DE1668168A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

Paienianwöite
München 2, Bräuhaussira&e 4/111 4-2507*

Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Aryl-

sulfonylharnstoffen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N'-substituierte N-Arylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung als Arzneimittel.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

SOo-	N -	C	- N
C		Il	I
	H	O	■ H

(I)

in welcher ·

R₁ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder

Alkanoylgruppe, _
R2 Wasserstoff oder.

R-jjElg die Trimethylen- oder die^etramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

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Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung' am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämisehe Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung, der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R-, die o-, m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopen tyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, P'entoxy-,. Isopentoxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Methylthio-, Aethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, Acetyl-, Propionyl-·,. 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man. ύϊη Isocyanatderivat der allgemeinen Formel II,

(ID.

SOo -N=C=O

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in welcher

R₁ ¹ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminögruppe übergeführt werden kann, · .

R2 Wasserstoff oder

R-v ¹Rpdie .Trimethylen- qder Tetramethylengruppe bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher R^',Rg oder R, · R2 die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, mit dem 0ctahydro-l,2,4-metheno.-pentalen-5-amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-, ' in die freie Aminögruppe und führt gewünsentenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.

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Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und,deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Aethylester, ferner die Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, Nitro^ amide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamide, Ν,Ν-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, .wie z.B. Acetylamide, Benzoylamide und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, wie z.B. die 2-0xoderivate der ■ Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.

Als Beispiele von solchen funktioneilen Derivaten von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III seien genannt: das N-Phenylsulfönyl-carbaminsäure-chlorid, der N-Phenylsulfonylcarbaminsäure-methylester,.-äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Methyl-N¹-phenylsulfonyl-harnstoff, der N₅N-Dimethyl-N¹-phenylsulfonylharnstoff, der N,N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N,N'-Bis-phenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxopyrrolidin-1-carboxamid, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin-1-carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-lH-azepin-lcarboxamid sowie das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-octahydro-lH-azonin-1-carboxamid oder analoge Verbindungen, deren Pheny1sulfonylrest bzw. Phenylsulf onylr es te einen Substituenten R-, ' oder

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R₁ ¹R₂ tragen, der mit den Gruppen übereinstimmt, die anschliessend an Formel I für den Rest R₁ bzw. R₁R₂ aufgezählt sind.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch, Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere ^ Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, '

Die Umsetzung eines Isocyanates, Carbaminsäureesters oder · Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünsentenfalls kann aber als solches Mittel z.B. ein Alkalialkoholat .verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen. Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes, z.B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.

Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbixidung en

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Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle'von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B» Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet ^ werden. Anstelle von Octahydro-l^^-methenopentalen-S-amin kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Älkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.

Die Umwandlung einer Gruppe R-,¹ des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je "nach der Art der Gruppe R₁ ¹ durch eine Hydrolyse, Reduktion oder' ■ . reduktive Spaltung vorgenommen. ·

™ Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare

Reste R-, ' sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z*B. die Aethoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylamino- -gruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die. Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z.B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanol is eher Salzsäure, oder, falls R-.' einen ■ ". " "

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Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1-n. bis 2-n, Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R₁ ¹ ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch,' z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Niekel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittelj wie z.B. Aethanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Das als Ausgangsstoff verwendete Octahydro-l^^-methenopentalen-5-amin kann aus dem Isocyansäure-(octahydro-l,2,4- ä methenopentalen-5-ylester) hergestellt werden. Beide Verbindungen sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Sie werden erhalten, indem man funktioneile reaktionsfähige Derivate der Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige funktioneile Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.

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Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet manvorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius. Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z.B. mit. Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer.der Alkylester, wie der Methyl- oder Aethylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Ueberführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Aethern, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-180°.

Zur Ueberführung in das Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin wird der Isöcyansäureester zunächst a) mit Eis-" essig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall (a) erhält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Verseifung in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall (b) erhält man die den verwendeten Alkanolen · entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher

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Säμren untereinander in Betracht; für die basische Hydrolyse sind zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide geeignet. Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder in Diäthylen'-glykol durchgeführt werden.

