DE2143588A1

DE2143588A1 - Neue Nortropane und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2143588A1
Application number: DE19712143588
Authority: DE
Inventors: Grover Cleveland Pottersville N.J.; Boswell jun. Robert Frederick Richmond Va.; Helsley (V.StA.)
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1970-08-31
Filing date: 1971-08-31
Publication date: 1972-03-09
Also published as: AU3271471A; FR2103643A1; US3657253A; JPS5129159B1; CA941380A; AU446945B2; GB1334296A; ZA715772B; ES394543A1; FR2103643B1; CH534154A

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2143588

DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG TELEGRAMME= KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

8000 MÜNCHEN 15, NUSSBAUMSTRAS

30, August 1971

W. 40 597/71 - KoAe

A.II. Robins Company Incorporated Bichmond, Virginia (V.St.A.)

Heue Nortropane und Verfahren zu deren Herstellung

Erfindungsgegenstand sind 3a-Aryloxy-8-carbamoylnortropane und 3ß-Aryloxy-8--carbamoylnortropane, die aus 3a-Aryloxynortropanen oder 3ß-Aryloxynortropanen als Vorläufer hergestellt v^erden. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren, nach denen die Vorläufer unter Beibehaltung ihrer isomeren Konfiguration hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen haben antikonvulsative Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft in 3,8-Stellung disubstituierte Kortropane, insbesondere J-Aryloxy-ß-carbaiaoylnortropane, deren isomeren α- und ß-Konfigurationen und Verfahren zu deren Herstellung.

Wie durch phairaakologische Standardverfahren bestimmt, besitzen die hier angegebenen neuen Verbindungen Bedeutung als physiologisch aktive Mittel und sind besonders wertvoll als Antikonvulsativa.

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Die Erfindung betrifft besonders neue Verbindungen der Formel

R¹R²NC(X)-N J Y /Z=Ky* (I)

Ί 2
E und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenylgruppen,

Ή? ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom oder Chloratom und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.

Die neuen Verbindungen der Formel I liegen hier in isomeren α- und ß-Konfigurationen vor, wie sich durch die Eaumbeziehung zwischen dem Sauerstoffatom und dem J-AryT-oxyrest und dem Stickstoffatom bestimmen lässt. Die Aus-' gangsmaterialien für die neuen Verbindungen der Formel' I sind 3^a-A2?yloxynortropane und Jß-^-^loxy^ortropane!entsprechend der folgenden Strukturformel

(II) H-N "

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In einen Gesichtspunkt befasst sich die Erfindung somit mit der stereospezifischen Reaktion zwischen einem Nortropin und Fluorbenzol und/oder einem substituierten Fluorbenzol, so dass ein stereochemisch reiner 3-Aryläther entsteht. Die Umsetzung von 8-Benzyl-3a-nortropin mit m-Fluorbenzotrifluorid ergibt somit das 8-Benzyl-3oc-(mtrifluormethylphenoxy)-nortropan, wobei die Beibehaltung der isomeren Konfiguration durch kernmagnetische Resonanz bestätigt wurde.

Die neuen Verbindungen der Formel I wurden auf antikonvulgative Aktivität bei weiblichen Mäusen (ICR-Stamm) unter Modifizierung der Verfahren von Swinyard und Mitarbeitern (H. A. Swinyard, V. C. Brown und L. S. Goodman, J. Pharmacol, Exptl. Therap., 106, 319 (1962)) untersucht. Die Tiere wurden mit Elektroschock oder Metrazol gereizt, wobei die Extension des hinteren Schenkels der Endpunkt bei beiden Versuchen war. Die Verbindungen wurden in Wasser gelöst oder suspendiert und intraperitoneal 30 bzw. 60 Minuten vor der Herausfoirlerung verabreicht.Fünf Mäuse wurden bei Jeder Dosis eingesetzt. Die Werte der wirksamen Dosis ^_n wurden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. T. Litchfield, Jr., und F. Wolcoxon. J. Pharmacol. Exptl. Therap., 96, 99 (W9)) bestimmt. Die pharmakologischen Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefasst

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Tabelle I

27	47
42 '	53
28	72
50
68

Elektroschock Metrazol

Verbindung

Beispiel 3 Beispiel 5 Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8

Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb in neuen J-Aryloxy-S-carbamoylnortropanen. Eine weitere Aufgabe besteht in neuen Verbindungen gemäss der Erfindung in deren isomeren α- und ß-Konfigurationen. Eine weitere Aufgabe besteht in neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Weitere Aufgaben ergeben sich aus der folgenden Beschreibung der Erfindung iin einzelnen.

