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Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminoalkylguanidinen, deren
Acylverbindungen, Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Zusatz zum Patent
1100637 Gegenstand des Patentes 1100 637 ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkyleniminoalkylguanidinen,
bei denen der Alkyleniminoring 4 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 6 bis 8 Kohlenstoffatome,
als Ringglieder enthält und der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, deren
Acylverbindungen, Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man Alkyleniminoalkylamine, deren Alkyleniminorest 4 bis 10 Kohlenstoffatome,
insbesondere 6 bis 8 Kohlenstoffatome, als Ringglieder und deren Alkylrest 1 bis
7 Kohlenstoffatome enthält, oder deren Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder mit Cyanamid oder deren Salzen umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Alkyleniminoalkylguanidine in an sich bekannter
Weise acyliert und bzw. oder erhaltene Salze in an sich bekannter Weise in die freien
Basen überführt oder erhaltene freie Basen mit Säuren oder quaternisierenden Mitteln
behandelt.
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Es wurde nun gefunden, daß man die genannten, blutdrucksenkend wirksamen
Alkyleniminoalkylguanidine, deren Acylverbindungen, Salze und quaternären Ammoniumverbindungen
auch erhalten kann, wenn man zur Herstellung der Alkyleniminoalkylguanidine in an
sich bekannter Weise a) entweder einen reaktionsfähigen Guanidoalkanolester mit
einem Alkylenimin oder einen Alkyleniminoalkanolester mit Guanidin umsetzt oder
b) ein Alkyleniminoalkylcyanamid oder ein funktionelles Derivat einer Alkyleniminoalkylcarbaminsäure
bzw. Alkyleniminoalkylthiocarbaminsäure oder ein Salz davon mit Ammoniak umsetzt
oder gegebenenfalls mit wäßriger Mineralsäure hydrolysiert oder c) ein Alkyleniminoalkylguanidin,
in dem ein Kohlenstoffatom der Alkylgruppe mit dem benachbarten Guanidostickstoffatom
und bzw. oder ein Ringkohlenstoffatom mit dem benachbarten Iminostickstoffatom eine
Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppierung bildet, oder ein Salz davon durch Behandlung
mit einem Dileichtmetallhydrid oder Aluminiumhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators oder elektrolytisch reduziert.
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Bei der Verfahrensweise a) setzt man das Alkylenimin oder seine Alkalimetallverbindung,
z. B. Natrium- oder Kaliumverbindung, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels
mit dem reaktionsfähigen Guanidoalkanolester oder dessen Salz um. Reaktionsfähige
Ester von Guanidoalkanolen oder von Alkyleniminoalkanolen sind beispielswbise solche
von starken anorganischen Säuren, z. B.
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Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. organischen Sulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure.
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Die Alkalimetallverbindungen des Alkylenimins können auch bei der
Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen,
wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten gebildet werden. Wird ein Salz des
Guanidoalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium
in Freiheit gesetzt werden. Als Verdü mungsmittel eignet sich bei der Verwendung
der freien Esterbase z. B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff,
wie Benzol oder Toluol, bei der Verwendung eines Salzes ein niederes Alkanol, wie
Methanol oder Äthanol. Die Reaktion wird unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter
Temperatur,
gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß unter Druck oder
in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Die Umsetzung der Alkyleniminoalkanolester
mit Guanidin erfolgt in analoger Weise.-Für die Verfahrensweise b) seien als funktionelle
Alkyleniminoalkylcarbaminsäurederivate bzw. Alkyleniminoalkylthiocarbaminsäurederivate
beispielsweise Verbindungen genannt, worin als Substituenten der Alkyleniminoalkylgruppe
folgende Reste in Frage kommen: Harnstoff- oder Thioharnstoffgruppen, durch niedere
Alkanole oder Aralkanole verätherte Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffgruppen -
oder durch niedere Alkanole oder Aralkanole veresterte Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäuregruppen
oder Carbaminsäurehalogenidgruppen oder Cyanharnstoff- oder Cyanthioharnstoffgruppen
bzw. deren tautomere Formen.
