CH501602A - Hypoglycaemic arylsulphonylurea derivs - Google Patents

Hypoglycaemic arylsulphonylurea derivs

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CH501602A
CH501602A CH1798467A CH1798467A CH501602A CH 501602 A CH501602 A CH 501602A CH 1798467 A CH1798467 A CH 1798467A CH 1798467 A CH1798467 A CH 1798467A CH 501602 A CH501602 A CH 501602A
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hydrogen
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oxidizing agent
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CH1798467A
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Henri Dr Dietrich
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Ciba Geigy Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52Y being a hetero atom
    • C07C311/54Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Hypoglycaemic arylsulphonylurea derivs. Title cpds. of formula (I) (where R1 is H, F, Cl, Br, NH2 or lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl and R2 is H, or R1 + R2 is tri- or tetramethylene) and their salts with bases, which are suitable for the oral or parenteral treatment of diabetes, are prepared by desulphurizing corresponding arylsulphonyl-thiourea derivs. (in which any amino group R1 is replaced by a group convertible into NH2 by hydrolysis, reduction or reductive cleavage) with an oxidizing agent and, where required, introducing an amino group R1 by hydrolysis or reduction.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten   N-Arylsulfonylharnstoffen   
Die vorliegende   ErfinÜiig    betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Aryl   sulfonylharustoffen.   



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in weicher R1 Wasserstoff,   Halogen    bis   Atomnummer    35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-,   Aikoxy-,    Alkylthio- oder Alkanoylgruppe,   R2    Wasserstoff oder   RiR    die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen   der    allgemeinen Formel I sowie ihre   pharma-    zeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit   chrarak-      terisieren.   



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die   o-,    m- oder   p-Stellung    einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-,   2, 2-Dimethyl-pro-    pyl-, Methoxy-,   Sithoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy, Isobutoxy-,    & k. Butoxy-,    tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-,   2, 2-Dimethyl-propoxy-,    Methylthio-,   Athylthio-,    Propylthio-, Isopropylthio-,   Rutylthio-,    Isobutylthio-,   sek. Butylthio-,    tert.

  Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-,   2, 2-Dimethylpropylthio-,    Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-,   2-Methyl-buty    ryl- sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher   R1'    Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,   R    Wasserstoff oder   R1,R2    die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, mit Hilfe eines   Oxydlationsmittels    entschwefett,

   nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe   R1'    in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.



   Die Entschwefelung kann z. B. in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden.



  Als Oxydationsmittel eignen sich z. B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat,   -hypochiorit    oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z.B. in Natriumhydroxidlösung.   Ferner    kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.

  B. niedere Alkanole, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin,   äthrerartige    Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Di  oxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon,   Gar-    bonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie   1,1,3,3-TetramethylhSarnstoff.   



   Die Umwandlung einer Gruppe R1' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der   allgemeinen    Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1, durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste   R1'    sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die   Acetamidogruppe,    oder Alkoxy- oder   Phenoxycarbonyiaminoreste,    wie z. B. die   Athoxyvarb-    onylamino- oder   Phenoxycarbonylaminogruppe.    Weitere Beispiele sind substituierte   Methylenaminoreste,    wie z. B. die Benzylidenamino- oder die   p-Dimethyl    aminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls   R1'    einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels in bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.



   Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch   redük-    tive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder   p-Dimethylamino-phenylazogruppen.    Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B.



  mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B.



  solche Verbindungen, deren Substituenten   R1'    und R2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an   Formeln    oder II für die Reste R1, R2 oder   R1R2    bzw.



  R1',   R2    oder   R1,R2      laufgezählt    sind. Ein solcher Ausgangsstoff ist z. B. das   N-(p-Tolylsulfonyl)-octahydro      1 ,2,4-methenopentalen-5-thiocarboxamid,    das z. B. aus   p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat    und   Octahydro- 1,2,4-    methenopentalen-5-amin in Toluol oder aus Tolylsulfonamid-Natrium und   Octahydro- 1 ,2,4-methenopenta-      len-5-yl-isothiocyanat    in   Aceton/Wiasser    hergestellt werden kann. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden.