Die Bedeutung der einzelnen angewandten Ausdrücke ist folgende:

Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bezeichnet geradkettige und verzweigtkettige Reste bis-zu einschlöasslich 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und ähnliche Gruppen. -

Der Ausdruck "Carbaraoylgruppe" umfasst hier die unsubstituierte Carbamoylgruppe, die-N-substituierte Carbamoylgruppe und die Ν,Ν-disubstituierte Carbamoylgruppe.

Die im Rahmen der Erfindung als Zwischenprodukte

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eingesetzten ϊϊ,Ν-disubstituierten Carbamoylhalogenide sind in der US-Patentschrift 3 4-99 002 beschrieben.

He Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Formel II sind 8-Benzyl-3a-nortropin und 8-Benzyl-3ß-nortropin, die nach den von K. Nador und Mitarbeitern, Arzneimittel-Forsch. 1£, 305 - 309 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das folgende Schema I zeigt das neue Herstellungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II. Im Schema I hat Έ/ die vorstehend angegebenen Bedeutungen:

Schema I

C₆H₅CfIgN) Y-°-\ //

IV III

• II

Pd/c, Ha oder

„ CNBr

s H R

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BAD ORIGINAL

2H3588

Die Verbindungen der Formel II werden nach dem nachfolgend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt.

Unter Rühren wird eine Suspension eines Alkalihydrids oder eines Alkaliamids, "beispielsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit Nortropin III (α- oder ß-Isomeres). behandelt und das Rühren bei Raumtemperatur oder etwa bei Raumtemperatur während eines .kurzen.Zeitraumes fortgesetzt und dann das Reaktionsgemisch auf etwa 60 bis 80° C erhitzt, bis die Entwicklung des Gases nachlässt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Lösung eines geeigneten substituierten Fluorbenzole* das in dem gleichen Lösungsmittel gelöst ist, behandelt und die Erhitzung bei etwa 60 bis 80° C während eines Zeitraums von etwa 5 t>is etwa 7 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit einem gleichen Volumen Wasser behandelt und das abgetrennte Öl mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet. Das Lösungsmittel wird von der getrockneten organischen Lösung abgedampft und das hinterbIiebene Material, das aus einem öl bestehen kann, bei verringertem Druck destilliert und ergibt das 8-Benzyl-3-aryloxynortropan IV mit der gleichen isomeren Konfiguration wie das Nortropin III.

Das 8-Benzyl-3~aryloxynortropan IV wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, gelöst, ein Edelmetall-Katalysator, \irie Palladium, zugesetzt und die Lösung in Wasserstoffatmosphäre bei etwa 60 C geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Hydrogenolyse erfolgt leicht und es ergibt sich das 8-Arylnortropan II, welches von dem Hydrogenolyse-Gemisch abfiltriert wird, das Lösungsmittel abgedampft wird und

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die Destillation des rückständigen Öles unter verringertem Druck ausgeführt wird.

Die 3~Aryloxynortropane II, worin R^ ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, bedeutet, werden aus den 8-Benzyl-Vorläuferri durch Desbenzylierung unter Anwendung von Cyanbromid hergestellt. Das 8-Benzyl-3-aryloxyn.ortropan IV wird mit einem geringen Überschuss von Cyanbromid in einem trockenen, inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, umgesetzt; das Lösungsmittel wird nach beendeter Umsetzung abgedampft und das verbliebene 8-Cyan-3-aryloxynortropan in konzentrierter Salzsäure während eines längeren Zeitraumes bis zu etwa 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das 3-Aryloxynortropan wird aus dem Reaktionsgemisch durch Abkühlung, Ausbildung einer starkbasischen Lösung mit 50%iger Natriumhydroxidlösung, Extraktion des in der Base unlöslichen Öles mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Vereinigung der Extrakte, Vaschen derselben mit Wasser, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert. Das verbliebene öl wird durch Destillation im Vakuum isoliert.

Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung durch Umsetzung eines Ja-Aryloxynortropans oder 3ß-A-ryloxynortropans _mit einem Alkylisocyanat, Arylisocyanat, Alkylisothiocyanat, Arylisothiocyanat, N,N-disubstituiertem Carbamoylhalogenid oder Nitroharnstoff gemäss der folgenden schematischen Darstellung hergestellt:

H-N

V> /^xO~Cv ■',> +

D) löa

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Ί P 'S

worin R , R , R^ und X die gleiche Bedeutungen wie vorstehend "besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt.

Beim bevorzugten Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sind die Eeaktionsmaterialien und Bedingungen für die vorstehend angegebenen Reaktionen allgemein die folgenden:

Das Wasserstoffatom der sekundären Amingruppe des 8-Aryloxynortropankernes zeigt sämtliche reaktiven Eigenschaften einer sekundären Aminogruppe und tritt leicht in übliche Ersetzungsreaktionen mit einer Vielzahl von reaktionsfähigen Verbindungen ein, wozu z. B. N,N-disubstituierte Carbamoylhalogenide und reaktionsfähige Arten, beispielsweise Alkylisocyanate, Arylisocyanate, Alky Ii so thiocyanate, Arylisothiocyanate und Nitroharnstoff gehören.

Die in der vorstehend angegebenen Weise hergestellten 8-Aryloxynortropan,e II werden mit einer Verbindung, die ein reaktionsfähiges Halogenatom, beispielsweise einem N,N-disubstituierten Carbamoy!halogenid, in einem trockenen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, das ein Alkalisalz, wie Natriumcarbonat als Säurebinder enthält, umgesetzt. Die..Umsetzung wird vorzugsweise bei der Rückflussteniperatiir des gewählten organischen Lösungsmittels ausgeführt. Anschliessend an den Eeaktionszeitraum wird das abgekühlte Gemisch mit Wasser gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, über einem geeigneten Trocknungsmittel getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird nach üblichen Laboratoriumsverfahren, beispielsweise Kristallisation, Chromatographie und dgl., gereinigt. Die Umsetzung des 8-Aryloxynortropans II mit reaktionsfähigen Arten, wie Arylisocyanaten, Alley!isocyanaten, Arylisothiocyanaten oder Alky!isothiocyanaten, wird, allgemein

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durch langsame Zugabe einer Lösung des 8-Aryloxynortropans in trockenem Benzol zu einer Lösung des gewählten Isocyanates oder Isothiocyanates in dem gleichen trockenen Lösungsmittel ausgeführt. Anschliessend an die Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während eines weiteren Zeitraumes von etwa 1 bis 3 Stunden gerührt und dann das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck abdestilliert. Das nach der Abdampfung des Lösungsmittels verbliebene öl kristallisiert im allgemeinen beim Stehen und wird weiterhin durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt.

Palis der Reaktionsteilnehmer aus Nitroharnstoff besteht, werden das 8-Aryloxynortropan und der Nitroharnstoff zusammen in-einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, unter geringfügigem Erhitzen umgesetzt, bis die Entwicklung des Gases aufhört und dann bei Rücj^lussiemperatur während eines kurzen Zeitraumes von atwa^f? Minuten bis zu etwa 1 Stunde umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in der vorstehenden V/ei se isoliert.

Zur weiteren Erläuterung der Art der in Betracht kommenden Umsetzungen, der Zwischenprodukte hierfür und der Art der Ausführung derselben und der neuen Verbindungen sind einige hiervon spezifisch in einer Reihe von beispielhaften Herstellungen in den nachfolgenden Beispielen angegeben. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

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- ¹⁰ - 2U3588

Herstellung 1

8- Benzyl- ^a- (m-tri f luormethy !phenoxy ) -nortropan-oxalat

Unter Rühren wurde eine Suspension von 6,0 g (0,25 Mol) Natriumhydrid in 200 ml Bimethylformaiaid langsam mit einer Lösung von 34,8 g (0,16 Mol) 8-Benzyl-3a-nortropin in 75 ml Dimethylformamid behandelt, worauf unter Rühren das Gemisch auf 65 bis 70° C erhitzt wurde, bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von 41,0 g (0,25 Mol) m-IPluorbenzotrifluorid in 20 ml Dimethylformamid wurde zugesetzt und das Gemisch dann bei 65 bis 70° C während 5 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit 800 ml Wasser behandelt. Das abgeschiedene öl wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel v/urde von der getrockneten organischen Lösung abgedampft und das verbliebene Öl bei verringertem Druck destilliert; Siedepunkt 153 his 156° C/0,05 mm, 39,2 g (68 % Ausbeute). Ein Teil der freien Base wurde in das Oxalatsalz überführt, das bei 204 bis 206° C (unter Zersetzung) schmolz, nachdem es aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert war.

