CH499502A

CH499502A - P-aminoalkylbenzenesulphonamide derivs hypoglycaemic

Info

Publication number: CH499502A
Application number: CH1620070A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich; Claude Dr Lehmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-06-20
Filing date: 1968-06-20
Publication date: 1970-11-30
Also published as: NL6909085A; FR2011310A1; NO125817B; BE734867A; IL32432A0; ES368539A1; FI49960C; CH499501A; ES368538A1; DK123472B; IL32432A; IE33375B1; AT291279B; IE33375L; FI49960B; CA954531A; DE1931197A1; GB1258594A; SE359825B

Abstract

(A) p-Aminoalkylbenzenesulphonamide derivs. (I) R1 = H or methyl R2 = H, lower alkyl, trifluoromethylphenyl or phenyl opt. substd. by one or two halogen, lower alkyl or lower alkoxy m = 2 or 3 (B) Addition salts of (I) with inorganic and organic bases. (I) have hypoglycaemic activity and may be used in the treatment of diabetics. 1-(p-(2-(2-methoxy-5-chlorobenzamido)ethyl) phenylsulphonyl)3-(octahydro-1,2,4-methenopentalene 5-yl) urea.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher m 2-3 R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe,   R    Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppen einfach bis zweifach substituierte
Phenylgruppe oder eine Trifluormethylphenylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann   R.    als Alkylgruppe beispielsweise folgende Bedeutungen haben: die Methyl-,   Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   sek.-Butyl-,    tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl, Isopentyl-,   2,2-Dimethylpropyl-,    1 Methylbutyl-, l-Athyl-propyl-,   i,2Dimethyl-propyl-    oder die Hexylgruppe.



   Der Substituent oder die Substituenten von   Ro,    falls   R2    einen Phenylrest enthält, können die   o-,    m- oder p-Stellung einnehmen. Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und als Alkoxygruppe: die Methoxy-,   Sithoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder die tert.-Butoxygruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein Sulfonamid der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher m,   R1    und   R    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit dem Octahydro-1,2,4   methenopentalen-5-isocyanat    bzw. mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat der Octahydro-1,2,4   methenopentalen-5 -carbaminsäure    umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Octa   hydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbaminsäure    kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere das Chlorid, und deren niedere Alkylester, insbesondere der Methyl- oder   Äthylester,    ferner der Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, das Nitroamid, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, ins  besondere das N-Methylamid und das N,N-Dimethylamid, ferner N-Acylamide, wie z. B. das Acetylamid und das Benzoylamid.



   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.



   Die Umsetzung eines Isocyanates, Carbaminsäureesters oder Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Konden   sationsmittel;    gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalimetallalkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.



   Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit Sulfonamiden der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solche verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen.



   Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.



  Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie   z.B.    Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin,   N,N-Dilsopropylamin,    Tri äthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.



  Anstelle von Sulfonamiden der allgemeinen Formel II können zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid Alkalimetallderivate dieser Verbindungen, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate, eingesetzt werden.



     Ausgangsstoffe    der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben.



   Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure   (octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-ylester)    ist bis jetzt nicht bekanntgeworden. Er wird erhalten, indem man funktionelle, reaktionsfähige Derivate der Octahydro1 ,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige, funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.



   Für die Herstellung des   Is ocyansäureesters    verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius.



  Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder ein Ester, wie der Methyl- oder   Äthylester,    wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure über das Hydrazid in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Überführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen, Cyclohexan oder höhersiedenden äthern, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei   20-180 .   



