DE1668168C3 - N1 substituierte N Arylsulfonyl harnstoffe, deren pharmakologisch ver fragliche Salze, Verfahren zu deren Her Stellung und diese enthaltende pharma zeutische Präparate - Google Patents

Description

OH

in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit dem Octahydro- 1,2,4-methenopentalen-5-amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung umsetzt, oder

b) den Isocyansäure-ioctahydro-l^-methenopentalen-5-ylester) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (Octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung umsetzt, oder

c) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

45

in welcher

R₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Meth- oder Äthoxy-, Methyl- '⁵ thio- oder Acetylgruppe,
R₂ Wasserstoff oder

R₁ 4- R₂ die Trimethylengruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, entschwefelt,

und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise mit einer pharmakologisch verträglichei anorganischen oder organischen Base in ein Salz überfuhrt

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel als Wirkstoff neben einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N'-substituierte N-Arylsulfonylharnstoffe, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

SO₂-N-C-N

! Il I

HOH

CH (I)

in welcher

R,

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Methyl-, Meth- oder Äthoxy-, Methylthio- oder Acetylgruppe,

R₂ Wasserstoff oder
R₁H-R₂ die Trimethylengruppe bedeuten.

Die Verbindungen sind bisher nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit machen.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihrer Salze mii pharmakologisch verträglichen anorganischen odei organischen Basen, ist dadurch gekennzeichnet, dal man in an sich bekannter Weise,

a) ein Isocyanatderivat der allgemeinen Forme

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SO₂-N = C=O (II)

in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend

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unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen oder ein reaktionsfähiges funktionell Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel

OH

(III)

in welcher R₁, R₂ und R₁ +R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit dem Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung umsetzt, oder

b) den Isocyansäure - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen-5-ylester) oder ein reaktionsFähiges funktionelles Derivat der (Octahydro-1,2.4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

SO₂ — NH₂

(IV)

in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung umsetzt, oder
c) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

35

in welcher R₁, R₂ und R₁ +R₂ die vorstehend ''^fi angegebene Bedeutung haben, entschwefelt,

und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base in ein Salz übergeführt.

Als reaktionsfähige funktionell Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, ferner die Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamide, N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie Acetylamide, Benzoylamide und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, z. B. die 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.

Als Beispiele von solchen funktioneilen Derivaten von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III seien genannt: das N-Phenylsulfonyl-carbaminsäurechlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-methylester, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Methyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N₁N - Dimethyl - N' - phenylsulfonylharnstoff, der N₁N - Diphenyl - N' - phenylsulfonyl - harnstoff, der N-Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N.N'-Bisphenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxopyrrolidin - 1 - carboxamid, das N - Phenylsulfonyl-2 - oxo - piperidin -1 - carboxamid, N - Phenylsulfonyl-2 - oxo - hexahydro -1H - azepin -1 - carboxamid sowie das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-octahydro-l H-azonin-1-carboxamid oder analoge Verbindungen, deren Phenylsulfonylrest bzw. Phenylsulfonylreste einen Substituenten Rj oder R₁ + R₂ tragen, der m;t den Gruppen übereinstimmt, die anschließend in Formel I für den Rest R₁ bzw. R₁ + R₂ aufgezählt sind.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchloild, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.

Die Umsetzung eines Isocyanats, Carbaminsäureesters oder Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsruittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes, z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.

Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäß mit dem Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat un^ -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumoxid, -carbonat sowie ₇phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. An Stelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuß zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. An Stelle von Octahydro- 1,2,4-methenopenialen-5-amin kann zur erfindungsgemäßen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, z. B. eiu Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete Octahydrol,2,4-methenopentalen-5-amin kann aus dem Isocyansäure - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - ylester) hergestellt werden. Beide Verbindungen sind bis jetzt nicht bekanntgeworden. Sie werden erhalten, indem man funktionell reaktionsfähige Derivate der Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - carbonsäure nach Curtius oder H ο f m a η η abbaut. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.

Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius. Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Athylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger

Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die überführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Äthern, wie Dioxan. Die Zersetzungstereperatur liegt bei 20 bis 180° C.

Zur überführung in das Octahydro- 1,2,4-methenopentalen-5-amin wird der Isocyansäureester zunächst a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall a) erhält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Verseifung in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure H/drolyse kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher Säuren untereinander in Betracht; für die basische Hydrolyse sind z. B. Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide geeignet Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.

