herstellbar ist, kann in jeder dieser tautomeren Formen oder als Gemisch dieser Formen vorliegen.
EMI3.3
In der Beschreibung und dem Patentanspruch wird jedoch aus Gründen der Übersicht die allgemeine Formel I als für alle Verbindungen gültig angenommen, und diese werden demgemäss als Nitrofuryl- isoxazolderivate beschrieben und an Hand der Beispiele erläutert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen nützliche pharmakologische und insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und stellen wertvolle antibakterielle, fungizide, antivirale, anthelminthische, coccidiostatische oder wachstumsfördernde Mittel für die äussere und innere Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin dar.
Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal-oder des Harntraktes. Sie können ausserdem zum Schutz von organischen Stoffen dienen, die der Zersetzung durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.
Unter Zuhilfenahme der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann man auch eine Stoffzusammenstellung herstellen, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil eines 5-Nitro-2-furyl-isoxazols der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.
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Die unter Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gewinnbaren pharmazeuti- schen Stoffzusammensetzungen enthalten als Wirkstoff zusammen mit einem herkömmlichen pharma- zeutischen Trägerstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Art des verwendeten
Trägerstoffes hängt zu einem grossen Teil von der beabsichtigtenAnwendung ab.
Zur äusseren Anwendung, beispielsweise zum Desinfizieren von gesunder Haut, von Wunden und bei der Behandlung von Dermatosen und Affektionen der Schleimhaut, hervorgerufen durch Bakterien, wer- den besonders Salben, Puder und Tinkturen verwendet. Die Salbenbasen können wasserfrei sein und bei- spielsweise aus Wollfett oder weichem Paraffin oder aus wässerigen Emulsionen, in die der Wirkstoff suspendiert ist, bestehen. Geeignete Trägerstoffe für Puder sind beispielsweise Reisstärke u. a. Stärken ; der Hauptanteil der Trägerstoffe kann gewünschtenfalls durch Zusatz von hoch dispergierter Kieselsäure leichter oder durch Zusatz von Talkum schwerer gemacht werden.
Die Tinkturen können mindestens einen aktiven Bestandteil einer Verbindung der Formel I in wässerigem Äthanol enthalten, insbesondere
45 bis 75% Äthanol, zu welchem gewünschtenfalls 10 bis 2 o Glycerin gegeben werden können. Aus Po- lyäthylen und andern bekannten Lösungsförderern und auch aus Emulgierungsmitteln hergestellte Lösun- gen können mit besonderen Vorteilen beim Desinfizieren von gesunder Haut verwendet werden.
Der Gehalt des aktiven Bestandteiles in pharmazeutisch wirksamen Stoffzusammensetzungen zur äusseren Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0, 1 bis 5%.
Gurgelwasser oder Konzentrate zu deren Herstellung und Tabletten zur langsamen Auflösung im Mund sind zur Desinfektion von Mund und Hals geeignet. Die erstgenannten werden vorzugsweise aus alkoholischen Lösungen hergestellt, die aus 1 bis 5% des Wirkstoffes, zu welchem Glycerin oder Aromastoffe gegeben werden, bestehen. Feste Doseneinheiten wie Pastillen enthalten vorzugsweise viel Zucker od. ähnl. Substanzen und wenig Wirkstoff, beispielsweise 0,2 bis 20 Gew. -'10, sowie übliche Zusätze wie Bindemittel und Aromastoffe.
Feste Doseneinheiten, insbesondere Tabletten, Dragees (mit Zucker überzogene Tabletten) und Kapseln, werden zweckmässigerweise bei Desinfektionen des Intestinaltraktes und zur peroralen Verabreichung bei Infektionen des Urogenitaltraktes verwendet. Diese Doseneinheiten enthalten vorzugsweise 10 bis 9cp/o der Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verabreichung von täglichen Dosen von 0, 1 bis 2, 5 g an Erwachsene, oder von geeigneten reduzierten Dosen an Kinder.
Tabletten und Drageekerne werden durch die Kombination der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopectin, mit Cellulosederivaten oder Gelatinen, vorzugsweise mit dem Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiumoder Kalziumstearat oder Polyäthylenglykol mit geeignetem Molekulargewicht, hergestellt. Drageekerne können beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die auch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten, oder mit einem in leicht flüchtigen, organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack überzogen werden. Zu diesen Überzugen können Farbstoffe gegeben werden, beispielsweise zur Unterscheidung verschiedener Dosen.
Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln enthalten beispielsweise ein Gemisch aus Gelatine und Glycerin und können z. B. Gemische der Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Harte Gelatinekapseln enthalten beispielsweise Granulate einer Wirksubstanz mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oderAmylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine und Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
In allen Verabreichungsformen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als einziger ak- tiver Bestandteil oder kombiniert mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimycotischen oder andern antimikrobiellen Wirkstoffen vorhanden sein, um beispielsweise die Applikationsbreite zu erweitern. Sie können z.
B. mit 5, 7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder andern Sulfanilamid-derivaten, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder andern Antibiotika, mit 3, 4, 5-Tribromsalicylamid oder andern halogenierten Salicylamiden, mit halogenierten Carbaniliden, Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethan, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit 4, 41-Dichlor-2-hydroxy-diphenyläther oder 21, 4, 41-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther oder andern Polyhalogen-hydroxy-diphenyläthern oder mit bakteriziden quart. Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethylthiuramdisulfid, kombiniert werden.
Auch Trägerstoffe, die selbst vorzügliche pharmakologische Eigenschaften haben, können verwendet werden,
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beispielsweise Schwefel als Puderbasis oder Zinkstearat als Komponente für Salbenbasen.
Schliesslich ermöglichen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einem 5-Nitro-2-furyl-isoxazol der allgemeinen Formel I behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung und der Herstellung des erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsmaterials.
EMI5.1
wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert.
Als Produkt erhält man 3- (5-Nitro-2-furyl)-4-carboxy-5-amino-isoxazol, Smp. 237 C (Zersetzung).
Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 82 g 3- (5-Nitro-2-furyl) -4-carboxy-5-amino-isoxazol und 1400 ml Thionylchlorid wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet.
EMI5.2
xazol, in 500 ml Äthylacetat werden 7, 3 g Diäthylamin gegeben. Dann wird das Gemisch stehen gelassen.
Nach Einengung des Gemisches durch Verdampfen, wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert.
Als Produkt erhält man 3- (5-Nitro-2-furyl) -4-diäthylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 2080C (Zersetzung).
Beispiel 4 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Bedingungen an Stelle von Diäthylamin das molare Äquivalent von gasförmigem Dimethylamin, gelöst in 25 ml Äthylacetat, als Ausgangsmaterial.
Als Produkt erhältman 3- (5-Nitro-2-furyl)-4-dimethylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 208 C (Zersetzung).
Beispiel 5 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Bedingungen an Stelle von Diäthylamin das molare Äquivalent von Diallylamin als Ausgangsmaterial.
Als Produkt erhält man 3- (5-Nitro-2-furyl)-4-diallylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 1780c.
Beispiel 6 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Bedingungen an Stelle von Diäthylamin das molare Äquivalent von Di-isopropylamin als Ausgangsmaterial.
Als Produkt erhält man 3- (5-Nitro-2-furyl)-4-diisopropylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. l81 C.
Beispiel 7: Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter
EMI5.3
gangsmaterial.
Als Produkt erhält man 3-(5-Nitro-2-furyl)-4-di-(ss-hydroxyäthyl)-carbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. l80oc.
Beispiel 8: Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Bedingungen an Stelle von Diäthylamin das molare Äquivalent von Allylamin als Ausgangsmaterial.
Als Reaktionsprodukt erhält man 3- (5-Nitro-2-furyl)-4-allylcarbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp.
164oC.
Beispiel 9: Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von Diäthylamin das molare Äquivalent von Bis- (2-methoxy- äthyl)-amin als Ausgangsmaterial.
EMI5.4
Claims (1)
- man 5-Amino-4- [bis- (2-methoxyäthyl)] -carbamoyl-3- (5-nitro-2-furyl)-isox-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-isoxazolderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R 1 oder Rz unabhängig voneinander je eine unsubstituierte oder durch die Hydroxyl-, Alkoxygruppe oder Halogen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy- carbonylgruppe, deren Alkylrest aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, bedeuten, oder in welcher Rl eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (5-Nitro-2-furyl)-5-amino-isoxazol-4-carbonsäure der Formel EMI6.2 oder ein-bezüglich der Carboxylgruppe - reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt.
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