Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, (I)
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyl gruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1 R2 die Tdimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyloder 2,2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygrup- pe;
als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3 -Methyl-butyrylgruppe. Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die
Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse,
Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe über geführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R1, R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin (vgl. CIBA, Britische Patentschrift Nr. 910 427), oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung um, hydrolysiert, reduziert oder hydrogenolysiert ein durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II, in der Reinen durch Hydrolyse Reduktion oder Hydrogenolyse in eine Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl oder Äthylester, ferner die Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamide, N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z.B. Benzoylamide und 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide oder der Hexamethylenimide.
Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel II seien genannt: das N-Phenylsul fonyl-carbaminsäure-chlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-methylester, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N' -phenylsulfo- nyl-harnstoff, der N - Methyl - N' - phenylsulfonyl-harn- stoff, der N,N - Dimethyl - N' - phenylsulfonyl-harnstoff, der N,N-Diphenyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N -Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsul fonyl-2-oxo-pyrrolidin- 1 -carboxamid,
das N-Phenylsulfo nyl-2-oxo-piperidin-l -carboxamid sowie das N-Phenyl sulfonyl-2-oxo-hexahydro-lH-azepin-1-carboxamid oder Derivate solcher Verbindungen, deren Rest Ru'oder R5 R-. am Benzolkern mit den anschliessend an Formel I für den Rest Rl oder Rl R. explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmt.
Die Umsetzung erfolpt t beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe. wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyl äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel ; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z.B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.
Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man organische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -acetat, -hydrogencar- bonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B.
Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von Decahydro-lH-3-benzazepin kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.
Die Umwandlung einer Gruppe R1 des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1, durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycarbonylaminooder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z.B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1, durch einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1 in. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest Ru'ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Tri äthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder N1-(p-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes. und nvar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragees-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g N- (p-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60,0g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 1000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0g Talk, 60,0 b Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu
10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250g Talk, 20g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dra gees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
24,3 g N - (p - Tolylsulfonyl) - carbaminsäureäthylester werden mit 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Das erhaltene N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro- lH-3-benz- azepin-3-carboxamid schmilzt bei 167,5-1690 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 2
Analog Beispiel 4 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 25,9 g N - (p - Methoxy-phenylsulfonyl) - carb- aminsäureäthylester das N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl) -decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid vomSchmelz punkt141-1420,und b) mit 27,3 g N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-decahy dro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 1401410.
Beispiel 3
15.3 g Decahydro-lH-benzazepin werden mit 21,5 g Sulfanilylharnstoff in 1000 ml Dioxan unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach einer Stunde wird das reine N-(p-Amino-phenylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid abgenutscht und mit wenig Dioxan nachgewaschen. Es schmilzt bei 216-2180.
Beispiel 4
23 g (p - Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin in 1000ml abs.
Dioxan unter energischem Rühren eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-deca- hydro- 1 H-3-benzazepin-3 -carboxamid schmilzt bei 141 bis 142O und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 5a) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 5
Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 24,4 g (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3 -benzazepin vom Schmelzpunkt 140-1410. welches nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 5b) erhaltenen Verbindung identisch ist; b) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin- -3-carboxamid; c) mit 21,8 g (p-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (p- Fluor-phenylsulfonyl)-decahydro- lH-3-benzazepin- -3-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch ist mit der nach Beispiel 3b) erhaltenen Verbindung;
d) mit 23,7 g (o-Chlor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (o- Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro- H-3-benzazepin- -3-carboxamid vom Schmelzpunkt 160-1610; e) mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (p - Methylthio - phenylsulfonyl) - decahydro-lH-3- -benzazepin-3-carboxamid; f) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das N-(In dan-5- ylsulfonyl)-decahydro- 1H-3 -benzazepin3 -carbox- amid, und g) mit 29,7 g p-Brom-phenylsulfonyl-harnstoff das N- (p-Brom-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3-benzazepin- -3-carboxamid vom Smp. 152-154 .