   Ausgehend von diesem Isocyansäureester können weitere Ausgangsstoffe des Verfahrens hergestellt werden. Der Isocyansäureester liefert beispielsweise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, niedere Alkylester der   (Octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-carb-    aminsäure, wie z. B. den Methylester, und ferner mit Ammoniak in Tetrahydrofuran den   (Octahydro-l ,2,4-      methenopentalen-5-yl)-harnstoff.    Weitere Harnstoffderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden, indem man z. B. anstelle von Ammoniak ein niederes Alkylamin oder Dialkylamin, wie Methylamin bzw. Dimethylamin, einsetzt.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin,   Cholin,      N1-Dimethyl-    oder   N1-(ss-Phenyl-    äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 10 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete   Doseneinheitsformen,    wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 10-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis   80%    einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.



  mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu   Dragee-Kemen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.   Diesen    Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

 

   Beispiel 1 a) 36,8 g   p-C2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-    äthyl]-benzolsulfonamid und 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxid in 500 ml Dioxan werden mit 16,0 g Isocyansäure -   (octahydro -1,2,4 -      methenopentalen - 5 -    ylester) 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird vorsichtig mit 2n Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt auskristallisiert. Man filtriert das Rohprodukt ab, versetzt es mit 2n Ammoniaklösung, filtriert von wenig Unlöslichem ab und säuert das Filtrat vorsichtig mit 2n Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet.

  Der erhaltene  
1   -[p-2-(2-Methoxy-5 -chlor-benzamido)-äthyl]-    phenylsulfonyl]-3   -(octahydro-1,2,4-       methenopentalen-5 -yl)-harnstoff    zersetzt sich bei   158-1680.   



   Der als Ausgangsstoff verwendete Isocyansäure   (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-ylester)    wird wie folgt hergestellt: b) 3312 g Acrylsäure-ss-äthoxy-äthylester, stabilisiert mit   0,2 %    Hydrochinon-monomethyläther, 1852 g 2,5-Norbornadien und 148 g Nickel-tricarbonyl-triphenylphosphin werden zusammengegeben. 500   ml    dieser Mischung werden in einem mit Auslaufstutzen versehenen Kolben bis zum Einsetzen der stark exothermen Reaktion auf 1700 erhitzt. Unmittelbar nach dem Abklingen der Reaktion (Absinken der Innentemperatur von 180 auf 1700) wird das Ester-Dien Katalysator-Gemisch so zugegeben, dass die Innentemperatur   170-1800    beträgt.

  Gleichzeitig wird das Reaktionsprodukt, nämlich der   
Octahydro- 1,2, 4-methenopentalen-5-carbon säure-A-äthoxy-äthylester,    durch den Auslaufstutzen abgelassen. Zulauf und Ablauf werden so reguliert, dass sich stets 1500 ml Reaktionsmischung im Reaktionsgefäss befinden. Nach 2,5 bis 3 Stunden ist die Reaktion des Ansatzes beendet.



  Zur Reinigung wird der Ester im Vakuum fraktioniert, sein Siedepunkt ist 1150 bei 0,5 Torr (unkorr.), resp.



  1000 bei 0,005 Torr.



   c) In einem Sulfierkolben werden 1000 g Hydrazinhydrat und 90 g   2-Sithoxyäthanol    auf 1150 erhitzt und innerhalb von 5 Stunden unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 2360 g des gemäss b) erhaltenen   
Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbon säure-ss-äthoxyäthylesters    versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann wird der grösste Teil des nichtumgesetzten Hydrazinhydrates, Wassers und Lösungsmittels abdestilliert (Normaldruck) und der Rückstand auf Eis-Wasser (1: 2) gegeben.



  Nach zweistündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Das rohe Hydrazid hat den Schmelzpunkt   74-960.   



   d) 178 g des nach c) erhaltenen Hydrazids werden in 1780 ml siedendem 1,2-Dichloräthan gelöst. Dann wird die Lösung auf   0     gekühlt und einige Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt. Das so erhaltene Hydrazid stellt gemäss Kernresonanzspektrum reines Octahydro   1 ,2,4-methenopentalen-5-exo-carbonsäurehydrazid    vom Schmelzpunkt 1260 dar.



   e) Aus 178 g des gemäss d) erhaltenen    Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-carbon    säure-hydrazids, 130 ml Wasser und 140 g konzentrierter Salzsäure wird eine Lösung des entsprechenden Hydrazid-Hydrochlorids erhalten. Die Lösung wird gleichzeitig mit einer aus 170 ml Wasser und 85 g Natriumnitrit hergestellten Lösung unter starkem Rühren bei 0 bis 50 in ein Gemisch aus 600 ml Wasser, 160 g konzentrierter Salzsäure und 625 g Cyclohexan gegeben. Der Zulauf der beiden Lösungen wird so reguliert, dass 2 Volumteile   Hydrazid IHydrochlorid-Lösung    einem   Volumteil      Nitritlösung    entsprechen und die Temperatur der Reaktionsmischung 100 nicht überschreitet. Die Mischung wird nach beendeter Zugabe 30 Minuten lang bei   0     gerührt und dann stehengelassen.

