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Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-2-furyl-isoxazol-derivaten
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oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine geradoder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe,
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xyl-, Alkoxy- oder Halogengruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 - 12 Kohlenstoffato- men, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylrest aus einer gerad-oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen besteht, die-CO-NH-
Gruppe, oder
R2 und R zusammen eine gerade oder verzweigte, nicht unterbrochene oder durch ein Sauerstoff-,
Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochene Alkylenkette mit 2 - 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bedeutet R, oder R eine Alkylgruppe, so kann eine dieser Gruppen beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-Gruppe sein. Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt. Bedeutet R, oder Ra eine durch Halogen substituierte Alkylgruppe, so kommen als Halogen Fluor oder Jod, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom, in Betracht. Bedeutet Rl oder R eine durch Hydroxyl, Alkoxy oder Halogen substituierte Alkylgruppe, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise 1 oder 2 Halogen-, Alkoxy- oder Hydroxyl-Substituenten.
Bedeutet R oder R eine Alkenylgruppe, so kann es sich beispielsweise um die Al-
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RlCycloalkylgruppe, so kommt beispielsweise die Cyclohexylgruppe in Frage. Bedeutet die Gruppe R eine Carbalkoxygruppe, so kann der Alkylrest der Carbalkoxygruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl- oder n-Amyl-Gruppe sein.
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Bedeuten die Gruppen R und R zusammen eine nicht von einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochene Alkylenkette, so ist diese Kette beispielsweise der Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-, durch die Methylgruppe substituierte Trimethylen-, dimethylsubstituierte Äthylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-oder Heptamethylenrest. Ist die Alkylenkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so stellt die so entstandene Gruppierung R beispielsweise den Morpholinocarbonylrest dar ; ist die durch R und R gebildete Alkylengruppe durch ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen, so kann die so entstandene Gruppierung R beispielsweise ein 1-Piperazinylcarbonyl-bzw.
Thiomorpholinocarbonylrest sein.
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-CN-Gruppezweigtkettige, nicht unterbrochene oder durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochene Alkylenkette mit 2 - 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zur Herstellung eines 5-Nitro-2-fury ! -isoxazols der allgemeinen Formel I wird erfindungsgemäss eine 5-Nitro-2-furohydroxamoyl-halogenverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einer reaktiven Methylenverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Y Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.
Die Reaktion zwischen dem 5-Nitro-3-furohydroxamoyl-halogenid und der reaktiven Methylenverbindung der Formel III erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines basischen, die Kondensation beschleunigenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethylat.
Die bei der Reaktion verwendete reaktive Methylenverbindung der Formel III kann eine Verbindung der Formel NC-CH-R oder ein entsprechendes reaktionsfähiges Alkalimetallderivat sein ; vorzugsweise verwendet man das Natriumderivat der Formel NC-CH (M)-R worin M ein Alkalimetall bedeutet.
Als 5-Nitro-2-furohydroxamoyl-halogenid der Formel II verwendet man vorzugsweise das Chlorid oder Bromid. Die Halogenide können nach üblichen Methoden erhalten werden, das Chlorid beispielsweise nach dem von Doyle, Hanson, Long und Nayler im Journal of the Chemical Society [1963], S. 5845, oder dem in Helvetica Chimica Acta, Bd. 46 [1963], S. 1067, beschriebenen Verfahren. Das als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Halogenid kann ein reines Produkt oder ein gewünschtenfalls nur teilweise gereinigtes Rohprodukt sein.
Die reaktive Methylenverbindung der Formel III kann beispielsweise Malondinitril, Cyanacetamid, ein N-substituiertes Cyanacetamid oder ein Cyanessigsäureester sein. Beispiele von bevorzugten reaktiven Methylenverbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben, in der auch die entsprechenden R-Substituenten der Formel III aufgeführt sind :
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darstellen, und jede einzelne Verbindung gemäss der Erfindung kann in jeder dieser tautomeren Formen oder als Gemisch dieser Formen vorkommen.
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In der vorliegenden Beschreibung und im Schutzbegehren wird jedoch aus Gründen der Klarheit die allgemeine Formel I als für alle Verbindungen gültig angenommen, und diese werden demgemäss als
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sondere antimikrobielle Eigenschaften und stellen wertvolle antibakterielle, fungizide, antivirale, anthelminthische, coccidiostatische oder wachstumsfördernde Mittel für die äussere und innere Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin dar.
In Versuchen weisen die nach den obigen beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen hervorragende antimikrobielle Wirksamkeit, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit, auf. In lebenden Organismen sind sie beispielsweise gegen allgemeine Staphylococceninfektionen und durch Mikroorganismen der Typen Salmonella und Escherichia coli hervorgerufene Infektionen wirksam.
Die hergestellten Verbindungen haben sich als wirksame bakteriostatische Mittel gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Mycobacterium tuberculosis (isonicotinoylhydrazid- und streptomycin-resistente Stämme) erwiesen.
Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von organischen Stoffen dienen, die der Zersetzung durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.
Geeignet hiefür ist eine Stoffzusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil eines 5-Nitro-2-furyl-isoxazols der allgemeinen Formell und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.
