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Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung durch Guanidin substituierten
Fettsäuren Die Erfindung betrifft die Herstellung von in a-Stellung durch Guanidin
substituierten Fettsäuren, wie Glykocyamin.
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Es sind mehrere Verfahren bekannt, nach denen in a-Stellung durch
Guanidin substituierte Fettsäuren hergestellt werden können. So ist Glykocyamin
z. B. durch Erhitzen von Guanidincarbonat mit Glycin auf Temperaturen hergestellt
worden, bei denen Wasser und Kohlendioxyd abgetrieben werden. Oder man hat Glykocyamin
durch Umsetzung von Glycin mit Cyanamid in Gegenwart von Ammoniak hergestellt. Nach
einem anderen Verfahren wird Glykocyamin durch Umsetzung von freiem Guanidin mit
Halogenessigsäure oder -ester hergestellt. Die erste Umsetzung ergibt schlechte
Ausbeuten an Glykocyamin, die im allgemeinen zwischen 25 und 40 °/o liegen.
Die Höchstausbeuten, die für das zweite Verfahren angegeben werden, betragen 6o
bis 65 %. Die Ausbeuten für die dritte Umsetzung sind mit etwa 6o °/o angegeben
worden. Bei dem dritten Verfahren besteht die Schwierigkeit, das freie Guanidin
in fast wasserfreier Form zu erhalten, da die freie Base in wäßriger Lösung ganz
unbeständig ist, im Gegensatz zu ihren Salzen, z. B. dem Guanidinhydrochlorid, das
leicht erhältlich ist und sich in wäßriger Lösung nicht zersetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Gemisch
von einem Guanidinsalz und einem
Alkalihydroxyd in flüssigem Medium
mit einer a-Halogenfettsäure zwischen etwa o und 6o' un lsetzt und die in a-Stellung
durch Guanidin substituierte Fettsäure aus dem Umsetzungsgemisch isoliert. Zweckmäßig
führt man das Reaktionsgemisch bei der genannten Temperatur, bis die Umsetzung praktisch
beendet ist.
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Bei der praktischen Durchführung werden Plätzchen von Natrium- oder
Kaliumhydroxyd, besonders von letzterem, in ein flüssiges Medium gegeben, das ein
Guanidinsalz, z. B. Guanidinhydrochlorid, -sulfat oder -nitrat, enthält. Die erhaltene
Mischung wird etwa 1J2 bis 1l/2 Stunden bei etwa 5 bis 30', vorzugsweise etwa 15
bis 25', gerührt. Dann wird eine a-Halogenfettsäure, z. B. Chloressigsäure, zu der
kalten Mischung gegeben und deren Temperatur während des Halogenfettsäurezusatzes
auf etwa 5 bis 3o', vorzugsweise 2o bis 25', gehalten. Die Mischung wird bei Temperaturen
zwischen etwa o und 6o', vorzugsweise etwa 35 und 40', gerührt, bis die Umsetzung
praktisch beendet ist, d. h. etwa 6 bis i2 Stunden. Das Glykocyamin wird aus den
Umsetzungsprodukten gewonnen.
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Die Umsetzung kann in jedem flüssigen Medium ausgeführt werden. Die
Ausbeuten an in a-Stellung durch Guanidin substituierter Fettsäure können jedoch
erhöht werden, wenn die Umsetzung in einem flüssigen Medium durchgeführt wird, in
dem das benutzte Alkalihydroxyd praktisch unlöslich ist. Wenn die Umsetzung z. B.
in Wasser ausgeführt wird, in dem das Alkalihydroxyd löslich ist, sind die Ausbeuten
an Glykocyamin niedriger, als wenn die Umsetzung in Aceton, Äther, Methylenchlorid
oder anderen flüssigen Medien durchgeführt wird, in denen das Alkalihydroxyd praktisch
unlöslich ist, wenn nicht ein ÜberschuB an Alkalihydroxyd angewendet wird.