  Es bilden sich zwei Schichten, von denen die Cyclohexanschicht abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet, die wässrige Schicht venvorfen wird. Nach dem Filtrieren wird die Cyclohexanschicht langsam und vorsichtig innerhalb von 2 Stunden auf 800   erhitzt.    Die Stickstoffentwicklung beginnt bei 300 und ist bei 700 beendet. Das Cyclohexan wird dann abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Der   Octahydro-1,2,4-      methenopentalen - 5 - yl - exo - isocyansäureester    hat den Siedepunkt:   45-500    bei 0,3 Torr.



   Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom
Isocyansäure-(octahydro-   1 ,2,4-metheno-    pentalen-5-ylester), folgende Endprodukte: a) mit 33,4 g    p-[2-(2-Methoxy-benzamido) -äthyl] -    benzolsulfonamid den l-[p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl] phenylsulfonyl]-3   -(octahydro- 1 ,2,4-metheno-    pentalen-5 -yl)-harnstoff,
Schmelzpunkt   199-2000;    b) mit 33,8 g p-[2-(2-Chlor-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamid den
1   -[p-[2-(2-Chlor-benzamido) -äthyl]-    phenylsulfonyl] -3   -(octahydro- 1 ,2,4-metheno-    pentalen-5-yl)-harnstoff,
Schmelzpunkt   187-1890;

  ;    c) mit 33,8 g    p-[1 -(2-Chlor-benzamido)-äthyl]-    benzolsulfonamid den    1-[p-[l -(2-Chlor-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyll-3 -(octahydro- 1 ,2,4-metheno-    pentalen-5-yl)-harnstoff, der bei   201-204     schmilzt; d) mit 40,1 g    p-[ 1 -(3    -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]  benzolsulfonamid den    1 -[p- [1 - (3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]- phenylsulfonyl]-3 (octahydro- 1 ,2,4-metheno-    pentalen-5 -yl) -harnstoff,
Zersetzungspunkt   135-1400;    e) mit 24,2 g   p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid    das    1 [p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]
3 -(octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5 -yl)-    harnstoff-hemihydrat vom Zersetzungspunkt   105-1200; 

  ;    f) mit 25,6 g    p-(2-Propionamido-äthyl)-benzolsulfonamid    den
1 -[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]    3-(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)    harnstoff vom Schmelzpunkt   163-1650    und g) mit 27,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das
1 -[p-(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl]
3   -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5    -yl) harnstoff-hemihydrat vom Schmelzpunkt   185-188     (aus Essigsäureäthyl ester);

   h) mit 27,0 g    p-2-(N-Methyl-acetamido)-propyl]-    benzolsulfonamid den    l-[p < [2-(N-Methyl-acetamido)-propyl]-         phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-metheno-    pentalen-5-yl)-harnstoff vom Zersetzungspunkt   102-110 ;

  ;    i) mit 28,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonamid den
1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]     3 -(octahydro- 1 ,2,4methenopentalen-5 -y1)-harnstoff    vom Schmelzpunkt   199-2000    (aus Aceton) und k) mit 31,8 g    p-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl] -benzolsulfonamid    den
1 -[p-[2-(2-Methylbenzamido)-äthyl] phenylsulfonyl] -3   -(octahydro-l ,2,4-metheno-       pentalen-5 -yl)-hamstoff    vom Schmelzpunkt   15X157     (aus Essigester) und 1) mit 33,4 g p-[2-(3 -Methoxy-benzamido)-äthyl]  benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(3 -Methoxy-benzamido)-äthyl]  phenylsulfonyl] -3   -(octahydro-l ,2,4-metheno-    pentalen-5-yl)-harnstoff vom Schmelzpunkt   174-1760    (aus Essigester);