Das obengenannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden. Hierzu wird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach einem zweiten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, indem man den Isocyansäure-(octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - ylester) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV dids, Hexamethylenimids oder des Octamethylenimids.

Als zweite Reaktionskomponente kommen Sulfonamide der allgemeinen Formel IV, Benzolsulfonamid 5 oder Benzolsulfonamide, welche durch den Rest R₁ oder R, + R₂ substituiert sind, in Betracht.

Die Umsetzung des Isocyansäure - (octahydrol,2,4-methenopentalen-5-ylesters) oder diejenige der funttionellen Derivate der (Octahydro-1,2,4-metheno-

jo pentalen-5-yl)-carbaminsäure mit den genannten SuI-fonamiden erfolgt wie anschließend an das erste Verfahren für die entsprechenden Ausgangsstoffe erwähnt wurde.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff genannten Isocyansäure - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen-5-ylester) ist anschließend an das erste Verfahren erwähnt. Ausgehend von diesem Isocyansäureester können weitere Ausgangss·. Te des Verfahrens hergestellt werden. Der genannte is^ansäureester liefert

beispielsweise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, niedere Alkylester der (Octahydro-l^^methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure, z. B. den Methylester und ferner mit Ammoniak in Tetrahydrofuran den (Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff.

Weitere Harnstoffderivate von diesem Typus können

analog hergestellt werden, indem man z. B. an Stelle von Ammoniak ein niederes Alkylamin oder Dialkylamin, wie Methylamin bzw. Dimethylamin, einsetzt.

Nach einem dritten erfindungsgemäßen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thiohamstoffderivat der allgemeinen Formel V

SO₂-NH-C-N

I ι

^{s h}

CH

SO₇-NH,

(IV)

in welcher R₁. R₂ oder R₁ + R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz übergeführt.

Als reaktionsfähige funktioneile Derivate der (Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - carbaminsäure kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere das Chlorid, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, ferner der Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, das Nitroamid, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamid, N₁N-Dimethylamid, ferner N-Acylamide, wie z. B. das Benzoylamid und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, wie z. B. die 2-Oxoderivate des Pyrrolidinids, Piperiin welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in üblicher Weise entschwefelt, und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt Die Entschwefelung kann z. B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als Oxydationsmittel eignen sich z. B. Kaliumferricyanid, Eisen(III)-chlorid, Kahumpermanganat -chlorat, -hypochlorit oder -hypojodiilösung. Besonders zweckmäßige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z. B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid, durchgeführt werden. Diese Metalloxide we.den zweckmäßig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkanöle, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran odei Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon Carbonsäureamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid unc ferner Harnstoffderivate, wie 1,1,3,3-Tetramethylharn stoff.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sim

z. B. solche Verbindungen, deren Substituenten R und R₂ mit den Gruppen übereinstimmen, die an schließend an Formel I oder II für ^A'ie Reste R₁, R und R₁ + R₂ aufgezählt sind. Ein sicher Ausgangs

ί>

stoff ist ζ. B. das N-(p-Tolylsulfonyl)-octahydrol,2,4-methenopentalen-5-thiocarboxamid, das z. B. aus p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat und Octahydrol,2,4-methenopentalen-5-amin in Toluol oder aus Tolylsulfonamid-Natrium und Octahydro- 1,2,4-methenopentalen-5-yl-isothiocyanat in Aceton/Wasser hergestellt werden kann. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmakologisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder, organische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tnäthanolamin, Cholin, N'-Dimethyl- oder N'-^-PhenyläthyD-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Dosierungsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverformigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) 1000 g 1 - (p - Tolylsulfonyl) - 3 - (octahydro-1.2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g l-ip-Chlor-phenylsulfonylH-ioctahydro-l,2,4-niethenopentalen-5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6.0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid. 40,0 g TaDc, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 5334 g krisL Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Taik, 20 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg WirkstoiT.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

13,5 g Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - amin, gelöst in 120 ml abs. Toluol, werden mit 18,3 g Phenylsulfonylisocyanat versetzt. Das Rohprodukt kristallisiert aus. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der l-Phenylsulfonyl-3-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff abge-

to nutscht. Man kristallisiert ihn aus Methanol um. wonach die reine Verbindung bei 200" schmilzt, Ausbeute 90%.