Beispiel 6
15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin werden mit 25,6 g l-Acetyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff eine Stunde in 1000 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluss gekocht. Ansehliessend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt, das kristalline Rohprodukt abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um, wonach man reines N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro -lH-3-benzazepin-3-carboxamid erhält, das nach Schmelz- punkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 7
Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin folgende Endprodukte: a) mit 28,2 g N-(p-Tolylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin- 1 - -carboxamid (Smp. 145-147 ) oder mit 29,6 g N-(p-Tolyl sulfonyl)-2-oxo-piperidin- 1 -carboxamid (Smp. 106-107 ) das N - (p - Tolylsulfonyl)-decahydro- lH-3 -benzazepin-3- -carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist;
b) mit 31,7 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-pipe- ridin-l-carboxamid (Smp. 138-140 ) oder mit 35,9 g N - Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-octahydro- 1 H-azonin- 1 - -carboxamid das N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro - 1H-3 -benzazepin-3 -carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3a) erhaltenen Verbindung identisch ist, und c) mit 31,7 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-hexa- hydro-1H-azepin-l-carboxamid (Smp. 120-121,50) das N- (p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro- 1 H-3-benzazepin- -3-carboxamid, das mit der nach Beispiel 10b) erhaltenen Verbindung identisch ist.
Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas.
Compounds of the general formula I, (I)
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in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or the amino group, R2 is hydrogen or R1 R2 is the dimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases are so far not known.
As has now been found, the new compounds and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered orally or parenterally, they show hypoglycemic action, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes.
In the compounds of the general formula I, R1 can assume the o- or p-position and, for example, have the following meanings: as the lower alkyl group, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethylpropyl group; the lower alkoxy group is the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and 2,2-dimethylpropoxy group ;
as the lower alkylthio group, the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio and 2,2-dimethyl-propylthio group and as the lower alkanoyl group, the acetyl, propionyl, 2-methyl-propionyl, butyryl, 2-methyl-butyryl and the 3-methyl-butyryl group. For the preparation according to the invention of the compounds of general formula I, a reactive functional derivative of a carbamic acid of general formula II is used,
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in which R1, hydrogen, halogen up to atomic number 35, the
Amino group or a lower alkyl, alkoxy,
Alkylthio or alkanoyl group or a radical which by hydrolysis,
Reduction or reductive cleavage can be carried out into an amino group, R2 is hydrogen or R1, R2 is the trimethylene or tetramethylene group, with the decahydro-1H-3-benzazepine (see. CIBA, British Patent No. 910 427), or with an alkali metal derivative of this compound is converted, hydrolyzed, reduced or hydrogenolyzed by reaction of compounds of the formula II, in which pure denotes a group which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or hydrogenolysis, and, if desired, leads the reaction product obtained with an inorganic or organic base into a salt about.
Suitable reactive functional derivatives of carbamic acids of the general formula II are, for example, their halides, in particular the chlorides, and their lower alkyl esters, in particular the methyl or ethyl esters, and also the phenyl esters. Amides, nitroamides, lower alkylamides, dialkylamides, diphenylamides, in particular N-methylamides, N, N-dimethylamides, and also N-acylamides, such as e.g. Benzoylamides and 2-oxo derivatives of pyrrolidinides, piperidides or hexamethyleneimides.
Examples of such functional derivatives of the general formula II are: N-phenylsulfonyl-carbamic acid chloride, N-phenylsulfonyl-carbamic acid methyl ester, ethyl ester and phenyl ester, N-phenylsulfonyl urea, N-nitro N '-phenylsulphonylurea, the N - methyl - N' - phenylsulphonylurea, the N, N - dimethyl - N '- phenylsulphonylurea, the N, N-diphenyl-N'-phenylsulphonylurea , the N -benzoyl-N'-phenylsulfonylurea, the N-phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidine-1-carboxamide,
N-phenylsulfonyl-2-oxo-piperidine-1-carboxamide and N-phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-1H-azepine-1-carboxamide or derivatives of such compounds, the radicals Ru 'or R5 R-. on the benzene nucleus corresponds to the groups explicitly enumerated subsequently to formula I for the radical Rl or Rl R.
