Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinen, nämlich der Alkylenimino-niederalkyl-guanidine der allgemeinen Formel I
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einen unsubstituierten oder durch Kohlenwasser stoffreste substituierten Alkyleniminoring mit 4-10 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A'eine Niederalkylengruppe darstellt, welche die Gruppe
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von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, und Rt Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedri- gen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona-oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.
Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1, 2 Äthylen, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1, 3-, 2, 3- oder 1, 4-Butylen, 1, 4- oder 1, 5-Pentylen, 1, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen.
Die Guanidogruppe äst vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino-wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl-oder Äthylgruppen, substituiert sein.
Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäu- ren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyan- sÏure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, GlykolsÏure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, BernsteinsÏure, MaleinsÏure, Fumarsäure, Äpfelsäure, WeinsÏure, Zitronensäure, AscorbinsÏure, HydroxymaleinsÏure, DihydroxymaleinsÏure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoe- säure, AnthranilsÏure, Zimtsäure, MandelsÏure, SalicylsÏure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-ben zoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, HydroxyÏthansulfonsÏure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Monooder Polysalze vorliegen.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkylenimino-alkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoff atome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der obengenannten Alkylenimino niederalkylguanidine, dn denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptymethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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oder ihre Salze mit Verbindungen der Formel
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oder ihren Salzen umsetzt, wobei
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die oben angegebene Bedeutung haben, einer der Reste X und Y ein Wasserstoffatom und der andere einen reaktionsfähig veresterten HO-A'-Rest, in dem die veresterte Hydroxylgruppe von
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durch 2-7 Kohlenstoffatome getrennt wird, darstellt und X ausserdem ein Alkalimetallatom bedeutet. Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert und/ oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.
So kann man z. B. Alkylenimine oder Alkalimetallverbindungen davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanido-niederalkanols, worin die Guanidogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen.
Reaktionsfähige Ester eines Guanidoniederalkanols sind beispielsweise solche von starken anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird z. B. so durchgeführt, dass man das Alkylenimin oder eine Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumverbindung davon, mit dem reaktionsfähigen Guanido-niederalkanolester oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Alkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten. Wird ein Salz des Guanidoniederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien Esterbase z.
B. ein Ather, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Atha- nol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden : Alkalimetallverbindungen von Alkyleniminen werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden oder-amiden, wie Natrium-oder Kaliumhydrid oder-amid, auf das Alkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B.
Toluol oder p-Dioxan, gebildet.
Die reaktionsfähigen Ester der Guanido-niederalkanole oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Guanidoniederalkanol mit einem Tbionylhalogenid, wie Thionylchlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem Sulfonylhalogenid, wie p Toluolsulfonylchlorid, in Pyridin umsetzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind solche der Formel
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worin A'einen 1, 2-Athylen-, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3 Propylenrest bedeutet und Z für ein Halogenatom, vornehmlich Chlor, oder einen Arylsulfonyloxyrest, vornehmlich den p-Toluol-sulfonyloxyrest, steht, z. B.
2-Guanido-äthylchlorid oder 3-p-Toluol-sulfonyloxypropyl-guanidin.
Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der obengenannten Art von einem Alkylenimino-niederalkanol oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktiven Alkylenimino-niederalkanolester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkylenimins mit einem Halogenhydrin, wie Athylenchlor-oder-bromhydrin, oder einem Epoxyd, wie Athylenoxyd, worauf erhaltene Alkylenimino-niederalkanole, wie oben er wähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden.
In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkylguanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Alcylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Tri fluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen, aromatischen Carbonsäuren, wie 1-Naphthoesäure oder 2-Naphthoesäure, oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Nicotin-, Isonicotin-oder 2-Furancarbonsäure.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder dn Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdün- nungsmitteln, z. B.