   Das als Ausgangsstoff verwendete   Octahydro- 1,2,4-      methenopentalen-5-amin    kann aus dem   Isocyansäure-      (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5 -ylester)    hergestellt werden. Beide Verbindungen sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Sie werden erhalten, indem man funktionelle reaktionsfähige Derivate der   Octahydro-l,2,4-metheno-    pentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.



   Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius.



  Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem   Al-    kalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die   Überfüh-    rung des Azids in das   Isocyanat    erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten - Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Äthern, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei   20-1800.   



   Zur Überführung in das   Octahydro-1,2,4-metheno-    pentalen-5-amin wird der Isocyansäureester zunächst a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall a) erhält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Ver   seifung    in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen beispielsweise   Halogenwasserstoffsäuren,    Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher Säuren untereinander in Betracht; für die basische Hydrolyse sind zum Beispiel   ALkalimetFall-    und Erdalkalimetallhydroxide geeignet.

  Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder   Äthanol,    oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.



   Das obengenannte Amin kann ferner durch den   Säureamidabbau    nach Hofmann erhalten werden.



  Hierzu wird   das      Säureamid    beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in   einem    Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.



   Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin, Cholin,   N1-Dimethyl-    oder   N1-(p-Phenyt-      äthyl)-bigwanid,    verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete   Doseneinheitsformen,    wie
Dragees, Tabletten,   enthalten vorzugsweise    100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis
80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.



  mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner   Laminarin-    pulver oder   Gitruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder
Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen   Lösungsmfttein    oder Lösungs   mittelgemischen    gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

 

   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:  a) 1000 g   1-(p-Tolylsulionyl)-3-(octahydro-1,2,4-      methenopentalen-5-yl)-harnstoff    werden   mie    550 g Lac tose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein kön   nen.   



   b) Aus 1000 g   1-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octa-    hydro -   1,2,4-methenopentalen-    5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g   Magnesiumstearat    mischt und zu 10 000   Dragee-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je
100 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden   angegeben.   



   Beispiel
34 g   Quecksilberchiorid    werden in 300   mi    Wasser gelöst und mit 125   mi    2n Natronlauge, die unter Rühren zugetropft werden, in Quecksilberoxid übergeführt.



   34,8 g   1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-me-      thenopentalen-5-yl)-thioharnstoff    [Schmelzpunkt 185 bis
1860, hergestellt aus p-Toluolsulfonylisothiocyanat und   Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl-amin    in   abs.To-    luol] werden in 100 ml in Natronlauge und 100   mi    Dimethylformamid gelöst   und    bei 600 unter Rühren zum Quecksilberoxid getropft. Nach etwa 3 Stunden wird das gebildete   Quecksilbersuifid    abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. 

  Aus Alkohol umkristallisiert,   schmilzt    der reine 1   -(p-Tolylsulfonyl)-3 -octahydro-      1,2,4- metheno-      pentalen-5-yl)-hLarnstoff    bei   207-2090.    



  
 



  Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-aryl sulfonyl resins.



   Compounds of general formula I,
EMI1.1
 in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, the amino group or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group, R2 hydrogen or RiR is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases are not yet known become.



   As has now been found, the new compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. Surprisingly, when administered perorally or parenterally to mammals, they show excellent hypoglycemic action, which characterizes them as being suitable for the treatment of diabetes.



   In the compounds of general formula I, R1 can occupy the o-, m- or p-position and denote, for example, the following groups: the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, methoxy, sithoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, & k. Butoxy, tert. Butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2,2-dimethyl-propoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, rutylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, tert.

  Butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2, 2-dimethylpropylthio, acetyl, propionyl, 2-methyl-propionyl, butyryl, 2-methyl-butyryl and the 3-methyl-butyryl group.



   According to the inventive method, a compound of the general formula I is prepared by adding a thiourea derivative of the general formula II,
EMI1.2
 in which R1 'is hydrogen, halogen up to atomic number 35, or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or a radical which can be converted into an amino group by hydrolysis, reduction or reductive cleavage, R is hydrogen or R1, R2 the trimethylene or tetramethylene group means desulphurized with the help of an oxidizing agent,

   if necessary, the reaction product obtained is hydrolyzed or reduced to convert the group R1 'into the free amino group and, if desired, the reaction product obtained is converted into a salt with an inorganic or organic base.



