CH501636A

CH501636A - N-substd n-arylsulphonyl ureas hypoglycaemic

Info

Publication number: CH501636A
Application number: CH1335766A
Authority: CH
Inventors: Henri Dr Dietrich
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1966-09-15
Filing date: 1966-09-15
Publication date: 1971-01-15
Also published as: GR37589B; NL6712587A; BE703871A; ES345068A1; GB1139856A; SE329853B; DE1695037A1; ES345069A1; AT276429B; AT275543B; AT276428B; ES345071A1; ES345070A1; FR7099M

Abstract

(A) N'-Substd. N-arylsulphonyl ureas of the general formula (I):- R' = H, F, Cl, Br, lower alkyl, lower Oalkyl, lower Salkyl, lower alkanoyl, or NH2, R2 = H, or R' and R2 together = -(CH2)n-, where n = 3 or 4. (B) Salts of (I). Oral and parenteral hypoglycaemics. Dose 50-1,000 mg./day (adult). (IV) (M = H, 14.7 g.) was added to phenyl-sulphonyl-isocyanate (18.3 g.) in PhMe (100 ml.), allowed to react, filtered, and washed. The residue was dissolved in Me2CO (150 ml.), filtered, evapd. to 75 ml., dild. with H2O until hazy, stood to crystallize, filtered, washed and dried at 60 deg. in vac., giving (I), m.p. 176-9 deg.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alka noylgruppe oder die Aminogruppe, R2 Wasserstoff oder R1   R.    die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe be deutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die   o-,    m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe;

   als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die   2,2-Dimethyl-propoxygruppe;    als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-,   Äthylthio-,    Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3-Methyl -butyrylgruppe.

  Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isocyanatderivat der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher R1, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die
Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthio- oder Alkanoylgruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe über geführt werden kann, R2 Wasserstoff oder   R1, R2 die    Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III,
EMI1.3     
 in welcher   R1,,    R2 oder R1,   R.    die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, mit dem 1,2,4,5   -Tetrahydro - 3H - 3 -    benzazepin [vgl. P.

  Ruggli et al.,
Helv.   Chim.    Acta 18, 1388 (1935)] oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1, in die freie Ami  nogruppe und führt gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyloder Äthylester, ferner die Phenylester in Betracht.



  Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N Methylamide, N,N-Dimethylamide, ferner N-Acylamide, wie z. B. Benzoylamide und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, wie z. B. die 2-Oxoderivate der Pyrrolidinide, Piperidide, Hexamethylenimide oder der Octamethylenimide.



   Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten von   Carbaminsäuren    der allgemeinen Formel III seien genannt: das N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-chlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäure-methylester, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Nitro-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der N-Methyl-N' -phenylsulfonyl-harnstoff, der N,N-Dimethyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff, der   N,N-Diphenyl-N' -phenylsulfonyl-    harnstoff, der N-Benzoyl-N'-phenylsulfonyl-harnstoff,

   das   N-Phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidin 1-carboxamid,    das N   -Phenylsulfonyl-2-oxo-piperidin- 1-carboxamid,    N-Phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro-   iH-azepin- 1    -carboxamid sowie das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-octahydro-   lH-azonin- 1 -carb-    oxamid oder Derivate solcher Verbindungen, deren Rest   R1,    oder R,' R2 am Benzolkern mit den anschliessend an Formel I für den Rest R1 bzw. R1 R2 explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmt.



   Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyl äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.



   Die Umsetzung eines Isocyanats, Carbaminsäureesters oder Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Al   kalialkoholat    verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.



   Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem   1 ,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin,    vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natrium-hydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Tri äthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

  Anstelle von   1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit einem Carbaminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.



   Die Umwandlung einer Gruppe R1, des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe   R1    durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1, sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylaminooder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls   R1,    einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, zum Beispiel mittels 1-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.



   Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1, ist die Nitrogruppe und   Beispiele    für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder   N1-(h-Phenyläthyl)-    -biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete   Doseneinheitsfonnen,    wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis   80 ,go    einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. 