Die Ausgangssubstanz, das Octahydro- 1,2,4-methenopentalen-5-amin, wird wie folgt erhalten:

164 g Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - carbonsäure (vgl. H. K. Hall, J. Org. Chem. 25, 42 [I960]), 1 1 Benzol und 4 ml Pyridin werden auf dem Dampfbad schwach erwärmt. Dann tropft man innerhalb von 15 Minuten 250 g Thionylchlorid so zu, daß die Reaktion von selbst unter Schwefeldioxidentwicklung fortschreitet. Nach beendeter Zugabe des Thionylchlorids erhitzt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad, dampft es anschließend im Vakuum ein, fügt zum Rückstand 200 ml Petroläther, läßt das Gemisch 30 Minuten stehen und nitriert v-m ausgefallenen Niederschlag ab. Das erhaltene Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - carbonylchlorid wird destilliert; es siedet bei 63 bis 6572 Torr.

to b) 93 R Natriumazid werden in 860 ml Aceton und in der gleichen Menge Wasser gelöst. Dann gibt man innerhalb von 5 bis 10 Minuten 90 g Octahydrol^^methenopentalen-S-carbonylchlorid zu. Dabei wird die Temperatur im Reaktionsgefäß durch Außenkühlung auf 0 bis T eingestellt. Nach beendeter Zugabe des Chlorids rührt man das Reaktionsgemisch weitere 50 Minuten, wonach man diese zunächst mit einem Liter und dann mit 300 ml eiskaltem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit fein pulverisiertem Calciumchlorid bei 0 bis 5 getrocknet und die vom Calciumchlorid abfiltrierte Lösung auf dem Dampfbad 2,5 Stunden erhitzt. Dabei entwickelt sich Stickstoff, und die Lösung schäumt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch ab und destilliert den Rückstand. Der erhaltene Isocyansäure-(octahydro-> l,2,4-methenopentalen-5-ylester) hat den Kp. 70 bis 7573 Torr.

c) 16,1 g des nach Beispiel Ib) hergestellten 1-jojo cyansäureesters werden in einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 100 Minuten zum Sieden erhitzt Nach Beendigung der Kohlendioxidentwicklung destilliert man 35 ml des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch ab, gießt den Rück-

ss stand in 100 ml Wasser und rührt anschließend 3 Stunden. Das ausgefallene kristalline Rohprodukt wird in 175 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft Man destiUiert das zurückbleibende Rohprodukt, wonach man das N-{ Octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yO-acetamid vom Kp. 120 bis 12570,05 Torr und vom Schmp. 77 bis 80° erhält.

d) 26^ S des nach Beispiel 1 c) erhaltenen Amids werden in einer Lösung von 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther und 42 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zum Sieden erhitzt Aus diesem Reaktionsgemisch destiUiert man 35 ml Wasser ab und erhitzt

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ίο

den Rückstand bei einer Innentemperatur von 120° 8 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Rohprodukt in 600 ml Wasser gegossen und die Lösung fünfmal mit je 80 ml Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat unii Jampft die Lösung ein. Das zurückbleibende rohe Amin wird destilliert; es siedet bei 82 bis 84° unter einem Druck von 12 Torr. Man reinigt das erhaltene Destillat, das noch Diäthylenglykoimonomethyläther enthält, wie folgt über das Hydrochlorid: die erhaltene rohe Base wird in 1,51 trockenem Äther gelöst; in diese Lösung leitet man bei 0° Chlorwasserstoff ein, bis kein Hydrochlorid mehr ausfallt; das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet; 117 g des erhaltenen Hydrochlorids werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 200 ml 4 η-Natronlauge durchgeschüttelt; man extrahiert das freigesetzte Amin viermal mit je 150 ml Äther, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand. Das erhaltene Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 81 bis 83°/12 Torr; n%: 1,5160.

Dieselbe Verbindung kann ferner gemäß Beispiel 1 e bis f) und g bis i) hergestellt werden.

e) Eine Lösung von 48,3 g Isocyansäure-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-ylester) in 200 ml Methanol werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft; der kristalline Rückstand schmilzt bei 81 bis 83\ Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther hat der erhaltene (Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - carbaminsäuremethylester den Schmp. 84 bis 86°.

