Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-sllbstituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1R die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie rals geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isoprop- oxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2, 2-Dimethyl-propoxy- gruppe;
als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isocyanat- oder Isothiocyanatderivat der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgnuppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R1'R- die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe und X das Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbamin- oder Thiocarbaminsäure der allgemeinen Formel III,
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in welcher X, R1', R oder R1,R die unter Formel I bzw.
II angegebene Bedeutung haben, mit dem 3 Aza-bicyolo[3.2.2]nonan oder mit einem Alkalimetall- derivat dieser Verbindung um, wandelt ein erhaltenes Thioharnstoffderivat in ein Harnstoffderivat um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1' in die freie Aminogruppe und führt gewünschtenfalls das er haltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren der allgemeinen For mel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, ferner die
Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diarylamide, insbe sondere N-Methylamide, N,N-Dimethylamide oder N,N-Diphenylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B.
Benzoylamide, oder Arylsulfonylamide und 2-Oxoderi- vate von Polymethylenimiden, wie z. B. 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.
Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten einer Verbindung der allgemeinen Formel III seien ge nannt: das N-Phenylsulfonylcarbaminsäurechlorid, der N-Phenylsulfonylcarbaminsäuremethylestef, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, N-Methyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff,
N,N-Dimethyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff,
N,N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, N-Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff sowie der N,N'-Bis-(phenylsulfonyl)-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidin- l-carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin- 1 -carboxamid, N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro- 1 H-azepin- l-carboxamid sowie
das N-Phenylsulfonyl-2-oxozoctahydro-
1 H-azonin- 1 -carboxamid oder analoge Verbindungen, deren Phenylsulfonylrest bzw. Phenylsulfonytreste Substituenten R1' und R2 tragen, die mit den Gruppen übereinstimmen, die anschlie- ssend an Formel I oder Formel II für die Reste R, oder R1R bzw. R1' oder R1'R2 aufgezählt sind.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung eines Isocyanats, Isothiocyanats, Carbaminsäur esters, Thiocarbamins äureester, Harnstoffs oder Thioharnstoffs, kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats oder Isothiocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate oder Isothiocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.
Ein Carbaminsäurehalogenid oder Thiocarbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit einer freien Base, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein A1- kali-hydroxid, -acetat, -hydrogenearbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxid, acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorgani schen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von 3-Aza-bicyclo [3.2.2]nonan kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Cafbaminsäurechlorid oder Thiocarbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, ein gesetzt werden.
Die anschliessende Umwandlung von Thioharnstoffderivaten zu entsprechenden Harnstoffderivaten erfolgt beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxiden, Schwermetallsalzen oder auch durch Oxydationsmittel, wie Natriumperoxid, oder mit ammoniakalischem Wasserstoffperoxid.
Die Umwandlung einer Gruppe R1' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acyiaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethyl- aminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1' einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1n bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogaippen.
Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wassersotff in Gegenwart von Raney-Nik Kiel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl oder N1-(ss-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes. und zwar 20 bis 80 S einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstelarat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Ker- nen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]-nonan-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirk stoffgehgalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g N-(p-Tolylsulfony1)-3-aza-bicyolo- [3.2.2]-nonan-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu
10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschlie ssend mit einem konzentrieften Sirup aus 533,5 g krist.
Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je
100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 12,5 g 3-Aza-bicyolo[3.2.2]nonan in 50 ml abs. Toluol werden 18,3 g Phenylsulfonylisocyanat gegeben, wobei nach dem Abklingen der exothermen Reaktion die Substanz auskristallisiert. Sie wird abfiltriert und aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Das reine N-Phenylsulfonyl-3 aza-bicyclo[3 .2.2]- nonan-3-carboxamid schmilzt bei 182-1830.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehnd von 12,5 g 3 -Aza-bicyolo [3.2. 2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 19,7 g p-Tolylsulfonylisocyanat das
N-(p-Tolylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.3.2]- nonan-3 -oarlioxamid vom Smp. 168-1690, b) mit 21,7 g p-Chlor-phenylsulfonylisocyanat das N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2]- nonan-3 -carboxamid, das bei 121-1230 schmilzt und c) mit 20,1 g p-Fluor-phenylsulfonylisocyanat das
N-(p-Fluor-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo [3.2.2]- nonan-3 -carboxamid vom Smp. 160-1620.
