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Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden Die vorliegende Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel
worin R1 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bezeichnet, die
gegebenenfalls durch O H-, N H2-, N 02-,C H3 C O N H-, Halogen-oder C2 H5 S 02-Gruppen
substituiert sein kann, und R2 eine Gruppe gleicher Art oder Wasserstoff bezeichnet.
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Verbindungen von diesem Typ zeichnen sich dadurch aus, (laß sie auf
(las Wachstum von Mycobacterium tuberculosis stark hemmend einwirken. Ihre antibakterielle
Wirkung ist unabhängig von der Anwesenheit von Serum, Eiter und Gewebeflüssigkeit.
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In gewissen Fällen können Thiosemicarbazide vom obigen Typ durch Reduktion
der entsprechenden Thiosemicarbazone nach dem Schema
hergestellt werden.
Dieses Verfahren ist aber nicht generell verwendbar,
da die Gruppen R, und R2 reduzierbare Substituente enthalten können, deren Reduktion
unerwünscht ist.
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So kann man z. B. nicht p-Nitrobenzaldehydthiosemicarbazid durch Reduktion
des entsprechenden Thiosemicarbazons herstellen, da die Nitrogruppe durch die Reduktion
iri eine Aminogruppe umgewandelt werden würde.
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Es sind andere Verfahren zur Herstelluni von Thiosemicarbaziden bekannt,
aber die Anwendung derselben im gewerblichen Maßstab ergibt erhebliche technische
Schwierigkeiten.
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Das vorliegende Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß es allgemeiner
verwendbar ist, und seine praktische Ausführung bietet keine Schwierigkeiten. Erfindungsgemäß
wi rd ein substituiertes Hydrazin von der allgemeinen Formel
in alkoholischer Lösung mit Schwefelkohlenstoff und ein Alkalihydroxyd zu einem
Salz von einer substituierten Dithiocarbazinsäure umgesetzt, danach wird dasselbe
mit einem Alkylierungsmittel in einen Ester umgewandelt, welcher mit Ammoniak zur
Bildung des Thiosemicarbazids umgesetzt wird.
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Indem man als Alkalihydroxyd Kaliumhydroxyd und als Alkylierungsmittel
Methyljodid verwendet, können die Vorgänge durch folgende Reaktionsschemen ausgedrückt
werden:
Der erstgenannte Vorgang ist exotherm und muß wegen der Flüchtigkeit des Schwefelkohlenstoffes
entweder in einer verschlossenen Reaktionswanne oder unter Abkühlung durchgeführt
werden.
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Als Alkylierungsmittel verwendet man z. B. ein Alkylhalogenid oder
ein Dialkylsulfat. Es ist nicht notwendig, das dithiocarbazinsaure Salz zu isolieren,
sondern die Alkylierung kann, direkt in der Mischung erfolgen, worin das Salz gebildet
wurde, wobei das Alkylierungsmittel unter kräftigem Umrühren zuzusetzen ist. Falls
das beim Alkylieren gebildete Alkalisalz auskristallisiert, kann man der Lösung
gerade so viel Wasser zusetzen, daß das Alkalisalz sich wieder auflöst. Bei Abkühlung
und Stehenlassen kristallisiert nur der Dithiocarbazinsäureester aus und kann abfiltriert
und getrocknet werden.
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Die Umwandlung in Thiosemicarbazid geschieht vorzugsweise dadurch,
daß der Ester unter Druck mit Ammoniak in alkoholischer Lösung erwärmt wird. Nach
beendeter Reaktion und Abkühlung kristallisiert das Thiosemicarbazid aus der Lösung
aus und kann abfiltriert werden.
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Die Erfindung soll durch nachstehende Ausführungsbeispiele näher veranschaulicht
werden: Beispiel r 48,8 g (o,4Mol) Benzylhydrazin werden in 320m1 Alkohol gelöst,
und man setzt 22,49 (0,4M01)
Kaliumhydroxyd zu, das in der kleinstmöglichen
Wassermenge gelöst ist.