f) 29 g des nach Beispiel 1 e) erhaltenen Carbaminsäureesters werden mit 42 g Kaliumhydroxid in einer Lösung von 50 ml Wasser und 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt. Dabei destillieren langsam 35 ml Wasser ab. und der Siedepunkt der Lösung steigt auf 125° an. Dann erhitzt man das Gemisch 8 Stunden zum Sieden, gießt es auf 600 ml Wasser und extrahiert die Lösung fünfmal mit je 80 ml Äther. Man wäscht die vereinigten Ätheraus-. züge zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Abdestillieren des Äthers liefert das rohe Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin, das wie im Beispiel 1 d) über das Hydrochlorid gereinigt wird.

g) 10 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5- carbonsäurearylester, 40 ml einer 26%igen, wässerigen Ammoniaklösung und 5 ml Methanol werden im Autoklav 10 Stunden auf 140° erhitzt Das Reaktionsprodukt wird unter Wasserstrahl vakuum von den flüchtigen Anteilen befreit und der Rückstand mit 25 ml Aceton versetzt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert Das Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäureamid hat den Schmp. 160 bis 169".

h) 163g des nach Beispiel Ig) bereiteten Amids werden in 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 11 g Natriummethylat zum Reaktionsgemisch und kühlt die Lösung auf 5°. Man fügt 16 g Brom hinzu, läßt 30 Minuten stehen, erhitzt das Gemisch anschließend 45 Minuten auf dem Dampfbad, versetzt mit Essigsäure bis zur neutralen Reaktion und entfernt alle fluchtigen Produkte unter Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser durchgeschüttelt Das Wasser wird abdekantiert Den unlöslichen Rückstand versetzt man mit 250 ml Petroläther, läßt einige Stunden stehen und nitriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand bei 97 bis 10Γ/0,02Τογγ destilliert. Der (Octahydro- l,2,4-methenopentalen-5-yl·)-carbaminsäuremethylester kristallisiert und hat nach dem Umkristallisieren aus Petroläther den Schmp. 84 bis 86°.

i) 29 g des nach Beispiel 1 h) hergestellten Carbaminsäureesters werden mit 42 g Kaliumhydroxid in einer Lösung von 50 ml Wasser und 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt. Dabei destilliert langsam 35 ml Wasser ab, wonach der Siedepunkt der Lösung auf 125° ansteigt. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden, gießt es auf 600 ml Wasser und extrahiert das Gemisch fünfmal mit je 80 ml Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherauszüge zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Äthers liefert die Destillation bei 82 bis 84°/ 12 Torr rohes Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin, das wie im Beispiel Id) über das Hydrochlorid gereinigt wird.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend von 13,5 g Octahydro-l.i^-methenopentalen-S-amin, folgende Endprodukte:

1. mit 19,7 g p-Tolylsulfonylisocyanat den l-(p-Tolylsulfonyl) - 3 - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen-5-yl)-harnstoffvom Schmp. 207 bis 209 (aus Äthanol), Ausbeute 97%, und

2. mit 22 g p-Chlor-phenylsulfonylisocyanat den 1 - (p - Chlorphenylsulfonyl) - 3 - (oetahydro-1.2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom

Schmp. 222 bis 223° (aus Äthanol), Ausbeute 85%.

Beispiel 3

24,3 g (p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 13,5 g Octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-amin in 400 ml abs. Dioxan 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene l-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207 bis 209° und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung, Ausbeute 85%.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 erhält man, ausgehend von 13,5 g Octahydro -1,2,4- methenopentalen - 5 - amin, folgende Endprodukte:

1. mit 25,9 g (p - Methoxy - phenylsulfonyl) - carb aminsäureäthylester den l-(p-Methoxy-phenyl sulfonyl) - 3 - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen 5-yl)-harnstoff vom Schmp. 184 bis 186°, Ausbeufc 51%, und

Z mit 27,3 g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carbamin säureäthylester den 1 - (p - Äthoxy - phenyl sulfonyl) - 3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen 5-yl)-harnstoff vom Schmp. 121 bis 123° (aus ver dünntem Methanol), Ausbeute 81%.

Beispiel 5

23 g (p - Methoxy - phenylsulfonyl) - harnstoff wei den mit 13.5 g Octahydro - 1,2,4 - methenopentalei

5-amin in 800 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Der l-(p-Methoxy - phenylsulfonyl) - 3 - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen-5-yl) harnstoff schmilzt bei 184 bis 186° und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 4 unter 1. erhaltenen Verbindung, Ausbeute 40%.

