Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-sllbstituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1R die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie rals geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isoprop- oxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2, 2-Dimethyl-propoxy- gruppe;
als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isocyanat- oder Isothiocyanatderivat der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgnuppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R1'R- die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe und X das Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbamin- oder Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher X, R1', R oder R1,R die unter Formel I bzw.
II angegebene Bedeutung haben, mit dem 3 Aza-bicyolo[3.2.2]nonan oder mit einem Alkalimetall- derivat dieser Verbindung um, wandelt ein erhaltenes Thioharnstoffderivat in ein Harnstoffderivat um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1' in die freie Aminogruppe und führt gewünschtenfalls das er haltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren der allgemeinen For mel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, ferner die
Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diarylamide, insbe sondere N-Methylamide, N,N-Dimethylamide oder N,N-Diphenylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B.
Benzoylamide, oder Arylsulfonylamide und 2-Oxoderi- vate von Polymethylenimiden, wie z. B. 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.
Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten einer Verbindung der allgemeinen Formel III seien ge nannt: das N-Phenylsulfonylcarbaminsäurechlorid, der N-Phenylsulfonylcarbaminsäuremethylestef, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, N-Methyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff,
N,N-Dimethyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff,
N,N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, N-Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff sowie der N,N'-Bis-(phenylsulfonyl)-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidin- l-carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin- 1 -carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro- 1 H-azepin- l-carboxamid sowie
das N-Phenylsulfonyl-2-oxozoctahydro-
1 H-azonin- 1 -carboxamid oder analoge Verbindungen, deren Phenylsulfonylrest bzw. Phenylsulfonytreste Substituenten R1' und R2 tragen, die mit den Gruppen übereinstimmen, die anschlie- ssend an Formel I oder Formel II für die Reste R, oder R1R bzw. R1' oder R1'R2 aufgezählt sind.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung eines Isocyanats, Isothiocyanats, Carbaminsäur esters, Thiocarbamins äureester, Harnstoffs oder Thioharnstoffs, kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats oder Isothiocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate oder Isothiocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.
Ein Carbaminsäurehalogenid oder Thiocarbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit einer freien Base, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein A1- kali-hydroxid, -acetat, -hydrogenearbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxid, acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorgani schen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von 3-Aza-bicyclo [3.2.2]nonan kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Cafbaminsäurechlorid oder Thiocarbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, ein gesetzt werden.
Die anschliessende Umwandlung von Thioharnstoffderivaten zu entsprechenden Harnstoffderivaten erfolgt beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxiden, Schwermetallsalzen oder auch durch Oxydationsmittel, wie Natriumperoxid, oder mit ammoniakalischem Wasserstoffperoxid.
Die Umwandlung einer Gruppe R1' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acyiaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethyl- aminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1' einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1n bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogaippen.
Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wassersotff in Gegenwart von Raney-Nik Kiel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl oder N1-(ss-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes. und zwar 20 bis 80 S einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstelarat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Ker- nen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]-nonan-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirk stoffgehgalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g N-(p-Tolylsulfony1)-3-aza-bicyolo- [3.2.2]-nonan-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu
10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschlie ssend mit einem konzentrieften Sirup aus 533,5 g krist.
Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je
100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 12,5 g 3-Aza-bicyolo[3.2.2]nonan in 50 ml abs. Toluol werden 18,3 g Phenylsulfonylisocyanat gegeben, wobei nach dem Abklingen der exothermen Reaktion die Substanz auskristallisiert. Sie wird abfiltriert und aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Das reine N-Phenylsulfonyl-3 aza-bicyclo[3 .2.2]- nonan-3-carboxamid schmilzt bei 182-1830.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehnd von 12,5 g 3 -Aza-bicyolo [3.2. 2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 19,7 g p-Tolylsulfonylisocyanat das
N-(p-Tolylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.3.2]- nonan-3 -oarlioxamid vom Smp. 168-1690, b) mit 21,7 g p-Chlor-phenylsulfonylisocyanat das N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2]- nonan-3 -carboxamid, das bei 121-1230 schmilzt und c) mit 20,1 g p-Fluor-phenylsulfonylisocyanat das
N-(p-Fluor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo [3.2.2]- nonan-3 -carboxamid vom Smp. 160-1620.
Beispiel 3
23 g (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan in 600 ml abs.
Dioxan unter energischem Rühren während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei Ammoniak entweicht.
Dann wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und mit 50 ml Wasser versetzt, worauf das Produkt kri stallisiert. Aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, schmilzt das erhaltene 0,5 Mol WEasser enthaltende N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3 aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-earboxamid bei 70-850.
Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 24,4 g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl) -3 -aza-bicyolo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid, b) mit 21,4 g Sulfanilyl-harnstoff das N-Sulfanilyl 3-aza-bicyclo[3 .2.2]nonan-3-carboxamid, c) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das
N-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid und d) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das
N-(Indan-5-ylsulfonyl)-3 -aza-bieyolo- [3 .2.2]nonan-3-carboxamid, das bei 174-1760 schmilzt.
Bespiel 5
24,3 g N-(p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 12,5 g 3-Aza-bieyclo[3.2.2]nonan in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und man erhält das
N-(p-Tolylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2] nonan-3 -carboxamid vom Smp. 168-169 , das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 27,3 g (N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carb- aminsäureäthylester das
N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid und b) mit 25,5 g N-(Indan-5-ylsulfonyl)-carbaminsäure- methylester das
N-(Indan-5 -ylsulfenyl)-3 zaza-bicyelo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 1741760 (aus Essigsäureäthyl ester).