The reaction takes place, for example, in the cold or by heating in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, hydrocarbons. such as benzene, toluene or xylene, ethereal liquids such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.
The reaction can also be carried out in the absence of solvents or diluents.
In general, it also does not require a condensing agent; if desired, however, as such an agent e.g. an alkali alcoholate can be used.
According to the invention, a carbamic acid halide is reacted with the decahydro-1H-3-benzazepine, preferably in the presence of an acid-binding agent. Organic bases or salts are used as such, such as, for example, an alkali hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate, such as sodium hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate or the corresponding potassium compounds. Calcium oxide, calcium carbonate and calcium phosphate and magnesium carbonate can also be used. Instead of inorganic bases or salts, organic bases are also suitable, e.g.
Pyridine, trimethylamine or triethylamine, N, N-diisopropylamine, triethylamine or collidine. These can, if added in excess, also be used as solvents. Instead of decahydro-1H-3-benzazepine, for the inventive reaction with a carbamic acid chloride, an alkali metal derivative of this base, e.g. a sodium, potassium or lithium derivative can be used.
The conversion of a group R1 of the reaction product into the free amino group, which converts it into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group R1, by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.
Radicals R1 which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, e.g. the acetamido group, or alkoxy or phenoxycarbonylamino radicals, e.g. the ethoxycarbonylamino or phenoxycarbonylamino group. Further examples are substituted methylene amino radicals, e.g. the benzylideneamino or the p-dimethylaminobenzylideneamino group. The hydrolysis to liberate the amino group can e.g. in acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if R1 is represented by an alkoxy or phenoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, e.g. by means of 1 in. to 2-n. Caustic soda, at room temperature.
An example of a radical Ru 'which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylamino-phenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent such as e.g. Ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, can be used for salt formation. Triethanolamine, choline, N1-dimethyl- or N1- (p-phenyl- ethyl) biguanide can be used. The daily doses range between 100 and 2000 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms. such as dragees, tablets, preferably contain 100-500 mg of an active ingredient according to the invention. and nvar 20 to 80% of a compound of the general formula I.
To produce them, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights to form tablets or coated tablets. The latter is coated with concentrated sugar solutions, for example. which e.g. Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. for labeling different doses of active ingredients.
The following instructions are intended to explain the production of tablets and dragees in more detail: a) 1000 g of N- (p-tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve.
After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, if desired with partial notches for the finer ones Adjustment of the dosage can be provided.
b) From 1000 g of N- (p-chloro-phenylsulfonyl) -decahydro -lH-3-benzazepine-3-carboxamide, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin, granules are produced which are then after Dry with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60.0 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate and mixes
Presses 10,000 tablet cores. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g. Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g dye coated and dried.
The resulting Dra gees each weigh 240 mg and each contain 100 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
24.3 g of N - (p - tolylsulfonyl) - carbamic acid ethyl ester are mixed with 15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine in 400 ml of abs. Dioxane heated to boiling for 3.5 hours. The solution is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
The N- (p-tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide obtained melts at 167.5-1690 and is identical to the compound obtained according to Example 2 in terms of melting point and mixed melting point.
Example 2
Analogously to Example 4, starting from 15.3 g of decahydro-1H-benzazepine, the following end products are obtained: a) With 25.9 g of N - (p - methoxyphenylsulfonyl) - carbamic acid ethyl ester N- (p-methoxyphenylsulfonyl) - decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide from melting point 141-1420, and b) with 27.3 g of N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) -carbamic acid ethyl ester N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) -decahydro-1H -3-benzazepine-3-carboxamide, melting point 1401410.