  B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dra   gée-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:  a) 1000 g   N-(p-Tolylsulfonyl)- 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-    -3-benzazepin-3-carboxamid werden mit 550 g Lactose und   292 g    Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.



   b) Aus 1000 g   N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-1,2,4,5-te-    trahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus   533,5 g    krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250g Talk, 20g kolloidalem Siliciumdioxid und   1,5 g    Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
14,7 g   1 ,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    [vergleiche P. Ruggli et al., Helv. Chim. Acta 18, 1338 (1935)] in 50 ml abs. Aceton werden zu 20 g p-Tolylsulfonylisocyanat in   150ml    Aceton gegeben. Das Rohprodukt kristallisiert aus der Reaktionslösung aus. Man verdünnt die Lösung mit 200 ml Wasser, nutscht die Kristalle ab und nimmt sie in 2-n. Ammoniak auf. Von einem geringen unlöslichen Rückstand wird abfiltriert und die klare Lösung unter Rühren und Eiskühlung zu 2-n. Salzsäure getropft. Das rohe   N-(p-Tolylsulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydro-    -3H-3-benzazepin-3-carboxamid fällt aus der Lösung aus.



  Es wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 600 getrocknet, wonach es bei 158,5 bis 1600 schmilzt. Aus wenig Methanol kristallisiert die Substanz mit Kristall-Methanol und zersetzt sich bei 1010.



   Beispiel 2
Zu 18,3 g Phenylsulfonylisocyanat in 100 ml abs. Toluol werden 14,7 g   1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    gegeben. Nach dem Abklingen der eintretenden exothermen Reaktion nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht sie mit Petroläther nach. Die Kristalle werden in 150 ml Aceton kalt gelöst und die Lösung von einem geringen Rückstand filtriert. Man engt das Filtrat auf das halbe Volumen ein und verdünnt es mit Wasser bis zur beginnenden Trübung. Das ausgefallene, kristalline Endprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 600 getrocknet. Das erhaltene   N-Phenylsulfonyl-l,      2,4, 5-tetrahydro-3    H-3-benzazepin-3 -carboxamid schmilzt bei 176 bis 1790.



   Beispiel 3
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 14,7 g    1 .2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin folgende folgend Endpro-    dukte.



   a) mit 22g p-Chlor-phenylsulfonylisocyanat das N -(p-Chlor-phenylsulfonyl) -   1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benz-    azepin-3-carboxamid vom Smp. 166,5 bis 1680, b) mit 20,1 g p-Fluor-phenylsulfonylisocyanat das N -(p-Fluor-phenylsulfonyl)- 1,2,4,5 - tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Smp. 101 bis 1030 und c) mit 28,4 g p-Nitro-phenylsulfonylisocyanat das N   -(p-Nitrophenylsulfonyl) - 1,2,4,5 - 5- tetrahydro-3H-3-benz-    azepin-3-carboxamid vom Smp. 203 bis 2080, das in 300 ml Methanol und 4 g Platin-Kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck zum N-(p-Amino-phenylsulfonyl) - 1,2,4,5 - tetrahydro-3 H-3-benzazepin-3-carboxamid hydriert wird.



   Beispiel 4
24,3 g N-(p-Tolylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden mit 14,7 g 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene   N-(p-Tolylsulfonyl- 1 ,2,4,5-tetrahy-    dro-1H-3-benzazepin-3-carboxamid schmilzt bei 158,5 bis 1600 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.



   Beispiel 5
Analog Beispiel 4 erhält man ausgehend von 14,7 g   1 ,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    folgende Endprodukte: a) mit 25.9 g N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester das N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl) -   1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid    vom Schmelzpunkt 150 bis 1520 und b) mit 27,3 g   N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-carbamin-    säureäthylester das   N- (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)- 1,2,4,5-    -tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 171 bis 1720.



   Beispiel 6
14,7 g   1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    werden mit 21,5 g Sulfanilylharnstoff in   1000ml    Dioxan unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden in 2-n. Ammoniak gelöst. Die filtrierte Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das reine   N-(p-Amino-phenylsulfonyl)- 1,2,4,5-    -tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carboxamid wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 600 getrocknet. Es schmilzt bei 182 bis 1830.

 

   Beispiel 7
23 g   (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff    werden mit
14,7 g 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin in 1000 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene   N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl- 1,2,-    4,5-tetrahydro -   3H - 3-    benzazepin-3-carboxamid schmilzt bei 150 bis 1520 und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 5a) erhaltenen Verbindung.