   The desulfurization can, for. B. be carried out in an acidic, alkaline or neutral medium.



  Suitable oxidizing agents are, for. B. Potassium ferricyanide, ferric chloride, potassium permanganate, chlorate, hypochlorite or hypojodite solution. Particularly suitable oxidizing agents are hydrogen peroxide or sodium peroxide in alkaline solution, e.g. in sodium hydroxide solution. Furthermore, the desulphurisation can also be carried out with heavy metal compounds such as mercury oxide or lead oxide. These metal oxides are expediently used in a water-containing organic solvent. Suitable organic solvents are e.g.

  B. lower alkanols such as methanol, alkane polyols such as glycol or glycerol, ether-like liquids such as tetrahydrofuran or di oxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, carboxylic acid amides such as N, N-dimethylformamide and also urea derivatives such as 1.1, 3,3-tetramethylurea.



   The conversion of a group R1 'of the reaction product into the free amino group, which converts the reaction product into a compound of the general formula I, is carried out, depending on the nature of the group R1, by hydrolysis, reduction or reductive cleavage.



   Radicals R1 'which can be converted into the free amino group by hydrolysis are, for example, acylamino radicals, such as. B. the acetamido group, or alkoxy or phenoxycarbonyiamino radicals, such as. B. the Athoxyvarb- onylamino or phenoxycarbonylamino group. Other examples are substituted methylene amino radicals, such as. B. the benzylideneamino or the p-dimethyl aminobenzylideneamino group. The hydrolysis to release the amino group can, for. B. in an acidic medium, such as by heating in dilute methanolic hydrochloric acid, or, if R1 'is an alkoxy or phenoxycarbonylamino radical, even under mild alkaline conditions, e.g. B. by means of up to 2N sodium hydroxide solution at room temperature.



   An example of a radical R1 'which can be converted into the amino group by reduction is the nitro group and examples of such radicals which lead to the amino group by reductive cleavage are the phenylazo or p-dimethylaminophenylazo groups. The reduction of these residues can generally be catalytic, e.g. B.



  by means of hydrogen in the presence of Raney nickel, palladium or platinum carbon, in an inert solvent, such as. B. ethanol. In addition to these, other customary reduction processes can also be used, for example the reduction of nitro groups or the reductive cleavage of azo groups with the aid of iron in acetic acid or hydrochloric acid.



   Starting materials of the general formula II are, for. B.



  those compounds whose substituents R1 'and R2 match the groups which follow formulas or II for the radicals R1, R2 or R1R2 or



  R1 ', R2 or R1, R2 are counted. Such a starting material is z. B. the N- (p-tolylsulfonyl) -octahydro 1, 2,4-methenopentalen-5-thiocarboxamide, the z. B. from p-tolylsulfonyl isothiocyanate and octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amine in toluene or from tolylsulfonamide sodium and octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl isothiocyanate in acetone / How water can be produced. Further starting materials of this type can be obtained analogously.



   The octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amine used as starting material can be prepared from the isocyanic acid (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl ester). Both connections have not yet become known. They are obtained by breaking down functional reactive derivatives of octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carboxylic acid according to Curtius or Hofmann. The azide or the amide, for example, come into consideration as reactive functional derivatives.



   For the production of the isocyanic acid ester, the breakdown of azide according to Curtius is primarily used.



  For this purpose, either the carboxylic acid is converted into the carboxylic acid chloride, which is then treated with an alkali metal azide, e.g. B. with sodium azide, is reacted to the desired carboxylic acid azide; or one of the alkyl esters, such as the methyl or ethyl ester, is converted directly into the carboxylic acid azide with hydrazine hydrate and nitrous acid, preferably in the presence of a solvent or diluent. The azide is converted into the isocyanate by thermal decomposition in a solvent that is inert towards the reactants, such as e.g. B. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes or higher-boiling ethers such as dioxane. The decomposition temperature is 20-1800.