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Für die Umsetzung der Alkyleniminoalkylcyanamide mit Ammoniak kann
man das Ammoniak in flüssiger Form unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur
anwenden, gegebenenfalls in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat,
-sulfat oder -chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein Salz bildet. An Stelle
von Ammoniak können auch Ammoniak abspaltende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat,
eingesetzt werden, oder man läßt Ammoniumnitrat auf eine Calcium, Natrium- oder
Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
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Ist die Alkyleniminoalkylgruppe durch eine Harnstoff- oder Isoharnstoffgruppe
substituiert, so kann die Umsetzung mit Ammoniak beispielsweise in Gegenwart eines
Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, erfolgen. Diese Reaktion wird zumeist
bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäß durchgeführt; Temperatur und Druck
können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwäßrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger,
wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
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Bei analogen Verbindungen mit einer Thioharnstoff- oder Isothioharnstoffgruppe
erfolgt deren Umsetzung mit Ammoniak beispielsweise in Gegenwart von Wasser und
bzw. oder einem nicht hydrolytischen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit
von Desulfurierungsmitteln, z.B. basischen Oxyden oder Carbonaten von Zinn, Blei,
Zink, Cadmium oder Quecksilber; vorzugsweise werden Blei- oder Quecksilber(II)-oxyd,
basisches Blei(II)-carbonat oder Quecksilberchlorid verwendet. Die Reaktion wird
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in geschlossenem Gefäß durchgeführt.
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Die Umsetzung der entsprechenden S-Alkylcyanisothioharnstoffe mit
Ammoniak wird in Gegenwart einer das Anion einer starken Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure
oder Schwefelsäure, enthaltenden Verbindung, z. B. deren Ammoniumsalz, durchgeführt.
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Die Umsetzung von Alkyleniminoalkylaminen, die eine stickstofffreie,
funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Halogencarbonylgruppe, z. B.
eine Chlorcarbonylgruppe, oder eine durch niedere Alkanole oder Alkylmercaptane,
wie Methanol oder Äthanol, Methyl- oder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe
enthalten, mit Ammoniak erfolgt in Gegenwart eines der genannten Dehydratisierungs-
oder Desulfurierungsmittel.
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Die Hydrolyse der N-(Alkyleniminoalkyl)-N-cyanharnstoffe oder -cyanthioharnstoffe
oder deren tautomeren Formen wird beispielsweise mit verdünnten wäßrigen Mineralsäuren,
wie wäßriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende
Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen können.
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Bei der Verfahrensweise c) zur Reduktion der Carbonylgruppe verwendbare
Dileichtmetallhydride sind insbesondere Alkalimetall-aluminiumhydride, wie Lithium-
oder Natrium-aluminiumhydrid, oder Erdalkalimetall-aluminiumhydride, wie Magnesiumaluminiumhydrid.
Die Reduktionsmittel können auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid,
angewendet werden. Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in
Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Athers, wie Diäthyl-oder Dipropyläther,
Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, gegebenenfalls bei erhöhter
Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
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Die elektrolytische Reduktion der Carbonylverbindungen erfolgt beispielsweise
an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden.
Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer
niederen Alkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin;
Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
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Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen erfolgt vorzugsweise durch
Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel,
und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol,
oder durch elektrolytische Reduktion in der angegebenen Weise.
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Die Reduktion der Alkyleniminoalkylguanidine, in denen ein oder zwei
dem Iminostickstoff benachbarte Ringkohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe
bilden, erfolgt beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit
einem Aluminiumhydrid, durch katalytische Hydrierung oder durch elektrolytische
Reduktion.
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Bisher nicht beschriebene Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden.
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So kann man beispielsweise die Alkyleniminoalkylcyanamide oder deren
Salze dadurch erhalten, daß man äquivalente Mengen eines Alkyleniminoalkylamins
und eines Halogencyans umsetzt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkyleniminoalkylharnstoffe oder
-thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden,
daß man ein Alkyleniminoalkylamin mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat oder einem
Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt.