   Beispiel 8
Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 14,7 g    1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    folgende Endpro dukte:  a) mit 24,4 g   (p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff    das N-(p-Äthoxy-phenylsulfonyl)-   1,2,4, 5-tetrahydro-3H-    -3-benzazepin vom Schmelzpunkt 171 bis 1720, welches nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel Sb) erhaltenen Verbindung identisch ist; b) mit 24,2 g (p-Acetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das   N-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)- 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-3-    -benzazepin-3-carboxamid; c) mit 21,8 g   (p-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff    das N-(p-Fluor-phenylsulfonyl) 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch ist mit der nach Beispiel 3b) erhaltenen Verbindung;

   d) mit 23,7 g (m-Chlor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N - (m - Chlor - phenylsulfonyl) - 1,2,4,5 - tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3-carboxamid vom Smp. 134 bis 1370; e) mit 24,6 g (p-Methylthio-phenylsulfonyl)-harnstoff das   N-(p-Methylthio-phenylsulfonyl)-1, 2,4, 5-tetrahydro-    -3H-3-benzazepin-3-carboxamid; f) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das N-(In   dan-5-ylsulfonyl)- 1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-    -carboxamid und g) mit 21,4 g   (o-Tolylsulfonyl)-hamstoff    das N-(o -Tolylsulfonyl) - 1,2,4,5- tetrahydro - 3H-3 - benzazepin-3 -carboxamid, Smp. 169 bis 1710.



   Beispiel 9
15,3 g   1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    werden mit 25,6 g 1-Acetyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff eine Stunde in   1000ml    abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt, das kristalline Rohprodukt abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um, wonach man reines N-(p-Tolylsulfonyl) - 1,2,4,5 -   tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-carbox-    amid erhält, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.



   Beispiel 10
Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 14,7 g   1 ,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin    folgende Endprodukte: a) mit   28.2g    N-(p-Tolylsulfonyl)-2-oxo-pyrrolidin-1 -carboxamid (Smp. 145 bis 1470) oder mit 29,6 g N-(p   -Tolylsulfonyl)-2-oxopiperidin- 1 -carboxamid    (Smp. 106 bis 1070) das   N-(p-Tolylsulfonyl)- 1 ,2,4,5-tetrahydro-3H    -3-benzazepin-3-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist; 

   b) mit 31,7 g   N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-pipe-    ridin-1-carboxamid (Schmelzpunkt 138 bis 1400) oder mit 35,9 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-octahydro   - 1    H-azonin- 1 -carboxamid das   N-(p-Chlor-phenylsulfo-      nyl)-1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin -3- carboxamid,    das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3a) erhaltenen Verbindung identisch ist, und c) mit 31,7 g   N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-oxo-hexa-      hydro-lH-azepin-1-carboxamid    (Smp. 120 bis 121,50) das N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-   1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-    -benzazepin-3-carboxamid, das mit der nach Beispiel   10b)    erhaltenen Verbindung identisch ist. 



  
 



  Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas.



   Compounds of general formula I,
EMI1.1
 in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or Alka noylgruppe or the amino group, R2 is hydrogen or R1 R. is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.



   As has now been found, the new compounds and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered orally or parenterally, they show hypoglycemic action, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes.



   In the compounds of general formula I, R1 can assume the o-, m- or p-position and have, for example, the following meanings: as the lower alkyl group, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or 2,2-dimethylpropyl group;

   the lower alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and 2,2-dimethylpropoxy; as the lower alkylthio group, the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.butylthio, tert.butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethylpropylthio group and the lower Acetyl, propionyl, 2-methyl-propionyl, butyryl, 2-methyl-butyryl and the 3-methyl-butyryl group.

  To prepare the compounds of general formula I according to the invention, an isocyanate derivative of general formula II is used,
EMI1.2
 in which R1, hydrogen, halogen up to atomic number 35, the
Amino group or a lower alkyl, alkoxy,
Alkylthio or alkanoyl group, or a radical which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, R2 denotes hydrogen or R1, R2 denotes the trimethylene or tetramethylene group, or a reactive functional derivative of a carbamic acid of the general formula III,
EMI1.3
 in which R1, R2 or R1, R. have the meaning given under formula I or II, with the 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine [cf. P.