Analyse.:' (C₂₅H₂₄P₃NO₅) ber.: C 61,21; H 5,36 5 N 3,10;

—gef.: C 61,03; H 5,37; N 3,19

Herstellung 2

8-Benzyl~3ß-(m-triflnormethy !phenoxy )-nortropan-oxalat

Unter Rühren wurde eine Suspension von 3»6 g (0,15 Mol) Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid langsam mit einer Lösung von 20,0 g (0,091 Mol) 8-Benzyl-3ß-nortropin in 50 ml Dimethylformamid behandelt, worauf unter Rühren

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das Gemisch auf 65 bis 70° C erhitzt wurde, "bis die Gasentwicklung aufhörte. 18,0 g m-Fluorbenzotrifluorid (0,11 Mol) wurden zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugesetzt und das Erhitzen bei 65 bis 70° C während 16 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 800 ml Wasser behandelt und das Wasser unlösliche öl mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene Öl wurde bei verringer tem Druck destilliert und die bei 156 bis 158° C/0,10 mm siedende Fraktion gesammelt. Das hellgelbe öl wog 21 g (66 % Ausbeute). Eine Probe der freien Base wurde in das Oxalatsalz überführt, welches aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert wurde. Das weisse Oxalatsalz schmolz bei 148 bis ⁰

Analyse: (C₂₅H₂₄F₅NO₅) ber.: C 61,21; H 5,36; N J,10

gef.: C 61,16; H 5,35; N 3,05

Unter Anwendung des Herstellungsverfahrens 2 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

. Das 8-Benzyl-3ß-(p-trifluormethylphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3ß-nortropin und p-Fluorbenzotrifluorid hergestellt;

Das 8-Benzyl-3ß-phenoxynortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3ß-nortropin und Fluorbenzol hergestellt;

Das 8-Benzyl-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8~Benzyl-3ß-nortropin und o-Bromfluorbenzol hergestellt und

Das '8-Benzyl-3ß-(p-chlorphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3ß-nortropin und p-Chlorfluorbenzol hergestellt.

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Herstellung 5

8-Benzyl-^a-(p-trifluormethylphenoxy)-nortroT)an-hydrochlorid

Unter Rühren wurde eine Suspension von 2,4 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid langsam zu einer Lösung von 10,0 g (0,046 Mol) 8~Benzyl-3anortropin in 40 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf unter Rühren das Gemisch auf 65 bis 70° 0 erhitzt wurde, "bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von 9»0 g (0,055 Mol) an p-Fluorbenzotriflüorid in 20 ml Dimethylforamid wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 70 bis 75° ^c während 2 Stunden gerührt, dann abgekühlt und mit 300 ml kalten Wasser behandelt. Das abgeschiedene wasserunlösliche Öl wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und das verbliebene öl mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Das gebildete weisse kristalline Hydrochlorid schmolz mit geringer Zersetzung bei 235 bis 238° C und wog 11,8 g (Ausbeute 71 %)·

Analyse: (C₂₁H₂₅ClP₅NO) ber.: C 63,39; H 5,83; N 3,52

— gef.: C 63,37; H 5,91; N 3,38

Unter Anwendung des Herstellungsverfahrens 3 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Das 8-Benzyl-3a-phenoxynortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3a-nortropin und Fluorbenzol hergestellt;

das 8-Benzyl-3a-(o-bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3a-nortropin und o-Bromfluorbenzol hergestellt und

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das 8-Benzyl-3a-(p-chlorpheno2qy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3>a-nortropin und p-Chlorfluorbenzol hergestellt.