Das obengenannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden. Hierzu'wird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen,, in denen der Abbau ;in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Aethanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man den Isoeyansäure-(octahydrQ-l,2,4-methenQpentalen--5-ylester) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (Octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

SO₂ -NH₂ (IV)

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in welcher R-, ', Rp oder R₁ ¹Ro ^di^e unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben,-oder mit einem Alkalimetallsalζ einer solchen Verbindung, umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R₁' in die freie' Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünsentenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. ' .

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere das Chlorid, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Aethylester, ferner der Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, das Nitroamid, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamid, N,N-Dimethylamid, ferner N-Acyl-•amide, wie z.B. das Benzoylamid und 2-Oxoderivate von Polymethyleriimiden, wie z.B. die 2-Oxoderivate des Pyrrolidinids, Piperidids, Hexamethylenimids oder des Octamethylenimids.

Als zweite Reaktionskomponente kommen Sulfonamide der allgemeinen Formel IV, Benzalsulfonamid oder Benzolsulfonamide, welche durch den Rest R-. ' oder R₁.¹Rg substituiert sind, in Betracht, wobei die Reste R-,¹ oder R₁ ¹Ro z.B. mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. .

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-ii - ·" 1868168 '

Die Umsetzung des Isocyansäure-Coctahydro-l^^-methenopentalen-5-ylesters) ode*" diejenige der funktioneilen Derivate der (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure mit den genannten Sulfonamiden erfolgt wie anschliessend an das erste Verfahren für die entsprechenden Ausgangsstoffe, erwähnt wurde. Dasselbe gilt für die Umwandlung einer Gruppe R^¹' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff genannten Isocyansäure-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-ylester > ist an- _t schliessend an das erste Verfahren erwähnt. Ausgehend von diesem Isocyansäureester können weitere Ausgangsstoffe des Verfahrens hergestellt werden. Der genannte Isocyansäureester·. liefert beispielweise mit einem niederen Alkanol, Wie Methanol, niedere Alkylester der (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure, wie z.B. den Methylester und ferner mit _Λ

Ammoniak in Tetrahydrofuran den (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -harnst of f. Weitere Harnstoffderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden, indem man z.B. anstelle *von Ammoniak ein niederes Alkylamin oder Dialkylamin, wie Methylamin bzw. Dirnethylamin, einsetzt.

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Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel "V,

C-V)

in welcher R,', R₉ oder Rt¹Ro die unter Formel I bzw. II angegebene ^ Bedeutung haben, entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R, ' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer, anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Die Entschwefelung kann z.B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als Oxydationsmittel eignen sich z.B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat, -hypochlorit oder -hypojodit-K lösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z.B. in Natriumhydrixodlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid" oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder MethylMthylketon, Carbonsäureamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1,1,3,3-· Tetramethylharnstoff.

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Die anschliessende Üeberf iärung einer Gruppe '"-IU--¹ des aktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, kann vorgenommen werden, wie dies anschliessend an das erste Verfahren dargelegt ist. Die dort erwähnte Hydrolyse der Gruppe R,¹ zur Aminogruppe kann aber auch gleichzeitig mit der Entschwefelung erfolgen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind ζ*B, solche Verbindungen» deren Substituenten R,¹" und R2 mit den Gruppen über·= einstimmen, die anschliessend an Formel I oder II für die Reste R,, R₂ oder R,R₂ bzw. R-,', R₂ oder Rt¹R₂ aufgezählt aind. Ein solcher Ausgangsstoff ist z.B. das N-Cp-Tolylsulfonyiy-Octahydro-l^^ methenopentalen'-S-thiocarbpxamid, das z,B, aus p«TQlylsulfonyl-iso" thiocyanat und Octahydro-1,2,A-methenopentalen-S-'amin in Toluol oder aus Tolylsulfonamid-Natrium und pctahydrQ-l,2,4»methenopentalen-5-yl-isothiocyanat in Aceton/Wasser hergestellt werden kann. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden.

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1BBBIBB

- 2.4 *-

, Pie neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annahmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen,- wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin,. Cholin, N -Dimethyl- oder ' · N -tß-Phenyläthyl)-biguanid, verwendet'werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten:, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemä-ssen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80$ einer Verbindung der allgemeinen Formel J. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit $ Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrusr pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oderCalcium- ^ ■ stearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Mol.ekul ar gewicht en zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten körinen j "*'""' oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösurigsmittelgemischen gelösten Lack* Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dösen« ■ ·

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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:

a) ' 1000 ,g l-Cp-TolylsuliOnyD-S-Coctahydro-ljS,4-raethenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die. Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g

Talk, 10,0 g Magnesiums tear at und 20.,0 g kolloidales Silicium- % dioxid zu und presst die Mischung zu lO'OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. ■ ■

b) Aus 1000 g l-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach¹ dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Färb-, stoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen' der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Gelsiusgraden angegeben.

