AT339906B

AT339906B - Verfahren zur herstellung von neuen piperidinderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT339906B
Application number: AT587076A
Authority: AT
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1975-07-25
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1977-11-10
Also published as: ATA587076A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder nied. Alkyl, Ri gegebenenfalls substituiertes Aroyl, Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen, und deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen.
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Phenylrest Ar kann durch Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, nied. Alkoxy, z. B.Der Ausdruck "nied. 11 in Verbindung mit Alkyl- und Alkoxyresten bedeutet, dass der Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Gewöhnlich werden Reste, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt.

Beispiele für nied. Alkylreste für R und Substituenten am Phenylrest Ar sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl.

Nied. Alkoxyreste schliessen Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy ein.

Der Arylrest R ist vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes Benzoyl, z. B. Halogenbenzoyl, wie p-Chlorbenzoyl.

Vorzugsweise steht der-NRCXNHRi-Substituent in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der 4-Stellung.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind beispielsweise solche Salze, die aus anorganischen und organischen Säurengebildet werden und insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Sulfat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfonat- (wie beispielsweise Methansulfo- nat- und p-Toluolsulfonat-), Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat- und Formiatsalze.

Die quaternären Ammoniumsalze sind diejenigen Salze, die mit Alkylhalogeniden (z. B. Methylbromid oder-chlorid) und Aralkylhalogeniden (z. B. Benzylbromid oder-chlorid) gebildet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zeigen pharmakologische Aktivität, wie beispielsweise Wirkung auf das kardiovaskuläre System (z. B. hypotonische und/oder antihypertonische Aktivität) bei der Untersuchung an warmblütigen Tieren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden auf ihre antihypertonische Aktivität durch orale Verabreichung der Verbindungen an hypertonische Ratten untersucht, wobei der systolische Druck gemessen wurde.
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Ausserdem können gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der Formel (1) verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Ar und X die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Rige- ; ebenenfalls substituiertes Aroyl ist, aroyliert und wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe Ar eine oder mehrere nied. Alkoxy-oder Aryl-nled. alkoxy-substituenten enthält, zu einer entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, hydrolysiert, oder dealkyliert und gegebenenfalls anschliessend die Verbindung der Formel (1) in ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (n) können nach dem in der deutschen Offenlegungs- 3chrift 2505500 geoffenbarten Verfahren hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) aroyliert werden, beispielsweise unter Verwendung eines aktiven Derivates einer Säure der allgemeinen Formel R2 COOH, worin R2 ein Arylrest ist, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhält, in denen Ri ein Aroylrest ist. Als Beispiel Ton reaktiven Derivaten der Säure der allgemeinen Formel R2COOH sei das Halogenid, z. B. das Chlorid und las Anhydrid, erwähnt.

Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hergestellt werden, in denen Ar nied. Alkoxy- oder Aryl-nied. alkoxysubstituenten enthält, kann Hydrolyse oder Dealkylierung zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen in bekannter Weise durchgeführt werden.

In allen vorstehend beschriebenen Reaktionen können, falls erforderlich, reaktive Substituentengruppen während einer Reaktion blockiert und in einer späteren Stufe wieder demaskiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden für pharmazeutische Zubereitungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (1), wie sie vorstehend definiert wurde, als aktiven Bestandteil enthalten, Die aktive Verbindung kann, falls gewünscht, feinstvermahlen sein. Ausser dem aktiven Bestandteil enthalten die Zubereitungen ferner einen nichttoxischen Träger. Es können beliebige geeignete, dem Fachmann bekannte Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer derartigen Zube-
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sein. Zubereitungen in fester Form schliessen Pulver, Tabletten und Kapseln ein. Ein festerbilisatoren, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten zerteilende Mittel wirken können ; er kann ebenso auch ein verkapselndes Material sein.

In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mi- schung mit dem feinzerteilten aktiven Bestandteil vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem
Träger vermischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt und die in der gewünschten Grösse und Form verpresst sind. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99, besonders bevorzugt von 10 bis 80% an aktivem Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat,
Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter.

Der Ausdruck" Zubereitung" soll die Bildung eines aktiven Bestandteiles mit verkapselndem Material als Träger unter Bildung einer Kapsel, in welcher der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der auf diese Weise in Verbindung mit ihm steht, einschliessen. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.

Sterile flüssige Zubereitungsformen umfassen sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, sterilen, flüssigen Träger, wie beispielweise sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel, oder einer Mischung von beiden, aufgelöst werden. Vorzugsweise ist ein flüssiger Träger ein solcher, der für parenterale Injektion geeignet ist. Wenn der aktive Bestandteil ausreichend löslich ist, kann er in einer normalen Salzlösung als Träger
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; wenn er dazu zu starkunloslich ist, kann er oftmals in einemseriges Propylenglykol, das von 10 bis 75 Gew.-% Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet.

In andern Fällen können Zubereitungen durch Dispergieren des feinzerteilten aktiven Bestandteils in wässeriger Stärke- oder Natrimearboxymethyleelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Arachisöl, hergestellt werden. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral aktiv und kann entweder in flüssiger oder in fester Form als Zubereitung verabreicht werden.

Vorzugsweise hat die pharmazeutische Zubereitung Einheitsdosisform. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen an den aktiven Bestandteilen enthalten ; die Einheitsdosisform kann eine paketierte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen der Zubereitungen enthält, z. B. paketierte Pulver oder Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in Paketform enthalten.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel : 1-Benzoyl-3- [1- (4-phenyl-4-oxobutyl)-piperid-4-yl]-harnstoff 1-[1- (4-Phenyl-4-oxobutyl) -piperid-4-yI]-harnstoff (Fp. 1590C) kann durch Umsetzen mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von Natriumhydroxyd zur Titelverbindung acyliert werden, Fp. 203 bis 2060C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel EMI2.3 worin R Wasserstoff oder nied. Alkyl, Ri gegebenenfalls substituiertes Aroyl, Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und deren Säureadditions- oder quaterären Ammonium- <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 worin R, Ar und X die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (t), worin Ri gegebenenfalls substituiertes Aroyl ist, aroyliert und wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin die Gruppe Ar eine oder mehrere nied. Alkoxy-oder Aryl-nied.

alkoxysubstituenten enthält, zu einer entsprechenden Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, hydrolysiert oder dealkyliert und gegebenenfalls anschliessend die Verbindung der Formel (l) in ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz überführt. EMI3.3

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass eine Ausgangsverbindung der Formel (II) eingesetzt wird, worin R Wasserstoff ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsver- bindungen der Formel (II) eingesetzt werden, worin die Gruppe-NRCXNH in Stellung 4 ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) mit einem reaktivenDerivat einer Säure der Formel R2COOH, worin R2Aryl ist, aroyliert wird. EMI3.4 der Formel R2 COOH das Säurechlorid oder -anhydrid eingesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II) mit einem reaktiven, gegebenenfalls substituierten Benzoylderivat umgesetzt wird.