Herstellung 4

^q-(m-2)rifluormethy!phenoxy)-nortropan-hydrochlorid

Eine Lösung von 32 g 8-Benzyl-Ja-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan in 250 ml S^%±gen Ithanol, der 5 6 Palladium-auf-Kohle-Katalysators enthielt, wurde unter 3 Atm. Wasserstoff bei 60° C geschüttelt, bis 1 Jquivalent Wasserstoff absorbiert war. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert, das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft, das verbliebene öl in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der basische Rückstand wog 22,0 g (Ausbeute 92 %). ELn Teil der Base wurde in das Hydrochlorid überführt, welches bei 227 bis 230,5° 0 schmolz, worauf es aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert wurde.

Analyse: (C₁₄H₁₇ClP₅IiO) ber.: C 54,62; H 5,57; N 4,58

- gef.: C 54,71; H 5,58; Ή 4,45

Unter Anwendung des vorstehenden Verfahren wurde auch das 3<*-Phenoxynortropan durch Hydrogenolyse von 8-Benzyl-3a~phenoxynortropan erhalten.

Herstellung 5

3ß-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan-hydrochlorid

20,0 g 8-Benzyl-3ß-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan wurde unter Anwendung des Herstellungsverfahrens

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desbenzyliert und ergab 12,0 g (Ausbeute 80 %) an 3ß-(m-Trifluoremthylphenoxy)-nortropan. Das Hydrochlorid schmolz bei 218 bis 220° € nach der Umkristallisation aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch.

Analyse: (

ber.:	C	54	,62;	H	5	,57;	N 4,	58
gef.:	C	54	,80;	H	5	,57';	N 4,	53

Unter Anwendung des Herstellungsverfahrens 4 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Bas 3ß- (p-Trifluormethy!phenoxy) -nortropan wurde durch Hydrogenolyse von 8-Benzyl-3ß-(p-trifluormethylphenoxy)-notropan erhalten und

das 3ß--Pkenoxynortropan wurde durch Hydrogenolyse von 8-Benzyl~3ß-phenoxynortropan erhalten.

Herstellung 6

J>a- (p-Trifluormethy !phenoxy )-nortropan-hydro chlorid

9i5 g 8-Benzyl-3oc-(p-trifluormethylphenoxy)-nortropan hydrochlorid v/urden entsprechend dem Herstellungsverfahren 4 desbenzyliert. Das aus dem Reduktionsgemisch isolierte weisse Hydrochloridsalz wog 6,2 g (Ausbeute 84 %) und schmolz bei 280 bis 283° C. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmolz das Salz bei 283 bis- 285° C.

Analyse: (C₁₄H₁₇F₅CIlTO) ber.: C 54,62; H 5,57; N 4,58

■ gef.: C 54,58; H 5,57; N 4,48

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Herstellung 7

^q- ( o-Bromphenoxy) -nortropan

Unter Kühren wurde zu einer Lösung von 44,6 g (0,43 Mol) Cyanogenbromid in 400 ml Chloroform im Verlauf von 4 Stunden, 105 g (0,31 Mol) an 8-Benzyl-3oc-(o-bromphenoxy)-nortropan zugegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss 1 Stunde erhitzt, das Chloroform bei verringertem Druck abgedampft und die Lösung des verbliebenen Öles in 1200 ml konzentrierter Salzsaäure während eines Zeitraums von 72 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 50%igem Natriumhydroxid stark basisch gemacht, das abgeschiedene, in der Base unlösliche öl mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene öl wurde im Vakuum destilliert und ergab das 3^a-(o~Bromphenoxy)-nortropan.

Unter Anwendung des Herstellungsverfahrens 7 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Das 3^a-(p-Chlorphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3a-(p-chlorphenoxy)-nortropan mit Cyanogenbromid und Hydrolyse der erhaltenen 8-Cyan-3ct-(p-Chlorphenoxy)-nortropan-Verbindung in konzentrierter Salzsäure hergestellt;

das 3ß-(o-Bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropan mit Cyanogenbromid und Hydrolyse des 8-Cyan-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropans in konzentrierter Salzsäure hergestellt und

das 3ß-(p-^chlorphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 8-Benzyl-3ß-(p-chlorphenoxy)-nortropan mit

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Cyanogenbromid und Hydrolyse des erhaltenen 8-Cyan-3ß-(p-chlorphenoxy)-nortropans in konzentrierter Salzsäure hergestellt.

