DE910646C - Verfahren zur Herstellung von mineralsauren Salzen ein- oder mehrfach substituierter Isothioharnstoffe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von mineralsauren Salzen ein- oder mehrfach substituierter Isothioharnstoffe Es ist bekannt, daß sich Abkömmlinge des Isothioharnstoffs und seiner am Stickstoff substituierten Derivate in Form ihrer mineralsauren Salze durch Umsetzung von einfachen oder noch andere funktionelle Gruppen tragenden Alkylhalogeniden mit Thioharnstoffen (z. B. A. Claus, Annalen d. Chemie 179, 145 [z875]; A. Bernthsen u. H. Klinger, Berichte d. deutschen chem. Gesellschaft 1I, 493, 12, 574 [I879]; Patent 715 54 oder durch Erwärmen der solchen Halogeniden zugrunde liegenden, im Überschuß vorhandenen Alkohole mit Thioharnstoffhydrochlorid (H. P. Stevens, Journal of the Chemical Society 81, 79 [I9o2]) gewinnen lassen.
• Eine Anlagerung von Thioharnstoffen in ihrer Isoform an a, ß-ungesättigte Carbonsäuren, welche zu entsprechenden Isothioharnstoffabkömmlingen führen könnte, wurde bisher nicht beschrieben. So ergibt einerseits die Addition von Thioharnstoff an a, ß-ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure oder Fumarsäure, 2 - Imido - 4 - oxo - thiazolidinessigsäure (R. Andreasch, Monatshefte f. Chemie 16, 789 [1896]; 18, 56 [z897]). Mit a, ß-ungesättigten Monocarbonsäuren, wie Methacrylsäure oder Crotonsäure, konnte bisher keine Umsetzung erreicht «erden (R. Andreasch, Monatshefte f. Chemie 18, 56 [1897',); andrerseits liefern Zimtsäure und Methylatropasäure beim Verschmelzen mit Thioharnstoff Mercaptodihydro-pyrimidinderivate (H. Erlenmayer und P. Heitz, Helvetica Chemica Acta 25, 832 [I942]) Es wurde nun gefunden, daß sich mineralsaure Salze ein- oder mehrfachsubstituierter Isothioharnstoffe dadurch herstellen lassen, daß man mineralsaure Salze des Thioharnstoffs bzw. seiner N-Monoalkyl- bzw. N-Monoarylderivate in Lösungsmitteln an a, ß-ungesättigte Monocarbonsäuren, Aldehyde oder Ketone sowie deren funktionelle Derivate anlagert.
• Die a, ß-ungesättigten Verbindungen weisen die allgemeine Formel auf, wobei R1 = H, Alkyl oder Cycloalkyl, R2 = OH, 0 - Alkyl, O - Aryl, N H, N H - Alkyl, N (Alkyl) 2, NH-Aryl; H, Alkyl, Aryl; ferner statt wobei R2 = H, Alkyl, Aryl; R3 = H, Alkyl, Aryl, Halogen, O-Alkyl, O-Aryl bedeuten. Die Umsetzung verläuft gemäß dem Schema: wobei R4 = H, Alkyl, Aryl; X = Cl, Br, S04H usw. bezeichnet.
• Acrylsäure oder a-Halogenacrylsäuren lassen sich auch mit freiem Thioharnstoff und seinen am Stickstoff einfach durch Alkyl- oder Arylreste substituierten Abkömmlingen zu inneren Salze der zugehörigen Isothioharnstoffe umsetzen: (Y = H oder Halogen) Im Gegensatz zu den obenerw ähnten Umsetzungen des freien Thioharnstoffs erhält man somit bei Anwendung des Thioharnstoffs und seiner am Stickstoff einfach substituierten Abkömmlinge in Salzform erfindungsgemäß auch bei a, ß-ungesättigten Monocarbonsäuren, den ihnen entsprechenden Aldehyden und a, ß-ungesättigten Ketonen sowie deren funktionellen Derivaten und den sich davon ableitenden, in a-Stellung durch Halogen oder Kohlenwasserstoffreste substituierten Verbindungen die Isothiuroniumsalze der den ungesättigten Ausgangsstoffen entsprechenden gesättigten Verbindungen. Weiterhin wird dabei vermieden, daß die_ im Ausgangsmaterial vorhandenen funktionellen Guppen mit in Reaktion treten, da in diesem Falle die basische Gruppe durch Salzbildung genügend geschützt ist. So z. B. unterbleibt insbesondere eine innere Amidbildung mit einer im Addukt in ß-Stellung zum Schwefel befindlichen Carboxyl- oder Carboxyalkylgruppe. Ebenso tritt mit Halogen, das an einem zum den S-haltigen Rest tragenden Kohlenstoffatom benachbarten C-Atom haftet, keine Reaktion mit der Aminogruppe des Isothioharnstoffrestes ein, welche unter Ringschluß zu einem Iminothiazolidinderivat führen könnte.
• Entgegen den eingangs angeführten Darstellungsverfahren erfolgen die Umsetzungen erfindungsgemäß z. B. in wäßriger, alkoholischer oder essigsaurer Lösung bei Raumtemperatur, unter Ausschluß jeglicher Nebenreaktionen, mit Ausbeuten von 8o Prozent und mehr, bezogen auf den Umsatz, wobei die Reaktionsprodukte sofort in hoher Reinheit anfallen. Die nicht halogensubstituierten Isothiuroniumsalze, die nach dem neuen hier beschriebenen Verfahren gewonnen werden, können nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Mercaptane übergeführt werden, was gegebenenfalls sowohl hinsichtlich des Ausgangsmaterials wie auch gegenüber den anderen bereits beschriebenen Herstellungsweisen solcher substituierter Mercaptane von Vorteil sein kann. Zum anderen lassen sich derartige Verbindungen, vor allem die inneren Salze des Isothioharnstoffs, zur bleibenden Formänderung von Haaren und anderen keratinhaltigen Faserstoffen verwenden. Die zur Carboxylfunktion in a-Stellung halogentragenden Isothiuroniumsalze dienen als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese pharmazeutisch nutzbarer Verbindungen.
• Beispiele i. S-(ß-Carboxy-äthyl)-isothioharnstoff-hydrochlorid 3,8 g Thioharnstoff werden in Alkohol aufgeschlämmt, dann wird Chlorwasserstoff bis zur Auflösung eingeleitet. Zu dieser Lösung gibt man 3,6 g Acrylsäure. Es tritt starke Erwärmung ein, und nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung einer farblosen Substanz vom Schmelzpunkt i44°. Die Ausbeute an Anlagerungsprodukt beträgt nach Aufarbeitung der Mutterlauge 9,9 g, das sind 96,5 0, 1, der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig Schmelzpunkt 1q.5°.