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ι esa iss

B e i S ρ i e 1 1-

a) 13,5 g OctahydrQ^l,₎?_!4»metiienapentalen-.5-amin_J gelöst in 120 ml. abs« Toluol, -werden mit 18,3 g Phenylsulfonylisocy.anat versetzt. Das Rohprodukt kristallisiert aus; Nach dem Ataklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der l-Phenylsulfonyl-3-(QGtahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff abgenutseht, Man kristallisiert ihn aus Methanol um, wonach die reine Verbindung ™ bei 200° schmilzt,

. Die Ausgangssubstanz, das Octahydro-l^j^-methenopentalen-5-arain, wird wie folgt erhalten:

b) 164 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure [vgl. H.K. Hall, J.Org.Chem. 2^_? 42 (196Q)],-1 Liter Benzol und 4 ml Pyridin werden auf 'dem Dampfbad schwach erwärmt. Dann tropft man,innerhalb 15 Minuten 25Q g Thionylchlorid so zu, dass die Reaktion von selbst unter Schwefeldioxidentwicklung fortschreitet, Nach beendeter Zugabe des Thionylchlorids erhitzt man das Reaktionsgemiseh 15 Minuten auf dem Wasserbad, dampft es anschliessend im Vakuum ein, fügt zum Rückstand 200 ml Petroläther, lässt das Gemisch 30 Minuten stehen und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag. Das erhaltene Octahydro-1,2,4-methenopentalen^-5-carbonylGhlorid wird destilliertj ©s siedet .bei 63-65°/2 Torr.

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1668188

c) 93 g Natrlumazid werden in 860 ml Aceton und in der gleichen Menge Wasser gelöst. Dann gibt man innerhalb 5-10 Minuten 90 g 0Gtahydro-l,2j4-methenopentalen-5-cart)onylchlorid zu. Dabei wird die Temperatur im Reaktionsgefäss durch Aussenkühlung auf 0-2° eingestellt. Nach beendeter Zugabe des Chlorids rührt man das Reaktionsgemisch weitere 50 Minuten, φ wonach man dieses zunächst mit einem Liter und dann mit 300 ml

eiskaltem Benzql extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte - werden mit fein pulverisiertem Calciumchlorid bei 0-5° getrocknet und die vom Calciumchlorid abfiltrierte Lösung auf dem Dampfbad 2,5 Stunden erhitzt. Dabei entwickelt sich Stickstoff und die Lösung schäumt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch ab und ,destilliert den Rückstand, Der erhaltene Isocyansäure-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-ylester) hat den Kp. ?0-75°/3 Torr. ■ ·

d) 16,1 g des nach Beispiel Ic) hergestellten Isocyansäureesters werden in einem Gemisch von 25 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 100 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der .Kohlendioxidentwicklung destilliert man 35 ml des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch ab, giesst den Rückstand in 100 ml Wasser und rührt anschließend 3 Stunden. Das ausgefallene kristalline Rohprodukt wird in 17.5 ml Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Aether abgedampft.

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Man destilliert das zurückbleibende Rohprodukt, wonach man das N-<Octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-acetamid vom Kp. 120-125°/0,05 Torr und vom Smp. 77-80° erhält.

e) 26,5 g des nach Beispiel Id) erhaltenen Amids werden in einer Lösung von 200 ml Diäthylenglykolmonomethylather und 42 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser zum Sieden erhitzt.