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Die Lösung wird in Eis abgekühlt, und 30,49 Schwefelkohlenstoff (0,4
Mol) werden in kleinen Portionen zugesetzt. Nach einer Viertelstunde Abstellen werden
56,8g (0,4M01) Methyljodid unter Umschütteln zugesetzt. Die Temperatur der Mischung
steigt etwas, und Kaliumjodid wird ausgeschieden. Der warmen Lösung setzt man nunmehr
so viel Wasser zu, daß das Kaliumjodid in Lösung geht, und hiernach wird in Eis
abgekühlt. Hierdurch scheidet sich allmählich N'-Benzyldithiocarbazinsäuremethylester
als wohlentwickelte, farblose Kristalle aus, die abfiltriert und über Schwefelsäure
im Vakuum getrocknet werden können. Die Ausbeute ist 55,1 g, welches 65 % der theoretischen
Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt 123 bis 124o.
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4,2 g N'-Berizylditliiocarbazinsäuremethylester werden in einem geschlossenen
Rohr auf ioo° während 24 Stunden mit 3mal der theoretischen Ammoniakmenge, die in
25 ml Alkohol gelöst ist, erwärmt. Das Rohr wird in Eis abgekühlt, und die ausgeschiedenen
Kristalle werden abgesaugt und mit 5o % Alkohol gewaschen. Die Mutterlauge wird
auf das halbe Volumen eingedampft, und die bei der Abkühlung ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und mit 5o % Alkohol gewaschen. Die Ausbeute ist 2,3 g N'-Benzylthiosemicarbazid,
das bei 153 bis 1535° schmilzt. Beispiel e i-I'lienvltliiosemicarbazid wird aus
Phenylhydrazin nach Beispiel i hergestellt. Aus 0,4 Mol Phenylhydrazin erhält man
Phenyldithiocarbazinsäureniethylester vorn Schmelzpunkt 135° mit einer Ausheute
von 72010. Bei Weiterbehandlung mit NH3 erhält man 81 % Ausbeute von i Phenylthiosemicarbazid
vom Schmelzpunkt Zoo bis 2o1° (als farblose Kristalle). Beispie13 i-(p-Clilorplienyl)-thiosemicarbazid
wird aus p-Clilorphenylhydrazin gemäß Beispiel i hergestellt. Aus o, l Mol p-Clilorphenylhydrazin
erhält man den Dithiocarbazinsäuremethylester in einer Ausbeute von 66 %. Der Schmelzpunkt
ist 142 bis 143°. Die Behandlung mit Ammoniak dauert hier nur 8 Stunden. Die Ausbeute
von Chlorphenylthiosemicarbazid, das farblose Nadeln bildet, beträgt 58%, und der
Schmelzpunkt ist 198 bis 198,5°. Beispie14 i-(p-Acetaminophenyl)-thiosemicarbazidwird
aus p-Acetaminophenylhydrazin gemäß Beispiel i hergestellt. Aus o,1 Mol p-Acetaminophenylhydrazin
erhält man den Dithiocarbazinsäuremethylester vom Schmelzpunkt 192 bis 193° in einer
Ausbeute von 720/0. Nach der Behandlung mit NH3 und Umkristallisation von einer
Mischung von Alkohol und Wasser erhält man einen Stoff vom Schmelzpunkt 2o6,5 bis
207,5°. Dieser Stoff ist ein Monohydrat vom obigen Thiosemicarbazid. Die Ausbeute
ist 70 %. Beispiel s i-(p-Acetaminobenzyl)-thiosemicarbazidwird aus p-Acetaminobenzylhydrazin
gemäß Beispiel i hergestellt. Aus o,2 Mol p-Acetaminobenzylhydrazin erhält man den
Dithiocarbazinsäuremethylester vom Schmelzpunkt 2o8 bis 213° in einer Ausbeute von
78%. Durch Behandlung mit NH3 erhält man 68 % Ausbeute von i-(p-Acetaminobenzyl)-thiosemicarbazid
vom Schmelzpunkt 217 bis 219° als farblose mikrokristallinische Nadeln.