Beispiel 1

8-Carbamoyl-5a-(in-trifluormethylphenoxy)-nortropan

Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 4-,1 g (0,015 Mol) 3a-(m-Trifluoremthylphenoxy)-nortropan, 2,0 g (0,08 Mol) Mtroharnstoff und 150 ml 95%ises Äthanol schwach erhitzt, "bis die Gasentwicklung aufhörte, worauf dann'am Bückfluss während 15 Minuten erhitzt wurde. Das abgekühlte Gemisch wurde mit JOO ml Wasser behandelt und das abgeschiedene, kristalline Produkt abfiltriert, getrocknet und aus einem Isooctan-Benzol-Gemisch umkristallisiert. Das weisse Produkt schmolz bei 106 bis 109° C und wog 2,9 g (62 % Ausbeute).

Analyse: (C₁₅H₁₇F₃Ii₂O₂) ber. 1 C 57,32-, H 5,4-5; N 8,91

gef.: C 57,75; H 5,46; Ή 8,71

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 wurde auch 8-Carbamoyl-3a-(o-bromphenoxy)-nortropan durch Umsetzung von 3a-(o-Bromphenoxy)-nortropan und Nitroharnstoff hergestellt.

Beispiel 2

8-Carbamoyl~3a-(p-trifluormethy!phenoxy)-nortropan

ELn Gemisch von 2,0 g (0,0074- Mol) Ja-(p-Trifluormethylphenoxy)-nortropan, 1,4 g (0,013 Mol) Nitrohanistoff und 60 ml an 95%igem Äthanol wurde schwach erhitzt,

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bis die Gasentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde dann während etwa 1 Stunde am Kiickfluss erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und das Eiltrat mit 1QQ ml Wasser behandelt. Das abgeschiedene weisse kristalline Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus einem Isopropyläther-Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt wog 1,3 6 (56 % Ausbeute) und schmolz bei 173 bis 175° C.

Analyse: (C₁₅H₁₇F₅H₂O₂) ber.: C 57,32; H 5,45; N 8,91

gef.: C 57,40j H 5,41; N 9*00

Beispiel 3

8-Carbamoyl-3ß-(m-trifluormethylpheno3cy)-nortro-pan

Unter Rühren wurde ein Gemisch von 4,1 g (0,015 Mol) 3ß-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan, 2,0 g (0,018 Mol) Nitroharnstoff und 15Ο ml 95%iges Äthanol auf 60° C erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Das Gemisch wurde dann während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Das verbliebene öl kristallisierte beim Abkühlen und wurde aus einem Isopropyläther-A'thylacetat-Gemisch umkristallisiert. Das weisse Produkt wog 2,6 g (Ausbeute 55 %) und schmolz bei 143 bis 147° C. Nach langsamer Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelsystem schmolz das Produkt bei 149 bis 152° C.

Analyse: (C₁5H₁₇N₃O₂F₅) ber.: C 57,32; H 5,4-5; N 8,91

gef.: C 57,21; H 5,39; N 8,79

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Beispiel 4

8- (N-Äthylcarbamoyl) - 5α- (ρ- trifluormethy !phenoxy ) -nortropan

Unter Kühren wurde eine Lösung von 2,0 g (0,0074- Mol) 3a-(p-Trifluormethylphenoxy)-nortropan in 50 ml Benzol langsam mit einer Lösung von 0,6 g Äthylisoeyanat in 25 ml trockenem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch vmrde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Das bei der Abkühlung kristallisierende verbleibende öl wurde aus Isopropanoläther umkristallisiert und ergab 1,8 g (71 %) eines weissen Produktes, das bei 140 bis 142° C schmolz.

Analyse: (C^H^FAOp ber.: C 59,54; H 6,18; H 8,18

gef.: C 59,59; H 6,20; H 8,11

Unter Anwendung des vorstehenden Beispiels 4 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Das 8- (U-Äthylcarbamoyl)-3a-(o-bromphenoxy) -nortropan wurde durch Umsetzung von Ja-(o-Bromphenoxy)-nortropan und Äthylisocyanat hergestellt;

das 8-(N-Methylthiocarbamoyl)-3a-(p-chlorphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 5cc-(p-Chlorphenoxy)-nortropan und Methylisothiocyanat hergestellt und

das 8-(N-Methylthiocarbamoyl)~5a-phenoxynortropan wurde durch Umsetzung von 3a-Phenoxynortropan und Methylisothiocyanat hergestellt. .