Aus diesem Reaktionsgemisch destilliert man 35 ml Wasser ab ^ und erhitzt den Rückstand bei einer Innentemperatur von 120° 8 Stunden unter Rückfluss, Dann wird das Rohprodukt in . 600 ml Wasser gegossen und die Lösung fünfmal mit je 80 ml Aether extrahiert. Man wäscht die vereinigten" Aetherextrakte zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, -trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Das zurückbleibende rohe Amin wird destilliert; es siedet bei 82.-84° unter einem Druck von 12 Torr. Man reinigt das erhaltene Destillat,' das noch Diäthylenglykolmonomethyläther ·· | enthält, wie folgt über das Hydrochlorid: die erhaltene, rohe Base wird in 1,5 Liter trockenem Aether gelöst; in diese Lösung leitet man bei 0° Chlorwasserstoff ein, bis kein Hydrochlorid mehr ausfällt; das Hydrochlorid.wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet; 117 g des erhaltenen Hydrochloride werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 200 ml 4-n. Natronlauge durchgeschüttelt; man extrahiert ■

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das freigesetzte Amin viermal mit je 150 ml Aether, trocknet, die ätherische-Lösung über Natriumsulfat, dampft den Aether ab und destilliert den Rückstand. Das erhaltene Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amin ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 81-83°/l2 Torr; n^°; 1,5160.

Dieselbe Verbindung kann ferner gemäss Beispiel 1 f-g) und h-k) hergestellt werden. . .ϊ : < .

f) Eine Lösung von 48,3 g Isoeyansaure-Coctahydro-l,^,4-methenopentalen-5-ylester) in 200 ml Methanol werden, 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft; der kristalline Rückstand schmilzt bei 81-83°. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther hat der .erhaltene (Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäuremethylester den Smp. 84-86°.·

g) 29 g des nach Beispiel If) erhaltenen Carbaminsäureester s werden mit 42 g Kaiiumhydroxid in einer Lösung von 50 ml Wasser und 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt. Dabei destillieren langsam 35 ml Wasser ab und der Siedepunkt der Lösung steigt auf 125° an. Dann er-, hitzt man das Gemisch 8 Stunden zum Sieden, giesst es auf 600 ml-Wasser und..extrahiert die Lösung fünfmal mit je 80 ml · Aether.. Man wäscht die vereinigten Aetherauszüge zweimal mit

2 ÖS 8 1,5-./ 1;4-10 BAD ORIGINAL

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i) 16j3 g (Jes Baehi leispiel lh.) feereiteteiiuuitidis in 5QQi ml Methanol gelöst« DaBH gibt man 11 g latrimnmethylat zvm Beaktionsgemisch. ttndi kühlt 4ie to s^ng aiif 5*,. Man. ftigt 16 g Brom Hinzu,, lässt 30 Minoten stehen-j ©r-hitst dsas Semisch,

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18681SS

eingedampft und der- ölige Rückstand bei 37-1Ql⁰ZQjOg Torr destilliert,,. Der (Qctahydra-l^^^ethen^entalen^S^yll*' car^aminMuremethylester kristallisiert und hat nach dem

ans Petr aiä ther den Smp. 84-86°,

k) 2| ι des nach Beispiel Ii) hergestellten Carbaminsäure-' esters werden mit 42 g Kaliumhydroxid in einer Lösung von 50 ml IaSSe? ^ⁿd 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt* -Dabei destilliert langsam 35 ml Masser· ab, wonach der Siedepiinkt der Lösung auf 125,° ansteigt« Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Sieden, giesst es auf 600 BiI Wasser und extrahiert das Gemisch fünfmal mit je 80 ml Aether» Man mscht die vereinigten Aetherausziige zweimal mit ^e 20 ml gesättigter Kochsalzlösung; und trocknet sie dann über latriuiasulfat» Nach Abdampfen des. Aethers liefert die Destillation bei 82-84^o/12 Torr roties 0ctahydrQ-l_>2_>4'-methenopentalen-'5-.aintnj das wie in· Beispiel Ie) über· das ·

Beispiel 2

Inalog Beispiel la) erhält man ausgehend von 13,5 g 0ctahydro-l,2,4-inetheriopentalen-5-amin folgende Endprodukte:

a) mit 19,7 g p-Tolylsulfonylisocyanat den l-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octatiydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 207-209° (aus Aethanol) und

t>) mit 22 g ρ-Chlor-phenyl sulfonylis ο cyanat den l-(p-Chlorphenylsulfonyl)-S-Coctahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yD-harnstoff vom Smp. 222-223° (aus Aethanol). .