   m) mit 40,1 g    p-f2-(3 -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]    benzolsulfonamid den
1 -[p-[2-(3   -Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]        phenylsulfonyl]-3-(octahydro-1,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff    vom Schmelzpunkt   150-1530    (aus Benzol); n) mit 25,6 g    p-(2-Acetamido-propyl)-benzolsulfonamid    den
1   -[p-(2-Acetamido-propyl)-phenylsulfonyl]   
3   -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5    -yl)-harnstoff als Hemihydrat vom Zersetzungspunkt   110-117 .   



   Beispiel 3
26,4 g   p-(2-Acetamido-äthyl) -benzolsulfonamid-    natrium, 20 g Kaliumkarbonat und 40 g    Octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbamins äuremethylester    werden intensiv gemischt und 3 Stunden auf   131400    erhitzt. Man versetzt nach dem Erkalten das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert den überschüssigen   Carbamins äuremethylester    mit Äther. Die wässrige Phase wird abgetrennt und in kalte 2n Salzsäure eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Das
1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]    3 -(octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-    harnstoff-hemihydrat zersetzt sich bei   105-1200.   

 

   Beispiel 4
Analog Beispiel 7 erhält man aus 39,0 g p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl] benzolsulfonamido-natrium, 20 g Kaliumkarbonat und 40 g    Octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl-    carbaminsäure-methylester den
1   -[p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-       phenylsulfonyl] -3 -(octahydro- 1, 2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff,    der sich bei   248-2550    zersetzt. 



  
 



  Process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzenesulfonamide
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkylbenzenesulfonamide.



   Compounds of the general formula I
EMI1.1
 in which m 2-3 R1 is hydrogen or a methyl group, R is hydrogen, a lower alkyl group or an optionally halogen, lower alkyl or
Alkoxy groups mono- to disubstituted
Denotes phenyl group or a trifluoromethylphenyl group, and their addition salts with inorganic or organic bases have not yet been known.



   As has now been found, the new compounds have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered perorally or parenterally, they have a hypoglycemic effect, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes. The hypoglycemic effect was demonstrated in standard tests on warm-blooded animals.



   In the compounds of general formula I, R. as an alkyl group can, for example, have the following meanings: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, Isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 1-ethyl-propyl, i, 2-dimethyl-propyl or the hexyl group.



   The substituent or the substituents of Ro, if R2 contains a phenyl radical, can occupy the o-, m- or p-position. This substituent or these substituents can be the following groups: As halogen: chlorine, fluorine or bromine, as lower alkyl groups: the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert .-Butyl group and as alkoxy group: the methoxy, sithoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group.



   According to the process according to the invention, compounds of the general formula I are prepared by adding a sulfonamide of the general formula II
EMI1.2
 in which m, R1 and R have the meaning given under formula I or an alkali metal derivative of such a compound with octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-isocyanate or with a reactive, functional derivative of octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-carbamic acid and optionally converted the reaction product into a salt with an inorganic or organic base.



   Possible reactive functional derivatives of octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbamic acid are, for example, their halides, in particular chloride, and their lower alkyl esters, in particular the methyl or ethyl esters, and also the phenyl esters. Also suitable are amides, nitroamide, lower alkylamides, dialkylamides, diphenylamides, in particular N-methylamide and N, N-dimethylamide, and also N-acylamides, such as. B. the acetylamide and the benzoylamide.



   The reaction is carried out, for example, at room temperature or by heating in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethereal liquids such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, and lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.



   The reaction of an isocyanate, carbamic acid ester or urea can also be carried out in the absence of solvents or diluents. In general, you also need no condensation agent; if desired, however, as such a means, for. B. an alkali metal alcoholate can be used. Tertiary organic bases can be used as further condensing agents in the reaction of an isocyanate; But isocyanates can also be in the form of an addition product such. B. can be used with a tertiary organic base.