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Bei der praktischen Durchführung wird als Lösungsmittel vorzugsweise
Aceton, Äther oder Methylenchlorid angewendet. Das Glykocyamin und das Salz des
Alkalihydroxyds, die die festen Bestandteile der Umsetzungsprodukte darstellen,
können voneinander getrennt werden, indem man die Festkörper mit einer Flüssigkeit
auszieht, in der der eine Bestandteil praktisch löslich und der andere praktisch
unlöslich ist. Wenn z. B. Kaliumhydroxyd angewendet wird, was besonders der Fall
ist, wenn man Guanidinhydrochlorid benutzt, bestehen die festen Bestandteile der
Umsetzungsprodukte aus Glykocyamin und Kaliumchlorid. Gibt man zu der Mischung Wasser,
5oo/oiges Methanol oder ähnliche Lösungsmittel, dann löst sich Kaliumchlorid auf,
und der aus der Lösung abgetrennte Rest ist reines Glykocyamin.
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Alle a-Halogenfettsäuren sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung
verwendbar. Zum Beispiel können Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure, a-Bromessigsäure
u. dgl. verwendet werden.
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Nach dem neuen Verfahren können z. B. Glykocyamin, a-Guanidinopropionsäure
oder a-Guanidino-. n-buttersäure hergestellt werden. Diese Verbindungen werden allein
oder zusammen mit anderen Verbindungen als Arzneimittel verwendet.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Diese
stellen aber keine Begrenzung der Erfindung dar. Beispiel I 47,7 g Guanidinhydröchlorid
werden mit 56 g KOH-Plätzchen in 40o ccm Aceton i Stunde lang bei 20' gerührt. 47,25
g feste Chloressigsäure werden zu der Acetonmischung gegeben, wobei die Temperatur
auf 25' gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei einer Temperatur
zwischen 35 und 40' gerührt. Die Reaktionsprodukte werden filtriert und 350 ccm
5oo/oiges Methanol zu dem Filterkuchen gegeben. Das Kaliumchlorid löst sich in dem
Methanol auf, und reines Glykocyamin wird in 6oo/oiger Ausbeute gewonnen.
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Beispiel Il 61g Guanidinnitrat werden mit 409 NaOH in 400 ccm Methylenchlorid
i Stunde bei 2o' gerührt. Dann werden 47,25 g feste Chloressigsäure zu der Methylenchloridmischung
hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 25' gehalten wird. Die Umsetzungsmischung
wird 8 Stunden bei Rückflußtemperatur (4o bis 43') gerührt. Die Umsetzungsprodukte
werden filtriert und einmal mit 150 ccm und dann mit ioo ccm Wasser bei Raumtemperatur
gewaschen. Das reine Glykocyamin wird in 6oo/oiger Ausbeute gewonnen. Beispiel III
45 g Guanidincarbonat werden in 400 ccm Äther suspendiert. Hierzu werden langsam
unter Rühren 24,5 g Schwefelsäure (d = 1,84) gegeben. Das Rühren wird fortgesetzt,
bis die Kohlensäureentwicklung aufhört. Dann werden 4o g NaOH-Plätzchen langsam
hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 2o' gehalten und das Rühren i Stunde fortgesetzt
wird. Dann werden 47,25 g feste Chloressigsäure zu der ätherischen Lösung gegeben;
die Temperatur wird 8 Stunden auf Rückfluß (35') gehalten. Die Umsetzungsprodukte
werden filtriert, und der Filterkuchen wird einmal mit Zoo ccm, dann mit 150 ccm
Wasser gewaschen, um die Salze zu entfernen. Reines Glykoc@amin wird in 65o/oiger
Ausbeute gewonnen.
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Beispiel IV Etwa 45 g Guanidincarbonat werden zu 400 ccm Wasser gegeben,
dann werden langsam unter Rühren 400 g Salzsäure (d = 1,1878) zugefügt. Das Rühren
wird fortgesetzt, bis die Kohlensäureentwicklung aufhört. Dann werden 40 g NaOH-Plätzchen
langsam zu der Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei 2o' i Stunde gerührt.
Zu der sich ergebenden Lösung werden 47,27 g feste Chloressigsäure zugesetzt, wobei
die Temperatur auf 25' gehalten wird. Das erhaltene Umsetzungsgemisch wird dann
8 Stunden bei 35 bis 40' gerührt. Die Umsetzungsprodukte werden filtriert und das
feste Glykocyamin mit Wasser gewaschen. Reines Glykocyamin wird in 5oo/oiger Ausbeute
gewonnen.