f480

Beispiel 3 ,

24,3 g (p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 13,5 g 0ctahydro-l,2,4-methenopentalen-5-amin in 400 ml abs. Dioxan 4 Stunden, zum Sieden erhitzt.' Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene l-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207-209⁰ und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmel'zpunkt identisch mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung»

209816/1480

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25,9 g ^?(>p-Metihö3£yH den l^Op^Mo -pL, 2,■^^ffiö^ vom Sinp. 184-^86° ⁵üji

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IHSPEGTEO

m'*

Beispiel 6 ·

Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-Ί,2,4-methenopentälen-5-amin folgende Endprodukte:

a) mit 24,4 g (ρ-Aethoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff den l-Cp-Aethoxy-^phenylsulf onyl)-3-(octahydro-l, 2, 4-methenopentalen~5-yl)-harnstoff vom Smp. 121-123°, H der mit der nach Beispiel 4b) erhaltenen Verbindung

nach Schmelzpunkt und .Mischschmelzpunkt identisch ist;

b) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff den 1*Cp-Acetyl-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp» 163-165°;

c) mit 21,5 g ρ-Sulfanilyl-harnstoff den l-(p-Sulfanilyl)- -3-(octahydro-l,2,^-methenopentalen-ö-yl)-harnstoff vom Smp. 199-201°;

d) mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harnstoff den j !-(p-Methylthio-phenylsulfonyD-S-Coctahydro-l^^- methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 160-162°; ·

e) mit 23,7 g p-Chlor-phenylsulfonyl-harnstoff den 1-(ρ-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-l,2,4,-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 222-223°, nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der in Beispiel 2b) beschriebenen Verbindung;

09816/1480

f) mit 21,8 g (ρ-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff den l-Cp-Fluor-phenylsulfonyD-S-Coctahydro-l^, 4-v methenopentalen-5-yl)-harnstoff und

g) mit 24 g (5-Indanylsulfonyl)-harnstoff den l-(5-Indanyl-

sulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) harnstoff vom Smp. 150-152°. .

209 816/1480

Beispiel 7 · " ^: -

13,5 g Octahydro~l,2,4-methenopental·en-5-amin werden mit l-Acetyl-S-Cp-methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff eine Stunde in 500 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Vakuum eingeengt und mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und aus verdünntem Methanol umkristallisiert, Der reine 1-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3-(octahydro^l,2_}4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 184-186°♦ "

JOS 816/1480

Beispiel 8 . .- /- -"."..

13,5 g Octähydro-ljS^-methenopentalen-S-amin werden mit 28,2 g N-(p-Torylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamid (Smp. 145-147°) in 500 ml abs» Dioxan 30 Minuten am Rüekfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch unter Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Der reine !-(p-TolylsulfonyD-S-Coctahydro-l^j^-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt> aus Aethanol umkristallisiert, bei 207-209°.

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Beispiel 9

Analog Beispiel 8 erhält man ausgehend von 13,5 g Octahydro-1,2,4-metheriopentalen-5-amin folgende Endprodukte:

a) mit 33,1 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-hexahydrolH-azepin-1-carboxamid (Smp, 120-121,5°) den 1-Cp-Chlorphenylsulfonyl)-3-(octahydro-l,2,4-methenopentalen- 5-yl)-harnstoff vom Smp. 222-223° und

b) mit 29,6 g N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-lHr-azepin-lcarboxamid (Smp, 107.-108,5°) den l-Phenylsulfonyl-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-S-yl)-harnstoff vom Smp, 200°.

209 816/1480

- 32 -

Beispiel 10 - ι

23 g p-Brom-benzolsulfonamid und 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxid in 500 ml Dioxan werden mit IjS₅O g Isocyansäure· (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-ylester) .2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wässer und filtriert, vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird -vorsichtig mit 2-n.- .Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt langsam auskristallisiert. Umkristallisieren aus Methanol liefert den reinen l-(p-Brom-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 218-220°.