  Ruggli et al.,
Helv. Chim. Acta 18, 1388 (1935)] or with an alkali metal derivative of this compound, if necessary hydrolyzes or reduces the reaction product obtained to convert the group R1 into the free amino group and, if desired, converts the reaction product obtained into a salt with an inorganic or organic base .



   Suitable reactive functional derivatives of carbamic acids of the general formula III are, for example, their halides, in particular the chlorides, and their lower alkyl esters, in particular the methyl or ethyl esters, and also the phenyl esters.



  Amides, nitroamides, lower alkylamides, dialkylamides, diphenylamides, in particular N-methylamides, N, N-dimethylamides, and also N-acylamides, such as. B. benzoylamides and 2-oxo derivatives of polymethyleneimides, such as. B. the 2-oxo derivatives of pyrrolidinides, piperidides, hexamethyleneimides or octamethyleneimides.



   Examples of such functional derivatives of carbamic acids of the general formula III are: N-phenylsulfonyl-carbamic acid chloride, N-phenylsulfonyl-carbamic acid methyl ester, ethyl ester and phenyl ester, N-phenylsulfonyl urea, N-nitro -N'-phenylsulfonyl-urea, the N-methyl-N'-phenylsulfonyl-urea, the N, N-dimethyl-N'-phenylsulfonyl-urea, the N, N-diphenyl-N'-phenylsulfonyl-urea, the N -Benzoyl-N'-phenylsulfonylurea,

   N-phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidine 1-carboxamide, N-phenylsulfonyl-2-oxo-piperidine- 1-carboxamide, N-phenylsulfonyl-2-oxo-hexahydro- iH-azepine-1-carboxamide and the N- Phenylsulfonyl-2-oxo-octahydro-1H-azonine-1-carbo-oxamide or derivatives of such compounds, whose radical R1, or R, 'R2 on the benzene nucleus with the groups explicitly listed after formula I for the radical R1 or R1 R2 matches.



   The reaction takes place, for example, in the cold or by heating in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethereal liquids such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, and lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.



   The reaction of an isocyanate, carbamic acid ester or urea can also be carried out in the absence of solvents or diluents. In general, it also does not require a condensing agent; if desired, however, as such a means, for. B. be used an Al kalialkoholat. Tertiary organic bases can be used as further condensing agents in the reaction of an isocyanate; But isocyanates can also be used in the form of an addition product with a tertiary organic base.



   According to the invention, a carbamic acid halide is reacted with the 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, preferably in the presence of an acid-binding agent. Inorganic bases or salts are used as such, such as an alkali hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate, such as sodium hydroxide, acetate, hydrogen carbonate, carbonate and phosphate or the corresponding potassium compounds. Calcium oxide, calcium carbonate and calcium phosphate and magnesium carbonate can also be used. Instead of inorganic bases or salts, organic bases are also suitable, such as. B. pyridine, trimethyl or triethylamine, N, N-diisopropylamine, triethylamine or collidine. These can, when added in excess, also be used as solvents.

  Instead of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, for the inventive reaction with a carbamic acid chloride, an alkali metal derivative of this base, such as. B. a sodium, potassium or lithium derivative can be used.



   The conversion of a group R1 of the reaction product into the free amino group, which converts the reaction product into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group R1, by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.



   Radicals R1 which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, such as. B. the acetamido group, or alkoxy or phenoxycarbonylamino radicals, such as. B. the ethoxycarbonylamino or phenoxycarbonylamino group. Other examples are substituted methylene amino radicals, such as. B. the benzylideneamino or the p-dimethylamino-benzylideneamino group. The hydrolysis to release the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if R1 is an alkoxy or phenoxycarbonylamino radical, also under mild alkaline conditions, for example by means of 1-n. to 2-n. Caustic soda, at room temperature.



   An example of a radical R1 which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylaminophenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B. by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent such as ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.



   The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine, choline, N1-dimethyl- or N1- (h-phenylethyl) biguanide, can be used for salt formation. The daily doses range between 100 and 2000 mg for adult patients. Suitable dosage units, such as dragees, tablets, preferably contain 100 to 500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80, of a compound of the general formula I. For their preparation, the active ingredient is combined, for.

  B. with solid powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, to tablets or to Dra gée cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.