Beispiel 6

Analog Beispiel 5 erhält man, ausgehend von 13,5 g Octahydro-ui^-methenopentalen-S-amin. folgende Endprodukte

1. mit 24,4g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff den 1 -(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 121 bis 123°, der mit der nach Beispiel 4 unter 1. erhaltenen Verbindung nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch ist, Ausbeute 49%,

2. mit 24,2 g (p - Acetyl - phenylsulfonyl) - harnstoff den 1 - (p - Acetyl - phenylsulfonyl) - 3 - (octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 163 bis 165°, Ausbeute 35%,

3. mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harnstoff den 1 - (p - Methylthio - phenylsulfonyl)-3 - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl)-harnstoff vom Schmp. 160 bis 162°, Ausbeute 45%,

4. mit 23,7 gp-Chlor-phenylsulfonyl-harnstoff den 1 - (p - Chlorphenylsulfonyl) - 3 - (octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 222 bis 223°, nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der in Beispiel 2 unter 2. beschriebenen Verbindung, Ausbeute 55%,

5. mit 21,8 g (p - Fluor - phenylsulfonyl) - harnstoff den 1 - (p - Fluor - phenylsulfonyl) - 3 - (octahydrol,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, Ausbeute 35%, und

6. mit 24 g (5 - Indanylsulfonyl) - harnstoff den 1 - (5 - Indanylsulfonyl) - 3 - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 150 bis 152°, Ausbeute 42%.

Beispiel 7

13,5 g Octahydro -1,2,4 - methenopentalen -5-amin werden mit l-Acetyl-3-(p-methoxy-phenylsulfonyI)-harnstoff 1 Stunde in 500 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Der reine l-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3-{octahydro-l^,4-methenopentalen-5-yl)-harnstorT schmilzt bei 184 bis 186°, Ausbeute 20%.

Beispiel 8

13,5 g Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - amin werden mit 28,2 g N-(p-TolyIsulfonyI)-2-oxo-pyrro-Iidin-1 -carboxamid (Schmp. 145 bis 147°) in 500 ml abs. Dioxan 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt.

Die Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Der eine l-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff schmilzt, aus Äthanol umkristallisiert, bei 207 bis 209°, Ausbeute 47%.

Beispiel 9

Analog Beispiel 8 erhält man, ausgehend von 13,5 g Octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - amin, folgende ίο Endprodukte:

a) mit 33,1 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxohexahydro - 1 H - azepin - 1 - carbonsäureamid (Schmp. 120 bis 121,5°) den l-(p-Chlorphenylsulfonyl) - 3 - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen-

5-yl)-harnstoff vom Schmp. 222 bis 223°; Ausbeute 38%, und

b) mit 29,6 g N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-1 H-azepin-1-carboxamid (Schmp. 107 bis 108,5°) den l-Phenylsulfonyl-3-(octahydro-l,2,4-methe-

nopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 200°, Ausbeute 25%.

Beispiel 10

23 g p-Brom-benzolsulfonamid und 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxid in 500 ml Dioxan werden mit 16,0 g Isocyansäure - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen-5-ylester) 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird vorsichtig mit 2n-Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt langsam auskristallisiert. Umkristallisieren aus Methanol liefert den reinen l-(p-Brom-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmp. 218 bis 220°, Ausbeute 65%.

Beispiel 11

Analog Beispiel 10 erhält man, ausgehend vom Isocyansäure - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen - 5 - ylester), folgende Endprodukte:

1. mit 18,6 g ρ - Methoxy - benzolsulfonamid den 1 - (p - Methoxyphenylsulfonyl) - 3 - (octahydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 184 bis 186", Ausbeute 85%,

2. mit 20,1 g ρ - Äthoxy - benzolsulfonamid den 1 - (p - Äthoxyphenylsulfonyl) - 3 - (octahydro-

5Q 1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff vom Schmp. 121 bis 123°, Ausbeute 76%,

3. mit 193 g P- Acetyl - benzolsulfonamid den l-(p - Acetylphenylsulfonyl) - 3 - (oct;>'iydro-1,2,4 - methenopentalen - 5 - yl) - harnstoff, üer bei 163 bis 165° schmilzt, Ausbeute 84%, und

4. mit 19,7 g 5-Indansulfonamid den 1 -(5-Indanylsulfonyl) - 3 - (octahydro -1,2,4 - methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmp. 150 bis 152°, Ausbeute 52%.