Beispiel 5

8-XN-Methylcarbamoyl)-3g-(m-tiäfliiormethylphenoxy) --nortropan Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 4,1 g (0,015 Mol)

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3ß-(m-Trifluo:naethylphenoxy)-nortropan in 75 nil trockenem■· Benzol langsam eine Lösung von 0,9 g (0,016 Mol) Methylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde "bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Das beim Stehen kristallisierende verbliebene Öl wurde zweimal aus einem Isooctan-Benzol-Gemisch umkristallisiert und ergab 2,8 g (57 %) eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157>5 C.

Analyse: (C₁₆H₁₉F₃N₂O₂) ber.: C 58,53; H 5,83; N 8,53

gef,: C 58,74; H 5,83; N 8,40

Beispiel 6

8-(N-Methylcarbamoyl-3ß-(m-trifluormethylphenox?7)-nortropan

Unter Kühren wurde zu einer Lösung von 4,1 g (0,015 Mol) 3ß-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan in 75 ml trockenem Benzol langsam eine Lösung von 0,9 g (0,01 Mol) Methylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dann das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Das beim Stehen kristallisierende verbliebene öl wurde aus einem Isooctan-Benzol-Gemisch umkristallisiert und ergab 5,8 g (77 %) eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von I58 bis 159° C.

Analyse: (C₁₆H₁₉F₃N₂O₂) ber.: C 58,53? H 5,83; N 8,53

gef.: C 58,56; H 5,79; ^ 8,45

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

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Das 8-(N-Methylthiocarbamoyl)-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umset2!iung von 3ß-(o-Bromphenoxy)-nortropan und.Methylisothiocyanat hergestellt;

das 8-(lT-Methylthiocarl3amoyl)-5ß-(p-chlorphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 3ß-(p-Chlorphenoxy)-nortropan und Methylisothiocyanat hergestellt;

das 8-(N-lthylcarbamoyl)-3ß-(p-trifluormethylphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 3ß-(p-Trifluormethylphenoxy)-nortropan und Äthylisocyanat hergestellt und

das 8-(N-Äthylcarbamoyl)-3ß-phenoxynortropan wurde durch Umsetzung von 3ß-I'henoxynortropan und Äthylisocyanat hergestellt.

Beispiel 7

8-(N-Me thy lthiocarbamoyl) - 3ß-(m-tri fl uo rmethy !phenoxy )-nortropan

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von· 5^ 6 (0,02 Mol) 3ß-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan in 50 ml trockenem Benzol bei Eaumtemperatur langsam eine Lösung von 1,5 g (0,02 Mol) Methylisothiocyanat in 25 ml trokkenem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft.' Das beim Verreiben mit Isooctan kristallisierende verbliebene öl wurde aus einem Isooctan-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert und ergab 5,5 g (80 °/o) eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135° ^c· Nach der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelsystem schmolz dieses Produkt bei 133 bis 135,5° C.

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Analyse: (C₁₆H₁₉P₅IT₂OS) ber.: C 55,80; H 5,56; N 8,14

gef.: C 55,975 H 5,47i N 7,76

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt:

Das 8-(N-Äthylthiocarbamoyl)-5ß-(ia-trifluormethyl-■ phenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 3>ß-(m-Irifluormethy!phenoxy)-nortropan und Ä'thylisothiocyanat hergestellt;

das 8-(N-Rienylthiocarbamoyl)-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 3ß-(o-Bromphenoxy)-nortropan und Phenylisothiocyanat hergestellt und

das 8-(N-MethyltMocarbamoyl)-3ß-(o-bromphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von 3ß-(o-Bromphenoxy)-nortropan und Methylisothiocyanat hergestellt.

Beispiel 8

8-(Ii, N-Dim ethylc arbamoy lV Jß-(m-tri f luorm e thy lphenoxy )-nortropan

Unter Eühren wurde ein Gemisch von 5,4 g (0,020 Mol) 3ß-(m-iDrifluormethylphenoxy)-nortropan, 2,6 g (0,024 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml trockenem Benzol während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde dann mit 100 ml Wasser behandelt, die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol bei verringertem Druck abgedampft. Das verbliebene öl wurde bei verringertem Druck destilliert und dabei 40 g (Ausbeute 59 %) eines viskosen, farblosen Öles erhalten (Siedepunkt 146 bis 148° C/0,05 mm).