Beispiel 3
23 g (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan in 600 ml abs.
Dioxan unter energischem Rühren während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei Ammoniak entweicht.
Dann wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und mit 50 ml Wasser versetzt, worauf das Produkt kri stallisiert. Aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, schmilzt das erhaltene 0,5 Mol WEasser enthaltende N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3 aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-earboxamid bei 70-850.
Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 24,4 g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl) -3 -aza-bicyolo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid, b) mit 21,4 g Sulfanilyl-harnstoff das N-Sulfanilyl 3-aza-bicyclo[3 .2.2]nonan-3-carboxamid, c) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das
N-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid und d) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das
N-(Indan-5-ylsulfonyl)-3 -aza-bieyolo- [3 .2.2]nonan-3-carboxamid, das bei 174-1760 schmilzt.
Bespiel 5
24,3 g N-(p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 12,5 g 3-Aza-bieyclo[3.2.2]nonan in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und man erhält das
N-(p-Tolylsulfonyl)-3-aza-bicyclo[3.2.2] nonan-3 -carboxamid vom Smp. 168-169 , das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 erhält man ausgehend von 12,5 g 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan folgende Endprodukte: a) mit 27,3 g (N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carb- aminsäureäthylester das
N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-3-aza-bicyclo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid und b) mit 25,5 g N-(Indan-5-ylsulfonyl)-carbaminsäure- methylester das
N-(Indan-5 -ylsulfenyl)-3 zaza-bicyelo- [3.2.2]nonan-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 1741760 (aus Essigsäureäthyl ester).
Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas.
Compounds of general formula I,
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in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or the amino group, R2 is hydrogen or R1R is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases are not yet known.
As has now been found, the new compounds and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmaceutically acceptable salts and valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered perorally or parenterally, they show hypoglycemic action, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes.
In the compounds of general formula I, R1 can assume the o-, m- or p-position and have, for example, the following meanings: as the lower alkyl group, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethylpropyl group; the lower alkoxy group is the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.butoxy, tert.butoxy, pentoxy, isopentoxy and the 2,2-dimethylpropoxy group ;
as the lower alkylthio group, the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group and as a lower The alkanoyl group includes the acetyl, propionyl, 2-methyl-propionyl, butyryl, 2-methyl-butyryl and the 3-methyl-butyryl group.
For the inventive preparation of the compounds of the general formula I, an isocyanate or isothiocyanate derivative of the general formula II is used,
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in which R1 'denotes hydrogen, halogen up to atomic number 35 or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group, or a radical which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, R2 hydrogen or R1'R - the trimethylene or tetramethylene group and X the oxygen or sulfur atom, or a reactive functional derivative of a carbamic or thiocarbamic acid of the general formula III,
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in which X, R1 ', R or R1, R the under formula I or
II have given meaning, with the 3 aza-bicyolo [3.2.2] nonane or with an alkali metal derivative of this compound, converts a thiourea derivative obtained into a urea derivative, hydrolyzes or if necessary reduces the reaction product obtained to convert the group R1 'into the free amino group and, if desired, converts the reaction product obtained into a salt with an inorganic or organic base.
As reactive functional derivatives of carbamic or thiocarbamic acids of the general formula III, for example, their halides, in particular the chlorides, and their lower alkyl esters, in particular the methyl or ethyl esters, and also the
Phenyl ester into consideration. Amides, lower alkylamides, dialkylamides, diarylamides, in particular special N-methylamides, N, N-dimethylamides or N, N-diphenylamides, and also N-acylamides, such as. B.