  C,H902N2S Cl Ber.: C 26,o2; H 4,91; N 15,17;

  (1846) S 1736; Cl i9.2o

  Gef.: C 26,45; H 4,80; N 15,62;

  S 17,25; Cl 19,14

  Man kann die Umsetzung in gleicher Weise und mit ebensolcher Ausbeute auch in Eisessig vornehmen. 2. S-(ß-Carbomethoxy-ß-chlor-äthyl)-isothioharnstoffhydrochlorid Man schlämmt 76g Thioharnstoff in i l Alkohol auf und leitet unter Rühren so lange Chlorwasserstoff ein, bis der Thioharnstoff gelöst ist. Zu dieser Lösung gibt man 12o g a-Chloracrylsäuremethylester und läßt die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehen. Nach einiger Zeit beginnt die Ausscheidung von schneeweißen Kristallen. Durch einstündiges Erwärmen auf 6o° kann die Abscheidung der Kristalle und somit der Ablauf der Reaktion wesentlich beschleunigt werden. Aus der Mutterlauge lassen sich noch erhebliche Mengen von Anlagerungsprodukt erhalten. Gesamtausbeute 85 bis 9o 0/0. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Eisessig ist die Substanz analysenrein und zeigt einen Zersetzungspunkt von 178 bis 18o°.

  C5 H1002 N2 S Cl, Ber.: C 25,76; H4,32; N 12,o2;

  (2331) S 13,75; C130,42; 0 CH, 13,3

  Gef.: C 26,04; H 4,37; N 11,86;

  S 13,73 , Cl 30,75; 0 C H3 13,3

  Die Umsetzung läßt sich auf die gleiche Weise und mit gleichem Erfolg auch in Methanol oder Eisessig durchführen.
• 3. S (ß-Chlor-y-oxopropyl) isothioharnstoff-hydrochlorid 1,6 g Thioharnstoff werden mit konzentrierter Salzsäure übergossen und kurz erwärmt, dann der Überschuß an Salzsäure im Vakuum entfernt und das Thioharnstoffhydrochlorid mit Eisessig aufgenommen. Zur essigsauren Lösung «erden 3,2 g a-Chloracroleinacetal unter guter Kühlung gegeben. Nach dem Stehen über Nacht wird der Überschuß an Eisessig abdestilliert und die ausfallenden farblosen Kristalle einmal aus Eisessig umkristallisiert. Zersetzungspunkt 140', Ausbeute 85 °'0 der Theorie.