   According to the invention, a carbamic acid halide is reacted with sulfonamides of the formula II, preferably in the presence of an acid-binding agent. Inorganic bases or salts are used as such, for example an alkali metal hydroxide, acetate, bicarbonate, carbonate and phosphate, such as sodium hydroxide, acetate, bicarbonate, carbonate and phosphate or the corresponding potassium compounds.



   Calcium oxide, calcium carbonate and calcium phosphate and magnesium carbonate can also be used.



  Instead of inorganic bases or salts, organic bases are also suitable, e.g. Pyridine, trimethyl or triethylamine, N, N-diisopropylamine, triethylamine or collidine. These can, when added in excess, also be used as solvents.



  Instead of sulfonamides of the general formula II, alkali metal derivatives of these compounds, such as, for example, can be used for the inventive reaction with a carbamic acid chloride. B. sodium, potassium or lithium derivatives can be used.



     Starting materials of the general formula II are described in the literature.



   The isocyanic acid (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl ester) used as the starting material has not yet become known. It is obtained by breaking down functional, reactive derivatives of octahydro1, 2,4-methenopentalen-5-carboxylic acid according to Curtius or Hofmann. The azide or the amide, for example, can be considered as reactive, functional derivatives.



   For the production of isocyanic acid ester, the breakdown of azide according to Curtius is mainly used.



  For this purpose, either the carboxylic acid is converted into the carboxylic acid chloride, which is then treated with an alkali metal azide, e.g. B. with sodium azide, is reacted to the desired carboxylic acid azide; or an ester, such as the methyl or ethyl ester, is converted into the carboxylic acid azide with hydrazine hydrate and nitrous acid via the hydrazide in the presence of a solvent or diluent. The conversion of the azide into the isocyanate takes place by thermal decomposition in a solvent which is inert towards the reactants, such as. B. hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes, cyclohexane or higher-boiling ethers such as dioxane. The decomposition temperature is 20-180.



   Starting from this isocyanic acid ester, further starting materials for the process can be produced. The isocyanic acid ester gives, for example, with a lower alkanol, such as methanol, lower alkyl esters of (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbamic acid, such as. B. the methyl ester, and also with ammonia in tetrahydrofuran the (octahydro-l, 2,4-methenopentalen-5-yl) urea. Further urea derivatives of this type can be prepared analogously by e.g. B. instead of ammonia, a lower alkylamine or dialkylamine, such as methylamine or dimethylamine, is used.



   The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine, choline, N1-dimethyl- or N1- (ss-phenyl-ethyl) -biguanide, can be used for salt formation. The daily doses range between 10 and 200 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, preferably contain 10-200 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I. For their preparation, the active ingredient is combined, for. B.



  with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets or to dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.



   The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.

 

   Example 1 a) 36.8 g of p-C2- (2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide and 6 g of powdered potassium hydroxide in 500 ml of dioxane are mixed with 16.0 g of isocyanic acid - (octahydro -1, 2,4 - methenopentalen - 5 - yl ester) boiled under reflux for 4 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, water is added and the insolubles are filtered off. The filtrate is carefully acidified with 2N hydrochloric acid, after which the crude product crystallizes out. The crude product is filtered off, 2N ammonia solution is added, little insolubles are filtered off and the filtrate is carefully acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off, washed thoroughly with water and then dried in vacuo.

  The received
1 - [p-2- (2-Methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5 -yl) -urea decomposes at 158-1680 .



   The isocyanic acid (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl ester) used as the starting material is prepared as follows: b) 3312 g of acrylic acid ss-ethoxy-ethyl ester, stabilized with 0.2% hydroquinone monomethyl ether, 1852 g of 2 , 5-norbornadiene and 148 g of nickel-tricarbonyl-triphenylphosphine are combined. 500 ml of this mixture are heated to 1700 in a flask equipped with an outlet nozzle until the strongly exothermic reaction begins. Immediately after the reaction has subsided (internal temperature has dropped from 180 to 1700), the ester-diene catalyst mixture is added in such a way that the internal temperature is 170-1800.