Hiedurch wird ausführbar ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit
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einem 5-Nitro-2-furyl-isoxazol der allgemeinen Formel I behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faseroder Textilmaterial sein.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 1, 15 g metallischem Natrium in 20 g wasserfreiem Methanol wird
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nitril, gelöst in 80 g wasserfreiem Methanol, zugegeben.
Die Mischung wird dann stehengelassen und dann der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristalliAls Produkt erhält man 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-cyano-5-amino-isoxazol, Smp. 2630 (Zersetzung).
Beispiel 2: Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von Malondinitril als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge Cyanacetamid.
Als Endprodukt erhält man 3- (5 1-Nitrofuryl-21)-4-carbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 2120 (Zersetzung).
Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 15 g metallischem Natrium in 20 g wasserfreiem Methanol wird
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acetylpyrrolidin, gelöst in 120 g wasserfreiem Methanol, zugegeben.
Das Gemisch wird stehengelassen und dann wird der gebildete kristalline Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert.
Als Endprodukt erhält man 3- (51-Nitrofuryl-21) -4-pyrrolidincarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp.
1860. Das 1-Cyanacetylpyrrolidin wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch aus 113 g Äthylcyanacetat und 71 g Pyrrolidin wird in einem Destillationsapparat auf 1100 erhitzt, bis die Destillation des freigesetzten Alkohols beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Als Produkt erhält man 1-Cyanacetylpyrrolidin, Smp. 70 .
Beispiel 4 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von l-Cyanacetylpyrrolidin als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge 1-Cyanacetylpiperidin.
Als Endprodukt erhält man 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-piperidinocarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp.
188 (Zersetzung).
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äquimolare Menge Cyanacetylcarbaminsäureäthylester.
Als Endprodukt erhält man 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-äthoxycarbonyl-carbamoyl-5-amino-isoxazol, Smp. 2180 (Zersetzung).
Beispiel 6 : Eine Lösung von 2, 3 g metallischem Natrium in 40 g wasserfreiem Äthanol wird bei 20 - 250 langsam einer Mischung von 19, 1 g 5-Nitro-2-furohydroxamoylchlorid und 11, 3 g Cyanessigsäureäthylester, gelöst in 120 g wasserfreiem Äthanol, zugefügt.
Die Mischung wird stehengelassen und der dabei entstandene krist alline Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert.
Als Endprodukt erhält man 3- (51-Nitrofuryl-21) -4-äthoxycarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp. 2000.
Beispiel 7 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von 1-Gyanacetylpyrrolidin als Ausgangsmaterial die äquimolare Menge N-Cyanacetylmorpholin.
Als Endprodukt erhält man 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-morpholinocarbonyl-5-amino-isoxazol, Smp.
2450 (Zersetzung).
Beispiel 8 : Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle von 1-Cyanacetylpiperidin als Ausgangsverbindung die äquimolare Menge Cyanacetylharnstoff.
Als Endprodukt erhält man 3- (51-Nitrofuryl-21)-4-ureidocarbonyl-5-aiiiiilo-isoxazol, Smp. 2080 (Zersetzung).
Beispiel 9: Man wiederholt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren, verwendet jedoch unter
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(N- Cyanacetylamino)-äthanol.Beispiel 19 : Unter Wiederholung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von molekularen Äquivalenten der nachfolgenden Amine an Stelle des darin benutzten l-Cyan- acetylpyrrolidins, nämlich
1-Cyanacetyl-4-äthylpiperidin oder l-Cyanacetylthiomorpholin, erhält man bei sonst gleichen Reaktionsbedingungen folgende Produkte :
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bzw.gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle des Cyanessigsäuremethylesters das molekulare Äquivalent des Cyanessigsäure-tert,butylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Produkt ist das 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-(tert. butoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 171.
Beispiel 21 : Man wiederholt das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren, wobei man unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen an Stelle des Cyanessigsäuremethylesters das molekulare Äquivalent des Cyanessigsäure-ss-chloräthylesters als Ausgangsstoff verwendet.
Das erhaltene Produkt ist das 3-(5'-Nitrofuryl-2')-4-(ss-chloräthoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 1520 (nach Wiedererstarren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 1580).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von molekularen Äquivalenten irgendeines der nachfolgenden Ester an Stelle des Cyanessigsäure-ss-chloräthylesters, nämlich
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Cyanessigsäure-n-propylester, Cyanessigsäure-isobutylester, Cyanessigsäure-sek. butylester, Cyanessigsäure-w-hydroxy-n-hexylester, Cyanessigsäure-6-hydroxy-n-butylester bzw.
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:3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-(n-propoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 1860, 3- (5'-Nitrofuryl-2')-4-(isobutoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 1750,
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(sek. butoxycarbonyl)-5-amino-isoxazol vom Smp. 126 ,Beispiel 22 :
Durch Wiederholung des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung als Ausgangsstoff irgendeines der nachfolgenden Amine an Stelle des Malondinitrils, nämlich
N-Cyanacetyl-sek. octylamin,
N-Cyanacetyl-n-dodecylamin,
N-Cyanacetyl-cyclohexylamin, N-Cyanacetyl-ss-bromäthylamin,
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