Benzoylamides, or arylsulfonylamides and 2-Oxoderi- derivatives of polymethyleneimides, such as. B. 2-oxo derivatives of pyrrolidinides, piperidides, hexamethyleneimides or octamethyleneimides.
Examples of such functional derivatives of a compound of the general formula III are: N-phenylsulfonylcarbamic acid chloride, N-phenylsulfonylcarbamic acid methyl ester, ethyl ester and phenyl ester, N-phenylsulfonyl urea, N-methyl-N'-phenylsulfonyl urea,
N, N-dimethyl-N'-phenylsulfonyl-urea,
N, N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-urea, N-benzoyl-N'-phenylsulfonyl-urea and N, N'-bis- (phenylsulfonyl) -urea, N-phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidine- l -carboxamide, N-phenylsulfonyl-2-oxo-piperidine-1-carboxamide, N-phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-1 H-azepine-1-carboxamide and
the N-phenylsulfonyl-2-oxozoctahydro-
1 H-azonine-1-carboxamide or analogous compounds whose phenylsulfonyl radicals or phenylsulfonyl radicals carry substituents R1 'and R2 which correspond to the groups which are then attached to formula I or formula II for the radicals R, or R1R or R1 'or R1'R2 are listed.
The reaction is carried out, for example, in the cold or by heating, preferably in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethereal liquids such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.
The reaction of an isocyanate, isothiocyanate, carbamic acid ester, thiocarbamic acid ester, urea or thiourea can also be carried out in the absence of solvents or diluents. In general, it also does not require a condensing agent; if desired, however, as such a means, for. B. an alkali metal alcoholate can be used. Tertiary organic bases can be used as further condensing agents in the reaction of an isocyanate or isothiocyanate; Isocyanates or isothiocyanates can also be used in the form of an addition product, for. B. can be used with a tertiary organic base.
According to the invention, a carbamic acid halide or thiocarbamic acid halide is reacted with a free base, preferably in the presence of an acid-binding agent. Inorganic bases or salts are used as such, such as, for example, an alkali metal hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate, such as sodium hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate or the corresponding potassium compounds. Calcium oxide, calcium carbonate and calcium phosphate and magnesium carbonate can also be used. Instead of inorganic bases or salts, organic bases are also suitable, such as. B. pyridine, trimethyl or triethylamine, N, N-diisopropylamine, triethylamine or collidine. These can, when added in excess, also be used as solvents.
Instead of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, an alkali metal derivative of this base, such as, for example, can be used for the inventive reaction with a cafbamic acid chloride or thiocarbamic acid chloride. a sodium, potassium or lithium derivative can be used.
The subsequent conversion of thiourea derivatives to corresponding urea derivatives takes place, for example, with the aid of heavy metal oxides, heavy metal salts or also with oxidizing agents such as sodium peroxide, or with ammoniacal hydrogen peroxide.
The conversion of a group R1 'of the reaction product into the free amino group, which converts it into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group R1', by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.
Radicals R1 which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acyiamino radicals, such as. B. the acetamido group, or alkoxy or phenoxycarbonylamino radicals, such as. B. the ethoxycarbonylamino or phenoxycarbonylamino group. Further examples are substituted methylamino radicals, such as. B. the benzylideneamino or the p-dimethyl aminobenzylideneamino group. The hydrolysis to release the amino group can, for. In an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if R1 'denotes an alkoxy or phenoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, e.g. by means of 1N to 2N sodium hydroxide solution at room temperature.
An example of a radical R1 'which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylaminophenylazo groups.
The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B. by means of water in the presence of Raney-Nik Kiel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent, such as. B. ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine, choline, N1-dimethyl or N1- (ss-phenylethyl) biguanide, can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, preferably contain 25 to 500 mg of an active ingredient according to the invention. namely 20 to 80 S of a compound of general formula I. For their preparation, the active ingredient is combined, for.
B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stelarate or polyethylene glycols, to tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, soft z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000 g of N- (p-chloro-phenylsulfonyl) -3-aza-bicyclo- [3.2.2] -nonane-3-carboxamide are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets of 200 mg each and 100 mg of active ingredient content, if desired can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.
b) From 1000 g of N- (p-tolylsulfony1) -3-aza-bicyolo- [3.2.2] -nonane-3-carboxamide, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin, granules are produced, which, after drying, is mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60.0 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate and added
Presses 10,000 coated tablets. These are then with a concentrated syrup of 533.5 g of crystalline.
Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g dye coated and dried. The coated tablets each weigh 240 mg and each contain
100 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To 12.5 g of 3-aza-bicyolo [3.2.2] nonane in 50 ml of abs. Toluene is added to 18.3 g of phenylsulfonyl isocyanate, the substance crystallizing out after the exothermic reaction has subsided. It is filtered off and recrystallized from 100 ml of ethanol. The pure N-phenylsulfonyl-3 aza-bicyclo [3 .2.2] - nonane-3-carboxamide melts at 182-1830.
Example 2
Analogously to Example 1, starting from 12.5 g of 3-aza-bicyolo [3.2. 2] nonane the following end products: a) with 19.7 g of p-tolylsulfonyl isocyanate
N- (p-Tolylsulfonyl) -3-aza-bicyclo [3.3.2] -non-3-oarlioxamide of melting point 168-1690, b) with 21.7 g of p-chlorophenylsulfonyl isocyanate, the N- (p-chlorine -phenylsulfonyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] - nonane-3-carboxamide, which melts at 121-1230 and c) with 20.1 g of p-fluorophenylsulfonyl isocyanate
N- (p-Fluoro-phenylsulfonyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] -nonane-3-carboxamide of m.p. 160-1620.
Example 3
23 g of (p-methoxyphenylsulfonyl) urea are mixed with 12.5 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane in 600 ml of abs.
Dioxane is heated under reflux for 2 hours with vigorous stirring, ammonia escaping.
The solution is then evaporated in vacuo and 50 ml of water are added, whereupon the product crystallizes. Recrystallized from ethyl acetate, the N- (p-methoxyphenylsulfonyl) -3 aza-bicyclo- [3.2.2] nonane-3-earboxamide, containing 0.5 mol of water, melts at 70-850.
Example 4
Analogously to Example 3, starting from 12.5 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, the following end products are obtained: a) With 24.4 g of (p-ethoxyphenylsulfonyl) urea, N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) ) -3-aza-bicyolo- [3.2.2] nonane-3-carboxamide, b) with 21.4 g sulfanilylurea the N-sulfanilyl 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane-3-carboxamide, c ) with 24.2 g (p-acetyl-phenylsulfonyl) urea das
N- (p-Acetyl-phenylsulfonyl) -3-aza-bicyclo- [3.2.2] nonane-3-carboxamide and d) with 24 g (indan-5-ylsulfonyl) urea das
N- (Indan-5-ylsulfonyl) -3-aza-bieyolo- [3 .2.2] nonane-3-carboxamide, melting at 174-1760.
Example 5
24.3 g of N- (p-tolylsulfonyl) -carbamic acid ethyl ester are mixed with 12.5 g of 3-aza-bieyclo [3.2.2] nonane in 400 ml of abs. Dioxane heated to boiling for 3.5 hours.
The solution is then evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate and this is obtained
N- (p-Tolylsulfonyl) -3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane-3-carboxamide of melting point 168-169, which is identical to the compound obtained according to Example 2a) in terms of melting point and mixed melting point.
Example 6
Analogously to Example 5, starting from 12.5 g of 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonane, the following end products are obtained: a) with 27.3 g of (N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) -carbamic acid ethyl ester the
N- (p-Ethoxyphenylsulfonyl) -3-aza-bicyclo- [3.2.2] nonane-3-carboxamide and b) with 25.5 g of N- (indan-5-ylsulfonyl) -carbamic acid methyl ester
N- (indan-5 -ylsulfenyl) -3 zaza-bicyelo- [3.2.2] nonane-3-carboxamide, melting point 1741760 (from ethyl acetate).