20 981 87 H8 0

B e i s ρ i e 1 11

Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend vom Isocyansäure-(octahydro-l,2,4-methenopentalen-5-ylester) folgende Endprodukte: '

a) mit 18,6 g p-Methoxy-benzolsulfonamid den l-(p-Methoxyphenylsulfonyl)-3-(octahydro.-l}2j4-methenopentalen'- 5-yl)-harnstoff vom Smp. 184-186°;

b) mit 20,1 g p-Aethoxy-benzQlsulfonamid den l-(p-Aethoxy- · phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) harnstoff vom Smp. 121-123°;

c) mit 19,9 g p-rAcetyl-benzolsülfonamid den l-(p-Acetylphenylsulfonyl)-3-(oetahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, der bei 163-165° schmilzt und

d) mit 19,7 g 5-Indansulfonainid den l-(5^Indanylsuifonyl)·— 3-(octahydro-l_>2,4-methenopentaien-5-yl)-harnstoff

.vom Snip« 150-152°,

JNSPECTEO

Beispiel 12 ^S-"-

19,3 g p-Tolylsulfonamid-Natriumwerden mit 20 g Kaliumcarbonat und 40 g Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-earbaminsäuremethylester vermischt auf 130-140⁹ erhitzt, Nach ca. 3 Stunden wird die Reaktion erkalten gelassen und mit Wasser versetzt. Heberschlissiger Carbaminsäureester wird in Aether aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutseht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Der 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207-209°.

Analog erhält man z.B. aus

21,3 g ρ-ChIorphenylsulfonamid-Natrium den l-(p-Chlorphenylsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp, 222-223° aus

20,9 g p-Methoxyphenylsulfonamid-Natrium den 1-MethoxyphenylsuIfonyl 3-(octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp, 184-186°

Beispiel 13

34 g Quecksilberchlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und mit 125 ml 2n Natronlauge, die- unter Rühren zugetropft werden, in Ouecksilberoxid übergeführt, ,· '; ,. .: ...-·■-

34,8 g l-(p-Toluolsul;fonyl)-3-{octahydro-l₎2,4-methenopentalen-5-yl)-thioharnstoff _;|Schmelzpunkt 185-186° , hergestellt aus p-Toluolsulfonylisothiocyanat und Octahydrq-1,2,4.-methenopentalen-5-yl-amin in abs. Toluol] werden in 100 ml In Natronlauge und 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei 60^p. unter Rühren zum Quecksilberoxid getropft. Nach ca. 3 Stunden wird das gebildete Quecks.il|>ersulfid abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt der reine l-(p-Toly sulfonyl)-3-octahydro-l,2 ^-methenopentalen-S-yl)-harnstoff bei 207-209° und ist identisch mit dem Produkt von Beispiel, 2a.

2098.1.6/.H80.

Claims (5)

1. Patentansprüche

   Ij. Verfahren zur Herstellung von neuen Ip -substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I,

   SOo - N .- C - N R-. ^-^ H-OH

   in welcher

   R-, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthip- oder Alkanoylgruppe,

   R₂ Wasserstoff oder - · , R₁R₂ die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanatderivat der allgemeinen Formel II, '

   SO₂ - N = C = 0. (II)

   in welcher

   R₁ ¹ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer. 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion

   2 0 9 816/U80

   oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,

   R₂ Wasserstoff oder ' .

   R₁ ¹R₂ die Trimethylen- oder Tetramethylengruppfe bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III, ^: . ·

   (III)

   in welcher R-, ', Rp oder R₁ ¹R₂ die unter Formel I bzw.» II angegebene Bedeutung haben, mit dem Octahydro-l^^-methenopentalen-5-amin oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung, umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-, ' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Ver- .· bindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. (22.12.1966)
2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Isocyansäure-(octahydrol,2,4-methenopentalen-5-ylester) oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (Octahydro-l^^-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

   2 0 9 818/1480

   1868168

   £, V SO₂ - NH₂ (IV)

   in welcher L¹, R„ oder R, ¹Rp' die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-r' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. (22.12.1966)
3. 3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel V,

   ^R2 w=r

   SO₂ - NH - C - N >f ICH

   in welcher R,', "R- oder R,'R« die im Anspruch 1 unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R, ' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

   209816/U80

   1868168
4. 4. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R₀ oder RiRo ^i^e dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen. (22.12.1966).
5. 5. Präparate mit hypoglykämischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R-. , Rq oder R-iR-o die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen. (22.12.1966).

   Nu/ja/21.11.67

   20981 6/ U80 ^0RIG|NAi-inspecteo