  At the same time the reaction product, namely the
Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carboxylic acid-A-ethoxy-ethyl ester, drained through the outlet nozzle. The inlet and outlet are regulated so that there is always 1500 ml of reaction mixture in the reaction vessel. The reaction of the batch has ended after 2.5 to 3 hours.



  For cleaning, the ester is fractionated in vacuo, its boiling point is 1150 at 0.5 Torr (uncorr.), Respectively.



  1000 at 0.005 torr.



   c) 1000 g of hydrazine hydrate and 90 g of 2-sithoxyethanol are heated to 1150 in a sulphonation flask and, within 5 hours, with vigorous stirring, dropwise with 2360 g of the obtained according to b)
Octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-carbon acid-ß-ethoxyethyl ester added. The reaction mixture is then refluxed for 10 hours with stirring, then most of the unreacted hydrazine hydrate, water and solvent is distilled off (normal pressure) and the residue is poured into ice-water (1: 2).



  After stirring for two hours, the precipitate is filtered off, washed with ice water and dried in vacuo for 24 hours. The crude hydrazide has a melting point of 74-960.



   d) 178 g of the hydrazide obtained in c) are dissolved in 1780 ml of boiling 1,2-dichloroethane. The solution is then cooled to 0 and kept at this temperature for a few minutes. The precipitate obtained is separated off. According to the nuclear magnetic resonance spectrum, the hydrazide obtained in this way is pure octahydro 1,2,4-methenopentalen-5-exo-carboxylic acid hydrazide with a melting point of 1260.



   e) From 178 g of the octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-carboxylic acid hydrazide obtained according to d), 130 ml of water and 140 g of concentrated hydrochloric acid, a solution of the corresponding hydrazide hydrochloride is obtained. The solution is added simultaneously with a solution prepared from 170 ml of water and 85 g of sodium nitrite with vigorous stirring at 0 to 50 in a mixture of 600 ml of water, 160 g of concentrated hydrochloric acid and 625 g of cyclohexane. The inflow of the two solutions is regulated so that 2 parts by volume of hydrazide hydrochloride solution correspond to one part by volume of nitrite solution and the temperature of the reaction mixture does not exceed 100. When the addition is complete, the mixture is stirred at 0 for 30 minutes and then left to stand.

  Two layers are formed from which the cyclohexane layer is separated and dried with sodium sulfate, and the aqueous layer is removed. After filtering, the cyclohexane layer is slowly and carefully heated to 800 over a period of 2 hours. The evolution of nitrogen begins at 300 and ends at 700. The cyclohexane is then distilled off and the residue is fractionated. The octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl-exo-isocyanic acid ester has the boiling point: 45-500 at 0.3 Torr.



   Example 2
Analogously to Example 1, starting from
Isocyanic acid (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-yl ester), the following end products: a) with 33.4 g of p- [2- (2-methoxy-benzamido) ethyl] - benzenesulfonamide the l- [p- [2- (2-methoxy-benzamido) -ethyl] phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5 -yl) urea,
Melting point 199-2000; b) with 33.8 g of p- [2- (2-chloro-benzamido) ethyl] benzenesulfonamide
1 - [p- [2- (2-chloro-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -urea,
Mp 187-1890;

  ; c) with 33.8 g of p- [1 - (2-chloro-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonamide 1- [p- [l - (2-chloro-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl-3 - (octahydro - 1, 2,4-methenopentalen-5-yl) urea, which melts at 201-204; d) with 40.1 g of p- [1 - (3 -trifluoromethyl-benzamido) -ethyl] benzenesulfonamide the 1 - [p- [1 - (3-trifluoromethyl-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl] -3 (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5-yl) urea,
Decomposition point 135-1400; e) with 24.2 g of p- (2-acetamido-ethyl) -benzenesulfonamide 1 [p- (2-acetamido-ethyl) -phenylsulfonyl]
3 - (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) - urea hemihydrate with a decomposition point 105-1200;