   The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000 g of N- (p-tolylsulfonyl) -1, 2,4,5-tetrahydro-3H- -3-benzazepine-3-carboxamide are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, with partial notches if desired can be provided for finer adjustment of the dosage.



   b) From 1000 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin granules are produced which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate and pressed to form 10,000 dragee cores. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g. Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g dye coated and dried. The coated tablets each weigh 240 mg and each contain 100 mg of active ingredient.



   The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine [see P. Ruggli et al., Helv. Chim. Acta 18, 1338 (1935)] in 50 ml of abs. Acetone is added to 20 g of p-tolylsulfonyl isocyanate in 150 ml of acetone. The crude product crystallizes out of the reaction solution. The solution is diluted with 200 ml of water, the crystals are suction filtered and taken in 2-n. Ammonia on. A small insoluble residue is filtered off and the clear solution, with stirring and ice-cooling, to 2-n. Hydrochloric acid dripped. The crude N- (p-tolylsulfonyl) -1,2,4,5-tetrahydro- -3H-3-benzazepine-3-carboxamide precipitates out of the solution.



  It is suction filtered, washed with water and dried in vacuo at 600, after which it melts at 158.5 to 1600. The substance crystallizes from a little methanol with crystal methanol and decomposes at 1010.



   Example 2
To 18.3 g of phenylsulfonyl isocyanate in 100 ml of abs. 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine are added to toluene. After the exothermic reaction has subsided, the crystals which have precipitated out are sucked off and washed with petroleum ether. The crystals are dissolved in 150 ml of cold acetone and the solution filtered from a small residue. The filtrate is concentrated to half its volume and diluted with water until it becomes cloudy. The precipitated, crystalline end product is filtered off with suction, washed with water and dried under vacuum at 600. The N-phenylsulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-3-benzazepine-3-carboxamide obtained melts at 176-1790.



   Example 3
Analogously to Example 2, starting from 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, the following end products are obtained.



   a) with 22g of p-chlorophenylsulfonyl isocyanate, the N - (p-chlorophenylsulfonyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benz-azepine-3-carboxamide with a melting point of 166.5 to 1680, b) with 20.1 g of p-fluoro-phenylsulfonyl isocyanate, the N - (p-fluoro-phenylsulfonyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide of mp 101 to 1030 and c ) with 28.4 g of p-nitro-phenylsulfonyl isocyanate the N - (p-nitrophenylsulfonyl) -1,2,4,5-5-tetrahydro-3H-3-benz-azepine-3-carboxamide with a melting point of 203 to 2080, which is hydrogenated in 300 ml of methanol and 4 g of platinum-carbon at room temperature and normal pressure to give N- (p-aminophenylsulfonyl) - 1,2,4,5 - tetrahydro-3 H-3-benzazepine-3-carboxamide.



   Example 4
24.3 g of N- (p-tolylsulfonyl) carbamic acid ethyl ester are combined with 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine in 400 ml of abs. Dioxane heated to boiling for 3.5 hours. The solution is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate. The resulting N- (p-tolylsulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-3-carboxamide melts at 158.5 to 1600 and is identical to that obtained in Example 1 in terms of melting point and mixed melting point Connection.



   Example 5
Analogously to Example 4, starting from 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, the following end products are obtained: a) With 25.9 g of ethyl N- (p-methoxyphenylsulfonyl) carbamic acid, the N- (p -Methoxyphenylsulfonyl) - 1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide from melting point 150 to 1520 and b) with 27.3 g of N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) -carbamine- ethyl acid ester N- (p-ethoxyphenylsulfonyl) - 1,2,4,5- -tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide with a melting point of 171 to 1720.



   Example 6
14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine are refluxed with 21.5 g of sulfanilylurea in 1000 ml of dioxane, ammonia escaping. After one hour, the reaction mixture is concentrated and 200 ml of water are added. The crystals obtained are in 2-n. Dissolved ammonia. The filtered solution is with stirring and ice-cooling with 2-n. Acidified hydrochloric acid. The pure N- (p-aminophenylsulfonyl) -1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide is filtered off with suction, washed with water and dried under vacuum at 600. It melts at 182 by 1830.

 

   Example 7
23 g (p-methoxyphenylsulfonyl) urea are with
14.7 g 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine in 1000 ml abs. Dioxane boiled under reflux for one hour with vigorous stirring, with ammonia escaping. After the reaction mixture has been evaporated in vacuo, the residue is recrystallized from ethyl acetate. The N- (p-methoxyphenylsulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide obtained melts at 150 to 1520 and is identical in terms of melting point and mixed melting point to that obtained in Example 5a) Connection.



   Example 8
Analogously to Example 7, starting from 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, the following end products are obtained: a) with 24.4 g of (p-ethoxyphenylsulfonyl) urea the N- ( p-Ethoxyphenylsulfonyl) - 1,2,4,5-tetrahydro-3H- -3-benzazepine from melting point 171 to 1720, which is identical to the compound obtained according to Example Sb) in terms of melting point and mixed melting point; b) with 24.2 g (p-acetyl-phenylsulfonyl) urea the N- (p-acetyl-phenylsulfonyl) -1, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide; c) with 21.8 g (p-fluoro-phenylsulfonyl) -urea the N- (p-fluoro-phenylsulfonyl) 1, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide, the melting point and The mixed melting point is identical to the compound obtained according to Example 3b);

   d) with 23.7 g (m-chlorophenylsulfonyl) urea the N - (m - chloro - phenylsulfonyl) - 1,2,4,5 - tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide with a melting point of 134 until 1370; e) with 24.6 g of (p-methylthiophenylsulfonyl) urea the N- (p-methylthiophenylsulfonyl) -1, 2,4,5-tetrahydro--3H-3-benzazepine-3-carboxamide; f) with 24 g (indan-5-ylsulphonyl) urea the N- (indan-5-ylsulphonyl) - 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide and g) with 21.4 g of (o-tolylsulfonyl) urea, N- (o -tolylsulfonyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide, m.p. 169 to 1710.



   Example 9
15.3 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine are mixed with 25.6 g of 1-acetyl-3- (p-tolylsulfonyl) urea in 1000 ml of abs. Dioxane refluxed with vigorous stirring. The reaction mixture is then concentrated, water is added, the crystalline crude product is filtered off with suction and washed with water. The crude product is recrystallized from ethyl acetate, after which pure N- (p-tolylsulfonyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide is obtained which, according to its melting point and mixed melting point, is obtained after Example 1 obtained compound is identical.



   Example 10
Analogously to Example 9, starting from 14.7 g of 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine, the following end products are obtained: a) with 28.2 g of N- (p-tolylsulfonyl) -2-oxo-pyrrolidine-1 - carboxamide (melting point 145 to 1470) or with 29.6 g of N- (p -tolylsulfonyl) -2-oxopiperidine-1-carboxamide (melting point 106 to 1070) the N- (p-tolylsulfonyl) -1, 2,4 , 5-tetrahydro-3H -3-benzazepine-3-carboxamide, which is identical in terms of melting point and mixed melting point to the compound obtained according to Example 1;

   b) with 31.7 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) -2-oxo-piperidin-1-carboxamide (melting point 138 to 1400) or with 35.9 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) - 2-oxo-octahydro-1 H-azonine-1-carboxamide the N- (p-chloro-phenylsulphonyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine -3-carboxamide, which according to melting point and mixed melting point is identical to the compound obtained according to Example 3a), and c) with 31.7 g of N- (p-chlorophenylsulfonyl) -2-oxo-hexahydro-1H-azepine-1-carboxamide (melting point 120 to 121.50) the N- (p-chlorophenylsulfonyl) - 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine-3-carboxamide, which is identical to the compound obtained according to Example 10b).

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of new N '-substituted N-arylsulfonylureas of the general formula I, EMI4.1 in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or Alka noylgruppe or the amino group, R2 is hydrogen or R1 R2 is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases, thereby characterized in that an isocyanate derivative of the general formula II, EMI4.2 in which R1, hydrogen, halogen up to atomic number 35, the Amino group or a lower alkyl, alkoxy, Alkylthio or alkanoyl group, or a radical which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, Ro is hydrogen or R1,

R2 denotes the trimethylene or tetramethylene group, or a reactive functional derivative of a carbamic acid of the general formula III, EMI4.3 in which R1, R3 or R1, R3 have the meaning given under formula I or II, reacts with 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepine or with an alkali metal derivative of this compound, if necessary the reaction product obtained hydrolyzed or reduced to convert the group R1 'into the free amino group and, if desired, the reaction product obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent.

2. The method according to claim, characterized in that the conversion of a carbamic acid halide is carried out in the presence of an acid-binding agent.