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Die Herstellung der Alkyleniminoalkylisoharnstoff-und -isothioharnstoffderivate
erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von Alkyleniminoalkylharnstoffen oder -thioharnstoffen
oder deren Metallverbindungen mit niederen Alkyl- oder Aralkylhalogeniden bzw.
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Dialkylsulfaten.
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Die S-Alkylcyanisothioharnstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten,
daß man Alkyleniminoalkylisothiocyanate mit einem Alkalimetallcyanamid umsetzt und
die erhaltene Cyanthioharnstoffverbindung mit einem Halogenalkan oder einem Dialkylsulfat
alkyliert.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin-oder Thiocarbaminsäurehalogenide
oder -ester können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man Alkyleniminoalkylamine
oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und gegebenenfalls erhaltene
Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen oder Mercaptanen in die Ester bzw. Thiolester
überführt.
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Die N-(Alkyleniminoalkyl)-N-cyanharnstoffe oder -cyanthioharnstoffe
werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man Alkyleniminoalkylcyanamide mit einem
Ammonium- oder Alkalimetallcyanat oder -thiocyanat in neutralem Medium, z. B. in
Gegenwart von Wasser, umsetzt.
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Die bei der Verfahrensweise c) als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide
oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch
erhalten, daß man Halogenide von Alkyleniminoalkancarbonsäuren oder deren Salze
mit einem Guanidin. oder solche von Guanidoalkancarbonsäuren oder deren Salze mit
einem Alkylenimin umsetzt.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise
aus den entsprechenden Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln,
wie Phosphortrisuffid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden.
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Die reaktionsfähigen Ester der Guanidoalkanole oder deren Salze können
beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Guanidoalkanol mit einem Thionylhalogenid
umsetzt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktiven Alkyleniminoalkanolester
können durch Umsetzung eines Alkylenimins mit einem Halogenhydrin oder einem Epoxyd
und anschließende Veresterung der erhaltenen Alkyleniminoalkanole hergestellt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher
erläutert.
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Beispiel 1 16,7 g 2-Heptamethyleniminoäthylcyanamid, 13,2 g Ammoniumsulfat
und 100 cm3 150/obiges wäßriges Ammoniak werden 3 Stunden unter Rühren in einem
Autoklav auf 100 bis 150"C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird
das 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin der Formel
als Sulfat verhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmilzt es
bei 276 bis 281"C (Zersetzung). Ausbeute 13,9 g.
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In analoger Weise wird ausgehend von entsprechenden Mengen der Ausgangsstoffe
das 2-Hexamethyleniminoäthylguanidin-sulfat vom F. 233 bis 236"C (Zersetzung) oder
das 2-Oktamethyleniminoäthylguanidin-sulfat vom F. 272 bis 275"C (Zersetzung) erhalten.
Ausbeute 10 bzw. 12,3 g.
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Beispiel 2 4,3gN-(2-Heptamethyleniminoäthyl)-thioharnstoff, 20 cm3
150/obiges wäßriges Ammoniak und 8,ü g frisch gefälltes Quecksilber(II)-oxyd erhitzt
man unter Rühren, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure
an und kristallisiert gegebenenfalls nach dem Einengen das ausgefallene
2-Heptamethyleniminoäthylguanidin
aus wäßrigem Äthanol. Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten
identisch. Ausbeute 3 g.
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Beispiel 3 Auf 27,8 g N-(2-Heptamethyleniminoäthyl)-S-methylisothioharnstoff,
gelöst in wäßrigem Methanol, läßt man in Gegenwart von Quecksilber(II)-chlorid einige
Stunden Ammoniak einwirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag
ab.
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Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure erhält man das 2-Heptamethyleniminoäthylguanidinsulfat;
es ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch. Ausbeute 19 g.