Example 3
15.3 g of decahydro-1H-benzazepine are refluxed with 21.5 g of sulfanilylurea in 1000 ml of dioxane, ammonia escaping. After one hour, the pure N- (p-aminophenylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide is suction filtered and washed with a little dioxane. It melts at 216-2180.
Example 4
23 g of (p-methoxyphenylsulfonyl) urea are mixed with 15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine in 1000 ml of abs.
Dioxane boiled under reflux for one hour with vigorous stirring, with ammonia escaping. After the reaction mixture has been evaporated in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate. The resulting N- (p-methoxyphenylsulfonyl) -deca- hydro- 1 H-3-benzazepine-3-carboxamide melts at 141 to 1440 and is identical in terms of melting point and mixed melting point to the compound obtained according to Example 5a).
Example 5
Analogously to Example 7, starting from 15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine, the following end products are obtained: a) with 24.4 g of (p-ethoxyphenylsulfonyl) urea, the N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) decahydro- 1 H-3 benzazepine, melting point 140-1410. which is identical in terms of melting point and mixed melting point to the compound obtained according to Example 5b); b) with 24.2 g (p-acetyl-phenylsulfonyl) -urea the N- (p-acetyl-phenylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide; c) with 21.8 g of (p-fluoro-phenylsulfonyl) -urea the N - (p-fluoro-phenylsulfonyl) -decahydro- lH-3-benzazepine -3-carboxamide, which is identical to the melting point and mixed melting point after Example 3b) compound obtained;
d) with 23.7 g (o-chlorophenylsulfonyl) urea the N - (o-chlorophenylsulfonyl) decahydro-H-3-benzazepine -3-carboxamide with a melting point of 160-1610; e) with 24.6 g (p-methylthiophenylsulfonyl) urea the N - (p - methylthio - phenylsulfonyl) - decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide; f) with 24 g (indan-5-ylsulfonyl) urea the N- (indan-5-ylsulfonyl) -decahydro- 1H-3 -benzazepin3 -carbox- amide, and g) with 29.7 g p-bromo phenylsulfonyl urea N- (p-bromo-phenylsulfonyl) -decahydro-1 H-3-benzazepine-3-carboxamide of m.p. 152-154.
Example 6
15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine are mixed with 25.6 g of 1-acetyl-3- (p-tolylsulfonyl) urea in 1000 ml of abs. Dioxane refluxed with vigorous stirring. The reaction mixture is then concentrated, water is added, and the crystalline crude product is suction filtered and washed with water. The crude product is recrystallized from ethyl acetate, after which pure N- (p-tolylsulfonyl) decahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide is obtained, which is identical to the compound obtained in Example 2 in terms of melting point and mixed melting point.
Example 7
Analogously to Example 9, starting from 15.3 g of decahydro-1H-3-benzazepine, the following end products are obtained: a) with 28.2 g of N- (p-tolylsulfonyl) -2-oxo-pyrrolidine-1 - -carboxamide (melting point 145 -147) or with 29.6 g of N- (p-tolylsulfonyl) -2-oxo-piperidine-1-carboxamide (melting point 106-107) N - (p-tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3 -benzazepine -3- -carboxamide, which is identical in terms of melting point and mixed melting point with the compound obtained in Example 2;
b) with 31.7 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) -2-oxo-piperidine-l-carboxamide (melting point 138-140) or with 35.9 g of N-chlorophenylsulfonyl) -2- oxo-octahydro- 1 H-azonine- 1 - -carboxamide the N- (p-chloro-phenylsulfonyl) -decahydro-1H-3 -benzazepine-3-carboxamide, the melting point and mixed melting point identical to the compound obtained according to Example 3a) is, and c) with 31.7 g of N- (p-chloro-phenylsulfonyl) -2-oxo-hexa-hydro-1H-azepine-1-carboxamide (m.p. 120-121.50) the N- (p- Chlorophenylsulfonyl) decahydro- 1 H-3-benzazepine -3-carboxamide, which is identical to the compound obtained according to Example 10b).