  C,H,ON,SC12 Ber.: C23,65; H3,97; N 13,79

  (203,i) S 1578; Cl 34,92

  Gef. : C 23,73; H 3,73; NT 13,72;

  S 16,37; Cl 35,19

  4. S-(a-Methyl-ß-carboxy-äthyl)-isothioharnstoff 3,5g Thioharnstoff werden in Alkohol aufgeschlämmt und durch Einleiten von Chlorwasserstoff in Thioharnstoffhydrochlorid übergeführt. Zu dieser Lösung werden 49 Crotonsäure gegeben und die Reaktionslösung einige Zeit auf dem Wasserbad erwärmt, Nach Abdampfen des Alkohols hinterbleibt eine honigartige Masse, die beim Anreiben mit Äther kristallisiert. Ausbeute 70°,10 der Theorie. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und mit Natriumacetat versetzt. Nach kurzer Zeit scheiden sich Kristalle der in der überschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 167° ab.

  C5Hi002N2 S Ber.: C 37,02; H 6,2I; .K 17,27; S 19,76

  (162,2) Gef.: C 36,78;H 6,i2; '2N' 16,54; S 19,43

  5. S-(ß-Chlor-ß-carboxy-äthyl)-N-äthyl-isothioharnstoffhydrochlorid 4,2 g N-Äthylthioharnstoff-hydrochlorid in Alkohol werden mit 4,2 g a-Chloracrylsäure versetzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,2 g Rohprodukt, das aus Eisessig/Essigester umgefällt einen Zersetzungspunkt von 115° zeigt.

  C,H"02N,SC12 Ber.: C 29j6; H4,89; N 1i,33

  (247,i) Gef.: C29,38; H 5,0o; N 1o,76

  6. S-(ß-carboxy-äthyl)-isothioharnstoff 2,4g Acrylsäure werden mit 2,5g Thioharnstoff in Dioxan oder Alkohol oder Eisessig oder Wasser auf dem Wasserbad kurz erwärmt. Nach einiger Zeit beginnt die Abscheidung farbloser Kristalle vom Zersetzungspunkt 17o bis i72°. Die Umsetzung verläuft praktisch quantitativ.

  C4H.O2N2S Ber.: C 32,42;H 5,43; N 18,9i; S21,63

  (148,2) Gef.: C 32,6o; H 5,47; N 18,61; S21,75

  S-(ß-Chlor-ß-carboxy-äthyl)-isothioharnstoff 2,1 g a-Chloracrylsäure werden mit 1,6 g Thioharnstoff in Dioxan oder Alkohol oder Eisessig oder Wasser bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Nach einiger Zeit beginnt die Abscheidung farbloser Kristalle vom Zersetzungspunkt 158 bis 16i°. Ausbeute 8504 der Theorie.

  C,H,02N,SCI Ber.: C26,30; H3,86; N I5,34;

  S 17,55; Cl 19,41

  (182,6) Gef.: C 26,58; H 3,8o; N 15,30;

  S 17,87; Cl 19,28

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von mineralsauren Salzen ein- oder mehrfach substituierter Isothioharnstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß mineralsaure Salze des Thioharnstoffs bzw. seiner N-Monoalkyl- oder N-Monoaryl-derivate in Lösungsmitteln bei gewöhnlicher Temperatur mit a, ß-ungesättigten Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel umgesetzt werden, wobei R1 = H, Alkyl oder Cycloalkyl R2 = OH, O-Alkyl, O-Aryl, N H, N H-Alkyl, N (Alkyl) 2, N H-Aryl ; H, Alkyl, Aryl ; ferner statt - C = 0 auch - C = (O-Alkyl)2, R2 Rz wobei R2 = H, Alkyl, Aryl R3 = H, Alkyl, Aryl, Halogen, O-Alkyl, O-Aryl bedeuten. 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle der mineralsauren Salze freier Thioharnstoff oder seine N-Monoalkyl-bzw. N-Monoarylderivate in Gegenwart von Mineralsäuren in überschüssiger oder äquivalenter Menge zur Anwendung kommen. 3. Verfahren zur Herstellung innerer Isothiuroniumsalze der ß-Mercapto-propionsäure oder a-halogensubstituierter ,B-Mercaptopropionsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß freier Thioharnstoff oder seine am Stickstoff einfach durch Alkyl- oder Arylreste substituierten Abkömmlinge an Acrylsäure oder a-Halogenacrylsäuren angelagert werden.