Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1 R2 die Tdimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyloder 2,2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygrup- pe;
als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3 -Methyl-butyrylgruppe. Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die
Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse,
Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe über geführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R1, R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin (vgl. CIBA, Britische Patentschrift Nr. 910 427), oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung um, hydrolysiert, reduziert oder hydrogenolysiert ein durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II, in der Reinen durch Hydrolyse Reduktion oder Hydrogenolyse in eine Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl oder Äthylester, ferner die Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamide, N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z.B. Benzoylamide und 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide oder der Hexamethylenimide.
Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel II seien genannt: das N-Phenylsul fonyl-carbaminsäure-chlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-methylester, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N' -phenylsulfo- nyl-harnstoff, der N - Methyl - N' - phenylsulfonyl-harn- stoff, der N,N - Dimethyl - N' - phenylsulfonyl-harnstoff, der N,N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N -Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsul fonyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -carboxamid,
das N-Phenylsulfo nyl-2-oxo-piperidin-l -carboxamid sowie das N-Phenyl sulfonyl-2-oxo-hexahydro-lH-azepin-1-carboxamid oder Derivate solcher Verbindungen, deren Rest Ru'oder R5 R-. am Benzolkern mit den anschliessend an Formel I für den Rest Rl oder Rl R. explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmt.
Die Umsetzung erfolpt t beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe. wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyl äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel ; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z.B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.
Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man organische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -acetat, -hydrogencar- bonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von Decahydro-lH-3-benzazepin kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.
Die Umwandlung einer Gruppe R1 des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1, durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycarbonylaminooder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z.B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1, durch einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1 in. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest Ru'ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Tri äthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder N1-(p-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes. und nvar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragees-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N- (p-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60,0g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0g Talk, 60,0 b Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu
10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250g Talk, 20g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dra gees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
24,3 g N - (p - Tolylsulfonyl) - carbaminsäureäthylester werden mit 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Das erhaltene N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro- lH-3-benz- azepin-3-carboxamid schmilzt bei 167,5-1690 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2
Analog Beispiel 4 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 25,9 g N - (p - Methoxy-phenylsulfonyl) - carb- aminsäureäthylester das N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl) -decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid vomSchmelz punkt141-1420,und b) mit 27,3 g N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-decahy dro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 1401410.
Beispiel 3
15.3 g Decahydro-lH-benzazepin werden mit 21,5 g Sulfanilylharnstoff in 1000 ml Dioxan unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach einer Stunde wird das reine N-(p-Amino-phenylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid abgenutscht und mit wenig Dioxan nachgewaschen. Es schmilzt bei 216-2180.
Beispiel 4
23 g (p - Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin in 1000ml abs.
Dioxan unter energischem Rühren eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-deca- hydro- 1 H-3-benzazepin-3 -carboxamid schmilzt bei 141 bis 142O und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 5a) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 5
Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 24,4 g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3 -benzazepin vom Schmelzpunkt 140-1410. welches nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 5b) erhaltenen Verbindung identisch ist; b) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin- -3-carboxamid; c) mit 21,8 g (p-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (p- Fluor-phenylsulfonyl)-decahydro- lH-3-benzazepin- -3-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch ist mit der nach Beispiel 3b) erhaltenen Verbindung;
d) mit 23,7 g (o-Chlor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (o- Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro- H-3-benzazepin- -3-carboxamid vom Schmelzpunkt 160-1610; e) mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (p - Methylthio - phenylsulfonyl) - decahydro-lH-3- -benzazepin-3-carboxamid; f) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das N-(In dan-5- ylsulfonyl)-decahydro- 1H-3 -benzazepin3 -carbox- amid, und g) mit 29,7 g p-Brom-phenylsulfonyl-harnstoff das N- (p-Brom-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3-benzazepin- -3-carboxamid vom Smp. 152-154 .
Beispiel 6
15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin werden mit 25,6 g l-Acetyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff eine Stunde in 1000 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluss gekocht. Ansehliessend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt, das kristalline Rohprodukt abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um, wonach man reines N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid erhält, das nach Schmelz- punkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 7
Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 28,2 g N-(p-Tolylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin- 1 - -carboxamid (Smp. 145-147 ) oder mit 29,6 g N-(p-Tolyl sulfonyl)-2-oxo-piperidin- 1 -carboxamid (Smp. 106-107 ) das N - (p - Tolylsulfonyl)-decahydro- lH-3 -benzazepin-3- -carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist;
b) mit 31,7 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-pipe- ridin-l-carboxamid (Smp. 138-140 ) oder mit 35,9 g N - Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-octahydro- 1 H-azonin- 1 - -carboxamid das N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro - 1H-3 -benzazepin-3 -carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3a) erhaltenen Verbindung identisch ist, und c) mit 31,7 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-hexa- hydro-1H-azepin-l-carboxamid (Smp. 120-121,50) das N- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3-benzazepin- -3-carboxamid, das mit der nach Beispiel 10b) erhaltenen Verbindung identisch ist.