Beispiel 12

19,3 g p-Tolylsulfonamid-Natrium werden mit 20 g Kaliumcarbonat und 40 g Octahydro-lA^methenopentalen - 5 - yl) - carbaminsäuremethylester vermischt auf 130 bis 140° erhitzt. Nach etwa 3 Stunden läßt man die Reaktionsmischung erkalten und versetzt sie mit Wasser. Überschüssiger Carbaminsäureester

wird in Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgeticnnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Der l-(p-Tolylsulfonyl) - 3 - (octahydro - 1,2,4 - methcnopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207 bis 209°, Ausbeute 45%.

Analog erhält man z. B. aus 21,3 g p-Chlorphenylsulfonamid-Natrium den l-(p-Chlorphenylsulfonyl)-3-(octahydrol,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmp. 222 bis 223', Ausbeute 60%, aus 20,9 g Methoxyphenylsulfonamid - Natrium den I - Methoxyphenylsulfonyl - 3 - (octahydro - 1,2,4 - methenopentalen - 5 yl) - harnstoff vom Schmp. 184 bis 186°, Ausbeute 50%.

34 g Quecksilberchlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und mit 125 ml 2 η-Natronlauge, die unter Rühren zugetropft werden, in Quecksilberoxid übergeführt.

34,8 g 1 (p-ToluolsulfonyO-S-loctahydro- 1,2,4-methenopentalen - 5 - yl) - thioharnstoff [Schmelzpunkt 185 bis 186', hergestellt aus p-Toluolsulfonylisothiocyanat und Octahydro-1,2.4-methenopentalen-5-ylamin in abs. Toluol] werden in 100 ml 1 n-Natronlauge und 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei 60° unter Rühren zum Quecksilberoxid getropft. Nach etwa 3 Stunden wird das gebildete Quecksilbersulfid abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt der reine l-(p-Tolylsulfonyl) - 3 - octahydro -1,2.4 - methenopen talen - 5 - y I)-harnstoff bei 207 bis 209 und ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 2f), Ausbeute 27%.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervor:

Es wurde die hypoglykämische Wirkung der folgenden Verbindungen untersucht und miteinander verglichen:

I N-p-Tolylsulfonyl)-N '-(n-butyl)-harnstoff
II N-( p-Tolylsulfony 1 )-N '-(octahydro-1,2,4-methe-

nopentaIen-5-yl !-harnstoff (erfindungsgemäß),
III N-(p-Methoxyphenylsulfonyl)-N'-(octahydro-1 ^/t-methenopentalen-S-yl j-harnsto(T (erfindungsgemäß).

IV N-(p-Bromphenylsulfonyl) N'-(octahydro-1,2,5-methenopentalen-S-y l)-harnstoff (erfindungsgemäß),

V N-ip-ChlorphenylsulfonyO-N'-hctahydro-1,2,4-methenopentaIen-5-yi)-harnstoff (erfindungsgemäß).

Die zu prüfenden Substanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an je 6 Kaninchen von 2 bis 3 kg Körpergewicht, die 24 Stunden kein Futter erhalten hatten, verabreicht. Der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere wurde 24 Stunden beobachtet, wobei die Tiere 10 Stunden nach Versuchsbeginn wieder normal gefüttert wurden. Die Probenahme erfolgte aus der Ohrvene. Die Bestimmung des Blutzuckers erfolgte im Autoanalyzer nach einer modifizierten Ferricyanid-Methode(W.S.Hoffman,J.Biol.Chem. 120, S. 51 [1937]) (Mittelwert aus je 2 Analysen).

Die gefundene maximale Blutzuckersenkung für die untersuchten Substanzen ist in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

	I	6	I	6	Verbindung	6	III	6	IV	6
			11
Tierzahl	100	20	20	20	20
Dosis
(mg/kg)
Max Blut	- 33	-24	-38	-35	-29
zucker
senkung

Akute Toxizität (DL₅₀)

Substanz I 2500 g/kg Maus

Substanz II 5000 g/kg Maus

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Substanzen II, III, IV und V bei niedrigerer bzw. gleicher Dosierung eine stärkere Senkung des Liatzuckerspiegels hervorrufen als die zum Stand der Technik gehörende Substanz I; gleichzeitig sind die erfindungsgemäßen Substanzen weniger toxisch. Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen haben vergleichbare Eigenschaften.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N'-substituierte N-Arylsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

a) ein Isocyanatderivat der allgemeinen Formel

SO₂-N = C=O

in welcher R₁, R₂ und R₁ + R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel