CH485729A - Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas - Google Patents

Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas

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CH485729A
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CH
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hydrogen
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alkoxy
substituted
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CH1570A
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German (de)
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Henri Dr Dietrich
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Geigy Ag J R
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten   N-Arylsul-      fonylharnstoffen.   



   Verbindungen der allgemeinen   Formel 1,   
EMI1.1     
 in welcher R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder   Alkanoylgruppe    oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder   R"R2    die Trimethylen oder die   Tetramethylen-    gruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung   hypoglykämische    Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, die o-, m-oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutung haben : als niedere Alkylgruppe die   Methyl-,      Äthyl-,    Propyl-,   Isopropyl-,      Butyl-, Isobutyl-,    sek. Butyl-, tert.   Butyl-,    Pentyl-, Isopentyl-oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe ; als niedere Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.

   Butoxy-, Pentoxy-, Iso  pentoxy-sowie    die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe ; als niedere   Alloylthiogruppe    die Methylthio-, Athylthio-,   Propylthio-,      Isopropylthio-,    die   Butylthio-,    Isobutyl  thio-,    sek.   Butylthio-,    tert.   Butylthiok,    Pentylthio-, Iso  pentylthio-sowie    die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die   Acetyl-,    Propionyl-,   2-Methyl-propionyl-,    Butyryl-, 2-Methyl-butyrylsowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.

   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel   II,   
EMI1.2     
 in welcher R,'Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere   Alkyl-, Alk-    oxy-, Alkylthio-oder   Alkanoylgruppe,    oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder   R,',    R2 die   Trimethylen-    oder Tetramethylengruppe und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolisiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R,

  'in die freie Aminogruppe reduziert oder   weiterhydrolysiert    und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salzüberführt.



   X bedeutet als Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, als niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe, z. B. die Methoxy-, Athoxy-, bzw. die   Methylthio-oder    Athylthiogruppe.



   Falls X ein Halogenatom bedeutet, wird die Hydrolyse   zweckmässig    mit Hilfe einer anorganischen Base, z. B. mit Natriumhydroxid vorgenommen und falls X eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, verwendet man anstelle der anorganischen Base eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen  Lösungsmittel durchgeführt, das sich mit Wasser mischt. Solche Lösungsmittel sind z. B. Ketone, wie Aceton oder   blethyläthylketon, ätherartige Flüssigkei-    ten, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und ferner Carbonsäuren, wie N,   N-Dimethylformamid.   



   Die Umwandlung einer Gruppe R,'des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das   Reak-      tionsprodukt    in eine Verbindung der allgemeinen Formel I  berf hrt, wird je nach der Art der Gruppe R1' durch Hydrolyse, Reduktion oder   reduktive Spaitung    vorgenommen, wobei die Hydrolyse gleichzeitig mit der   erfindungsgernässen Umsetzung durchgeführt    werden kann.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe   über-    führbare Reste   R,'sind    beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy-oder Phcnoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte   Ienaminoreste,    wie z. B. die Benzylidenamino- oder die   p-Dimethylamino-      benzylidenaminogruppe.    Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdiinnter methanolischer Salzsäure, oder,   fa!fsR/einenA!koxy-oderPhenoxycar-      bonylaminorest    bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.

   B. mittels In bis 2n Natron  ! auge, bei    Raumtemperatur erfolgen.



   Ein Beispiel I f r einen durch Reduktion in die Aminogruppe   überführbaren    Rest R,'ist die   Nitrogruppe    und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die   Pheny ! azo-    oder   p-Dimethylamino-phenylazogruppen.    Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium-oder Platin-Kohle, in einem inerten   Lösungs-    mittel, wie z. B.   Athanol, erfolgen. Neben    diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B. solche Verbindungen, deren Substituenten R,' und   R., mit    den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I und II für die Reste R1, R2 oder R, R2 bzw. R1', R2 oder   R/R aufgezählt sind.   



  Eine solche Gruppe von Ausgangsstoffen sind z. B. durch R,'und   R ; ;    im   Benzolring substituierte N-Phe-      nylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboximidc-      yl-chloride.    Diese werden   z.    B. aus Phosgen und aus entsprechend   substituierten N-Phenylsulfonyl-tetrahy-      dro-3H-3-benzazepin-3-thiocarboxamiden erhalten,    die Ausgangsstoffe des zweiten Verfahrens sind. Die Umsctzung kann z. B. in Tetrahydrofuran vorgenommen werden. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können in eine weitere Gruppe von Ausgangsstoffen der   allgemei-    nen Formel 1I, deren Rest X eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, übergeführt werden, wenn man sie z. B. mit dem Natriumsalz eines niederen Alkanthiols. wie z.

   B. des   Methanthiofs umsetzt.    Die zweite Gruppe von Ausgangsstoffen sind   N-Phenylsulfonyl-tetrahydro-      3H-3-benzazepin-3-thiocarboximidsäure-niedcralkylester    z. B.   N-Phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-      thiocarboximidsäure-methylester,    die in den Benzolkernen durch die Reste R,'und   R2    substituiert    sind. Entsprechende N-Plienylsulfonyl-tetrahydro-3H- 3-benzazepin-3-carboximidsäure-alkylester-Verbindun-    gen der   allgemeinen Formel II,    in welcher X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet-werden z.

   B. erhalten wenn man anstelle eines Natriumsalzes eines niedere   Alkanthiols    ein Natriumsalz eines niederen Alkanol als Reaktionskomponente in die Reaktion einsetzt.



   Dieselben Ausgangsstoffe können ferner auch aus  gehend    von   Tetrahydro-3H-3-benzazepin hergestell.    werden. Dieses wird z. B. mit Bromcyan in das Tetra  hydro-3H-3-benzazepin-3-carbonitril überführt, wel-    ches in einer Lösung von Chlorwasserstoff in einenniederen Alkohol in einen   2-Niederalkyl-3- (tetrahy-      dro-3H-3-benzazepin-3-yl)-pseudoharnstoff umgewan-    delt wird. Dieser   Pseudoharnstoff    kann z. B. mit einerr Benzolsulfochlorid, das durch die Reste R,'und   R.    substituiert ist, unter Chlorwasserstoffabspaltung kondensiert werden.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise per  oral verabreicht. Zur Salzbildung k¯nnen anorganisch@    oder   organische Basen, wie beispielsweise Alkali, ode    Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate.



  Triäthanolamin, Cholin, NÚ-Dimethyl- oder NÚ-(ss-Phe  nyläthyl)-biguanid,    verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 100 mg f r er  wachsene    Patiente. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise   25-500    mg eines   erfindungsgemässen    Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.

   B. mit festen pulverförmigen   Trägerstof-    fen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; StÏrken,   wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amyfopektin,    ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver    ; Cellulo  sederivaten    oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium-oder    Calciumstearat oder PolyÏthylenglykolen von geeigneten Molekularge  wichten    zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuk  kerlösungen,    welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk   und/oder    Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und DragÚes näher erläutern : a) 1000g N-(p-Tolylsulfonyl)-1, 2,4,5-tetrahydro  3H-3-benzazepin-3-carboxamid    werden mit 550 g Lactose und   292      g Kartoffelstärke    vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8,0   g    Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g KartoffelstÏrke, 60, 0 g Talk, 10,0 g   tvlagnesiumstearat und    20,0   g kolloidales Siliciumdio-      d zou    und presst die   Vlischung    zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g N-(p-Tolylsulfonyl)-1, 2,4,5-tetrahy  dro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid,    379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit   10,    0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartof  felstärke und    5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu   10000 Dragée-Kernen    presst.

   Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist.



  Saccharose, 20,0 g   Schellack, 75,    0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und   1,      5g Farbstoff überzogen    und getrocknet. Die er haltenen   Dragées    wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenproduktion näher, stellt jedoch keineswegs die einzige   Ausfüh-      rungsform    derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) 36,6 g   N- (p-Tolylsulfonyl)-tetrahydro-3H-3-benz-      azepin-3-carboximidoylchlorid    werden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 200 ml 2n Natronlauge eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden aus   Essigsäure-äthyl-    ester umkristallisiert. Das reine N- (p-Tolylsulfonyl)  tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid schmilzt    bei 158,5-160 .



   Der Ausgangsstoff, das N- (p-Tolylsulfonyl)-tetrahy  dro-3H-3-benzazepin-3-carboximidoylchlorid,    wird wie folgt hergestellt : b) In eine Lösung von 36,1 g   N-      fonyl)-      tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid    in   500 ml    abs. Tetrahydrofuran wird   wahrend    5 Stunden Phosgen eingeleitet. Die Reaktion ist schwach exotherm. Hierauf wird überschüssiges Phosgen mit Stickstoff verdrängt und die Lösung unter Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus   Essigsäu-      re-äthylester    um, wonach man das reine   N-(p-Tolylsul-      fonyl)-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboximidoylchlo-    rid erhält.



  



  Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas.



   Compounds of general formula 1,
EMI1.1
 in which R, hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or the amino group, R2 is hydrogen or R "R2 is the trimethylene or the tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.



   As has now been found, the new compounds and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered orally or parenterally, they show hypoglycemic action, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes.



   In the compounds of the general formula I, R can assume the o-, m- or p-position and have, for example, the following meaning: as the lower alkyl group, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec . Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethylpropyl group; as lower isobutoxy, sec. Butoxy, tert.

   Butoxy, pentoxy, iso pentoxy and the 2,2-dimethyl-propoxy group; as the lower alloylthio group, the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl thio, sec. Butylthio, tert. Butylthio, pentylthio, iso pentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group and, as the lower alkanoyl group, the acetyl, propionyl, 2-methylpropionyl, butyryl, 2-methyl-butyryl and the 3-methyl-butyryl group.

   According to the inventive method, compounds of general formula I are prepared by adding a compound of general formula II,
EMI1.2
 in which R, 'denotes hydrogen, halogen up to atomic number 35, the amino group or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group, or a radical which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, R2 denotes hydrogen or R, ', R2 denotes the trimethylene or tetramethylene group and X denotes a halogen atom or a lower alkoxy or alkylthio group, hydrolyzes, if necessary, the reaction product obtained to convert the group R,

  'reduced to the free amino group or further hydrolyzed and, if desired, the reaction product obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.



   As a halogen atom, X is preferably the chlorine atom, as a lower alkoxy or alkylthio group, e.g. B. the methoxy, ethoxy, or the methylthio or ethylthio group.



   If X is a halogen atom, the hydrolysis is conveniently carried out using an inorganic base, e.g. B. made with sodium hydroxide and if X is a lower alkoxy or alkylthio group, a hydrohalic acid is used instead of the inorganic base, for. B. hydrochloric acid. The reaction is conveniently carried out in an organic solvent which mixes with water. Such solvents are e.g. B. ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, ethereal liquids such as dioxane or tetrahydrofuran and also carboxylic acids such as N, N-dimethylformamide.



   The conversion of a group R, 'of the reaction product into the free amino group, which converts the reaction product into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group R1', by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, the hydrolysis can be carried out simultaneously with the implementation according to the invention.



   Radicals R, 'which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, such as. B. the acetamido group, or alkoxy or Phcnoxycarbonylaminoreste, such as. B. the ethoxycarbonylamino or phenoxycarbonylamino group. Further examples are substituted Ienamino radicals, such as. B. the benzylideneamino or the p-dimethylamino benzylideneamino group. The hydrolysis to release the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if fsR / means an alkoxy or phenoxy carbonylamino radical, even under mild alkaline conditions, e.g.

   B. using In to 2n baking soda! eye, done at room temperature.



   An example of a radical R 'which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the pheny! azo or p-dimethylaminophenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent, such as. B. ethanol, take place. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.



   Starting materials of the general formula II are, for. B. those compounds whose substituents R, 'and R, agree with the groups which are listed following formula I and II for the radicals R1, R2 or R, R2 or R1', R2 or R / R.



  Such a group of starting materials are z. B. by R, 'and R; ; N-phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboximidcyl chlorides substituted in the benzene ring. These are z. B. obtained from phosgene and from appropriately substituted N-phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-thiocarboxamides, which are starting materials for the second process. The implementation can e.g. B. be made in tetrahydrofuran. The reaction products obtained can be converted into a further group of starting materials of the general formula 1I, the radical X of which is a lower alkylthio group, if they are used, for. B. with the sodium salt of a lower alkanethiol. such as

   B. of Methanthiof implemented. The second group of starting materials are N-phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-thiocarboximidic acid lower alkyl ester z. B. N-phenylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-thiocarboximidic acid methyl ester, which are substituted in the benzene nuclei by the radicals R, 'and R2. Corresponding N-plienylsulfonyl-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboximidic acid alkyl ester compounds of the general formula II, in which X is a lower alkoxy group, are e.g.

   B. obtained if, instead of a sodium salt of a lower alkanethiol, a sodium salt of a lower alkanol is used as a reaction component in the reaction.



   The same starting materials can also be produced from tetrahydro-3H-3-benzazepine. will. This is z. B. with cyanogen bromide into the tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carbonitrile, which in a solution of hydrogen chloride in a lower alcohol into a 2-lower alkyl-3- (tetrahydro-3H-3-benzazepine- 3-yl) -pseudourea is converted. This pseudourea can e.g. B. with a benzenesulfonyl chloride, which is substituted by the radicals R, 'and R., be condensed with elimination of hydrogen chloride.



   The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases such as alkali, or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.



  Triethanolamine, choline, NÚ-dimethyl- or NÚ- (ss-phenylethyl) -biguanid, can be used. The daily doses range between 50 and 100 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms. such as dragees, tablets, preferably contain 25-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of general formula I. To produce them, the active ingredient is combined, for.

   B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches such as potato starch, corn starch or amyfopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights to form tablets or dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions which z.

   B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.



   The following instructions are intended to explain the production of tablets and dragées in more detail: a) 1000 g of N- (p-tolylsulfonyl) -1, 2,4,5-tetrahydro 3H-3-benzazepine-3-carboxamide are mixed with 550 g of lactose and 292 g Potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8.0 g gelatin and granulated through a sieve.

   After drying, mix 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide and press the mixture into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, which, if desired, can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage. b) 1000 g of N- (p-tolylsulfonyl) -1, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin are used Granules, which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate and pressed into 10,000 tablet cores.

   These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g.



  Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g color coated and dried. The dragees obtained each weigh 240 mg and each contain 100 mg of active ingredient.



   The following example explains the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediate production not previously described in more detail, but is by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.



   Example a) 36.6 g of N- (p-tolylsulfonyl) tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboximidoyl chloride are dissolved in 200 ml of dioxane and heated with 200 ml of 2N sodium hydroxide solution on a water bath for one hour. After cooling, the reaction mixture is acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals are recrystallized from ethyl acetate. The pure N- (p-tolylsulfonyl) tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide melts at 158.5-160.



   The starting material, the N- (p-tolylsulfonyl) -tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboximidoyl chloride, is prepared as follows: b) In a solution of 36.1 g of N-fonyl) -tetrahydro-3H-3 -benzazepine-3-thiocarboxamide in 500 ml abs. Tetrahydrofuran is passed in phosgene over the course of 5 hours. The reaction is slightly exothermic. Excess phosgene is then displaced with nitrogen and the solution is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate, after which pure N- (p-tolylsulfonyl) -tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboximidoyl chloride is obtained.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substi- tuierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R, R2 die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher Rl'Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alk- oxy-, Alkylthio-oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, PATENT CLAIM Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas of the general formula I, EMI3.1 in which R, hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or the amino group, R2 is hydrogen or R, R2 is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases, thereby characterized in that a compound of the general formula II, EMI3.2 in which Rl 'denotes hydrogen, halogen up to atomic number 35, the amino group or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group, or a radical which is produced by hydrolysis, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R, Wasserstoff oder R,'R2 die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolysiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe Rl'in die freie Aminogruppe reduziert oder weiter hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. Reduction or reductive cleavage can be converted into an amino group, R, hydrogen or R, 'R2 is the trimethylene or tetramethylene group and X is a halogen atom or a lower alkoxy or alkylthio group, hydrolyzed, if necessary the reaction product obtained to convert the group Rl'in the free amino group is reduced or further hydrolyzed and, if desired, the reaction product obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.
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