  ; f) with 25.6 g of p- (2-propionamido-ethyl) -benzenesulfonamide
1 - [p- (2-propionamido-ethyl) -phenylsulfonyl] 3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea with a melting point of 163-1650 and g) with 27.0 g of p- (2 -Butyramido-ethyl) -benzenesulfonamide that
1 - [p- (2-Butyramido-ethyl) -phenylsulfonyl]
3 - (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) urea hemihydrate with a melting point of 185-188 (from ethyl acetate);

   h) with 27.0 g of p-2- (N-methyl-acetamido) -propyl] -benzenesulfonamide the 1- [p <[2- (N-methyl-acetamido) -propyl] -phenylsulfonyl] -3- (octahydro -1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea with a decomposition point 102-110;

  ; i) with 28.4 g of p- (2-valeramido-ethyl) -benzenesulfonamide
1 - [p- (2-Valeramido-ethyl) -phenylsulfonyl] 3 - (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-y1) -urea of melting point 199-2000 (from acetone) and k) with 31.8 g p - [2- (2-Methylbenzamido) ethyl] benzene sulfonamide
1 - [p- [2- (2-methylbenzamido) ethyl] phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea of melting point 15X157 (from ethyl acetate) and 1) with 33.4 g of p- [2- (3-methoxy-benzamido) -ethyl] benzenesulfonamide
1 - [p- [2- (3-methoxy-benzamido) -ethyl] phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -urea of melting point 174-1760 (from ethyl acetate );

   m) with 40.1 g of p-f2- (3-trifluoromethyl-benzamido) -ethyl] benzenesulfonamide
1 - [p- [2- (3 -Trifluoromethylbenzamido) ethyl] phenylsulfonyl] -3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea, melting point 150-1530 (from benzene ); n) with 25.6 g of p- (2-acetamido-propyl) -benzenesulfonamide
1 - [p- (2-Acetamido-propyl) -phenylsulfonyl]
3 - (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) urea as a hemihydrate from the decomposition point 110-117.



   Example 3
26.4 g of p- (2-acetamido-ethyl) -benzenesulfonamide sodium, 20 g of potassium carbonate and 40 g of octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbamine acid methyl ester are intensively mixed and heated to 131400 for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and the excess methyl carbamine is extracted with ether. The aqueous phase is separated off and stirred into cold 2N hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and recrystallized from ethyl acetate. The
1 - [p- (2-Acetamido-ethyl) -phenylsulfonyl] 3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) - urea hemihydrate decomposes at 105-1200.

 

   Example 4
Analogously to Example 7, 39.0 g of p- [2- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl] benzenesulfonamido-sodium, 20 g of potassium carbonate and 40 g of octahydro-1,2,4-methenopentalen-5 are obtained -yl-carbamic acid methyl ester
1 - [p- [2- (2-Methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -phenylsulfonyl] -3 - (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -urea, which decomposed at 248-2550.

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of new derivatives of p-aminoalkyl-benzenesulfonamide of the general formula I. EMI4.1 in which m 2-3 R1 is hydrogen or a methyl group, Ro is hydrogen, a lower alkyl group or an optionally halogen, lower alkyl or Alkoxy groups mono- to disubstituted Denotes a phenyl group or a trifluoromethylphenyl group, and its addition salts with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the general formula II EMI4.2 in which m, R1 and R2 have the meaning given under formula I, with the (octahydro-1,2,4 methenopentalen-5-yl) isocyanate or

with a reactive, functional derivative of (octahydro 1, 2,4-methenopentalen-5-yl) -carbamic acid and optionally converts the reaction product into a salt with an inorganic or organic base.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at room temperature or by heating in an inert solvent.

2. The method according to claim, characterized in that a halide, an ester or an amide is used as the reactive derivative of (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) carbamic acid.

3. The method according to claim, characterized in that the conversion of a halide of (octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl) - carbamic acid is carried out in the presence of an acid-binding agent.

4. The method according to claim, characterized in that an alkali metal derivative of a compound of general formula II is reacted with a halide of (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) carbamic acid.