Niederalkanolen, wie Methanol, Athanol, n-Propanol oder i-Propanol, Athem, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäure- äthylester oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Mischung von 22, 6 g Heptamethylenimin und 75 cm3 Athanol fügt man 15, 8 g 2-Guanido äthylchlorid-hydrochlorid in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das 2-Hepta methylenimino-äthyl-guanidinsulfat, F. 276-281 (Zersetzung).
Das Heptamethylenimin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung lässt man mit 2-Guanido-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene 2-Heptamethylen imino-äthyl-guanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung lässt man durch eine Austauschersäule mit einem starken Anion- (sulfat)-austauscherharz, z. B. einem der in USP Nr. 2 591573 beschniebenen, laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthyl- guanidin-sulfat aus wässrigem Äthanol.
Anstelle von Heptamethylenimin können auch andere Alkylenimine eingesetzt werden, beispielsweise Penta-, Hexa-, Okta-oder Dekamethylenimin, die das entsprechende 2-Piperidino-äthyl-guanidin- sulfat vom F. 205-207 (Zersetzung), das 2-Hexa methylen-imino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 233 bis 236 (Zersetzung ; aus Äthanol-Diäthyläther), das 2-Oktamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vomF. 272 bis 275 (Zersetzung ; aus Wasser) oder das 2-Deka methylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 260 bis 273 (Zersetzung) ergeben.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Mischung von 10, 5 g 2-Guanido-äthanol- hydrochlorid und 500 cm3 Toluol fügt man unter Rühren 16, 9 g Thionylchlorid, lässt über Nacht stehen, erwärmt hierauf 30 Minuten, dekantiert das Toluol ab und dampft überschüssiges Thionylchlorid und Toluol ab. Das zurückbleibende 2-Guanido äthylchlorid-hydrochlorid kristallisiert man aus Athanol-Diäthyläther-Gemisch. Die freie Base erhält man durch Behandlung des Salzes mit einer stöchio- metrischen Menge Ammoniak in Gegenwart von Diäthyläther.
Ersetzt man bei obiger Reaktion das 2-Guanido äthanol durch das 3-Guanido-propanol, so erhält man das entsprechende 3-Guanido-propylchlorid-hydrochlorid. Setzt man dieses mit Heptamethylenimin, wie oben angegeben, um, so erhält man das 3-Heptamethylenimino-propyl-guanidin der Formel
NH (N-CHs-CHz-CHz-NH-C NH2 als Sulfat; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Diäthyläther und nachher aus Athanol Hexan bei 248-252 (Zersetzung).
Beispiel 2
Eine Mischung von 19, 8 g 2-Hexamethylenimino äthylchlorid-hydrochlonid, 21, 6 g Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-Hexa methylenimino-äthyl-guanidin-sulfat aus ; es kann durch Umkristallisieren aus wässrigem Athanol gereinigt werden ; F. 233-236 (Zersetzung).
In analoger Weise können auch die übrigen in Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden.
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt :
Eine Mischung von 26, 3 g Hexamethylenimin, 33, 2 g Äthylenbromhydrin, 200 cm3 Benzol und 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat hält man über Nacht unter Rühren im Sieden, filtriert hierauf, engt unter vermindertem Druck ein und destilliert das erhaltene 2-Hexamethylenimino-äthanol ; Kip'13 98 bis 101 .
Zu einer Mischung von 5, 72 g 2-Hexamethylenimino-äthanol und 50 cm3 Benzol fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5, 12 g Thionylchlorid in 150 cm3 Benzol, erhitzt zum Sieden und rührt 2 Stunden weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 2-Hexamethylenimino-äthylchloridhydrochlorid aus Methanol-Diäthyläther, F. 212 bis 216 .
Bei Reaktion von Heptamethylenimin mit Athylenbromhydrin und Behandlung des gebildeten 2 Heptamethylenimino-äthanols mit Thionylchlorid erhält man das 2-Heptamethylenimino-äthylchlorid- hydrochlorid. Dieses kann nach der oben angegebenen Methode durch Behandlung mit Guanidnnsulfat in das 2-Heptamethylenimino-athyl-guanidin-sulfat übergeführt werden.