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Analyse: (^^^AV ^ber# * ° ^⁹'⁶⁴' ^{H 6}>¹⁸» ^{N 8}'¹⁸

gef.: C 59,44; H 6,18; N 7,95

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Das 8-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3a-(o-broraphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von Dimethylcarbamoylchlorid und 5a-(o-Bromphenoxy)-nortropan hergestellt; ψ das 8-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-3a-(p-chlorphenoxy)-

nortropan wurde durch Umsetzung von Diäthylcarbamoylchlorid und 3a-(p-Chlorphenoxy)-nortropan hergestellt;

das 8-(N-Methyl-N-phenylcarbamoyl)-3a-(m-trifluormethy!phenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid und 3a-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan hergestellt und

das 8-(H,N-Diäthylcarbamoyl)-3ß-Ga-trifluormethylphenoxy)-nortropan wurde durch Umsetzung von N,N-Diäthylcarbamoylchlorid und 3ß-(m-Trifluormethylphenoxy)-nortropan hergestellt.

Präparate und Verabreichung

Die wirksamen Mengen der vorstehenden pharmakologisch aktiven Verbindungen können dem lebenden Körper von Mensch und Tier oral in Form von Kapseln oder !abletten verabreicht werden. Die Einheitsdosierungen betragen üblicherweise 5 ^mg oder mehr und vorzugsweise 25» 50 oder 100 mg in Abhängigkeit natürlich von den Bedürfnissen der Situation und dem speziell gewünschten Ergebnis. 5 bis 50 mg erscheinen optimal als Einheitsdosierung, wobei die üblicheren breiteren Bereiche zwischen etwa 1 und etwa 100 mg je Einheitsdosierung liegen.

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Im vorstehenden wurde die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen beschrieben, ohne dass sie darauf begrenzt ist..

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Claims

Patentansprüclie

1. Als neue Verbindung J-Aryloxy-S-carbamoylnortropane der Formel

fi und E Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenylgruppen,

Ή/ ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.

2. Als Verbindung nach Anspruch 1 3-Aryloxy-8-carb amoylnortropan mit der isomeren α-Konfiguration.

3. Als Verbindung nach Anspruch. 1- 3-Aryloxy-8-carbamoylnortropan mit der isomeren ß-Konfiguration.

A-. Als Verbindung nach Anspruch 1 S-Carbamoyl-Ja-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan.

5- Als Verbindung nach Anspruch 1 8-Carbamoyl-Ja-(p-trifluormethy!phenoxy)-nortropan.

6. Als Verbindung nach Anspruch 1 8-Carbamoyl-3ß-(m-tri f luormethy lj)henoxy)-nortropan.

7- Als Verbindung nach Anspruch 1 8-(N-Äthylcarbamoyl)-3cc-(p-trif luormethy !phenoxy)-nortropan.

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~²⁵~ ■ 2U3588

8. Als Verbindung nach Anspruch 1 8-(N-Methylcarbamoyl)-3cc~ (m-tri f luormethylphenoxy )-nortropan.

9· Als Verbindung nach Anspruch 1 8-(N-Methylcarbamoyl)-3ß-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan.

10. Als Verbindung nach Anspruch 1 8-(N-Methylthiocarbamoyl)-3ß-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan.

11. Als Verbindung nach Anspruch 1 8-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3ß-(m-trifluormethylphenoxy)-nortropan.

12. Verfahren zur Herstellung von 3-amoylnortropanen der Formel:

¹R²

R¹R² KC(X)-

1 P

Il und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Phenyl-

gruppen,

R? ein V/asserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom und

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 8-Aryloxynortropan der Formel:

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worin Ε/ die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzt, mit einer der folgenden Verbindungen

(a) Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel E WCX,

(b) N,N-disubstituierten Carbamoylhalogeniden der Formel E¹E²NCOY oder

(c) Nitroharnstoff der Formel NO₀-NHCONH₀,

Ί 2 c-d.

worin E , E und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Haiogenatorn darstellt, vermischt und umgesetzt wird.

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