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Beispiel 4 4,48 g N - (2 - Heptamethyleniminoäthyl) - N - cyanharnstoff
und 6 n-wäßrige Schwefelsäure erhitzt man 3 Stunden auf 50 bis 80°C; nach dem Abkühlen
kristallisiert das 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation
aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden; F.276 bis 2810 C (Zersetzung). Ausbeute 3,1
g.
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Beispiel 5 Rohes Heptamethyleniminoacetylguanid, das aus 22,6 g Heptamethylenimin
in 200 cm3 Benzol und 13,6 g Chloracetylguanid erhalten worden ist, suspendiert
man in Tetrahydrofuran und versetzt damit eine am Rückflußkühler siedende Mischung
von 6 g Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran.
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Nach der Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
durch Zusatz von Wasser und wäßriger Natronlauge, filtriert ab, säuert das Filtrat
mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
aus wäßrigem Athanol; F. 276 bis 281 0C (Zersetzung). Ausbeute 12,5 g.
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In analoger Weise erhält man das 2-PiperidinoäLhylguanidinsulfat
vom F. 203 bis 207"C (Zersetzung) oder das 2-Dekamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
vom F. 260 bis 273"C (Zersetzung).
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Beispiel 6 Die ätherische Lösung von 3-(2-Oxo-hexylenimino)-propylguanidin,
die durch Hydrierung von 16,6 g ß-(2-Oxo-hexylenimino)-propionitril mit 2 g Raney-Nickel
und Umsetzung des Reaktionsproduktes mit 13,9 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat,
anschließendes Alkalischstellen und Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äther
erhalten worden ist, fügt man zu einer Mischung von 5 g Lithium-aluminiumhydrid
und 500cm3 Diäthyläther und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückflußkühler
sieden. Das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid zerstört man durch Zusatz von
Wasser und Natronlauge, filtriert, engt ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter
Schwefelsäure und erhält das 3-Hexamethyleniminopropylguanidin der Formel
als Sulfat. Ausbeute 12,3 g.
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Das nach den gleichen Methoden erhältliche 3-Heptamethyleniminopropylguanidin-sulfat
schmilzt bei 248 bis 252"C (Zersetzung). Ausbeute 11,5 g.
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Beispiel 7 Zu einer Mischung von 22,6 g Heptamethylenimin und 75
cm3 Äthanol fügt man 15,8 g 2-Guanidoäthylchlorid-hydrochlorid in äthanolischer
Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert
und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Wasser,
macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene
Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin-sulfat;
F. 276 bis 281"C (Zersetzung). Ausbeute 15 g.
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Das Heptamethylenimin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt
werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol.
Die erhaltene Natriumverbindung läßt man mit 2-Guanido-äthylchlorid reagieren und
löst das entstandene 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin in Wasser. Die filtrierte
Lösung läßt man durch eine Austauschersäule mit einem starken Anion-(sulfat)-austauscherharz,
z. B. einem der in der USA.-Patentschrift 2 591 573 beschriebenen, laufen, engt
die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
aus wäßrigem Äthanol.
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Ausbeute 14,6 g.
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In analoger Weise erhält man das 2-Hexamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
vom F. 233 bis 236"C (Zersetzung; aus ÄthanolDiäthyläther), das 2-Oktamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
vom F. 272 bis 275"C (Zersetzung; aus Wasser) und das 3-Heptamethyleniminopropylguanidin-sulfat
vom F. 248 bis 252"C (Zersetzung; aus Äthanol- Diäthyläther und nachher aus Äthanol-Hexan).
Ausbeuten 11,3 bzw.
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12,4 bzw. 10,6 g.
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Beispiel 8 Eine Mischung von 19,8 g 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid-hydrochlorid
(F. 212 bis 216"C aus Methanol-Äther), 21,6 g Guanidinsulfat und Wasser
alkalisiert
man schwach mit Natronlauge, erhitzt -am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge
zur Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure
und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-Hexamethyleniminoäthylguanidin-sulfat
aus; es kann durch Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden; F. 233
bis 236"C (Zersetzung).
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Ausbeute 6,5 g.