   To convert it into octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-amine, the isocyanic acid ester is first reacted a) with glacial acetic acid and acetic anhydride or b) with an alkanol. In the first case a) the reaction product obtained is acetamide, which is converted into the free amine by alkaline soaping. In case b), the carbamic acid esters corresponding to the alkanols used are obtained, which can be hydrolyzed under both acidic and basic conditions to give the amine mentioned. For the acidic hydrolysis, for example, hydrohalic acids, glacial acetic acid, halogenated acetic acids or mixtures of such acids with one another are suitable; ALkalimet and alkaline earth metal hydroxides, for example, are suitable for the basic hydrolysis.

  The hydrolysis can be carried out either in water or in an alkanol, such as methanol or ethanol, or in diethylene glycol.



   The above-mentioned amine can also be obtained by the Hofmann acid amide degradation.



  For this purpose, the acid amide is heated, for example, in the presence of a bromine or chlorine-releasing agent in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or an acid. Both water and an alkanol are suitable solvents, the corresponding alcoholates being used instead of the hydroxides mentioned in cases in which the degradation is carried out in an alkanol, for example methanol or ethanol.



   The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. For salt formation, inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine, choline, N1-dimethyl or N1- (p-phenyl-ethyl) -bigwanid, can be used. The daily doses range between 100 and 2000 mg for adult patients. Suitable unit dosage forms such as
Dragees, tablets, preferably contain 100-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to
80% of a compound of general formula I. To prepare it, the active ingredient is combined, for. B.



  with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminarin powder or gitrus pulp powder; Cellulose derivatives or
Gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols of suitable molecular weights, for tablets or for coated tablets. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, soft z. B. can contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish dissolved in volatile organic solvents or mixtures of solvents. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.

 

   The following instructions are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: a) 1000 g of 1- (p-tolylsulionyl) -3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an aqueous solution of 8.0 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60.0 g of potato starch, 60.0 g of talc, 10.0 g of magnesium stearate and 20.0 g of colloidal silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets each weighing 200 mg and containing 100 mg of active ingredient, if desired can be provided with partial notches for finer adjustment of the dosage.



   b) From 1000 g of 1- (p-chloro-phenylsulfonyl) -3- (octa-hydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) urea, 379 g of lactose and the aqueous solution of 6.0 g of gelatin granules are produced which, after drying, are mixed with 10.0 g of colloidal silicon dioxide, 40.0 g of talc, 60 g of potato starch and 5.0 g of magnesium stearate and pressed to form 10,000 dragee cores. These are then crystallized with a concentrated syrup of 533.5 g. Sucrose, 20.0 g shellac, 75.0 g gum arabic, 250 g talc, 20 g colloidal silicon dioxide and 1.5 g dye coated and dried. The coated tablets each weigh 240 mg and each contain
100 mg of active ingredient.



   The following example explains in more detail the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but is by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example
34 g of mercury chloride are dissolved in 300 ml of water and converted into mercury oxide with 125 ml of 2N sodium hydroxide solution, which is added dropwise with stirring.



   34.8 g of 1- (p-toluenesulfonyl) -3- (octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) thiourea [melting point 185 to
1860, made from p-toluenesulfonyl isothiocyanate and octahydro-1, 2,4-methenopentalen-5-yl-amine in absolute toluene] are dissolved in 100 ml in sodium hydroxide solution and 100 ml dimethylformamide and added dropwise to the mercury oxide at 600 with stirring. After about 3 hours, the mercury sulphide formed is filtered off with suction and washed with a little water. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and the resulting precipitate is filtered off.

  Recrystallized from alcohol, the pure 1 - (p-tolylsulfonyl) -3-octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-yl) -hrea melts at 207-2090.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel 1, EMI3.1 in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aikanoyigruppe, R2 Wasserstoff oder RtR2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas of the general formula 1, EMI3.1 in which R1 is hydrogen, halogen up to atomic number 35, the amino group or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group, R2 is hydrogen or RtR2 is the trimethylene or tetramethylene group, and their salts with inorganic or organic bases, characterized in that a thiourea derivative of the general formula II, EMI3.2 in which R1 'denotes hydrogen, halogen up to atomic number 35, or a lower alkyl, alkoxy, alkylthio or alkanoyl group or a radical which, by hydrolysis, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R2 Wasserstoff oder R1'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, mit Hilfe eines Oxydationsmitteis entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. Reduction or reductive cleavage can be converted into an amino group, R2 denotes hydrogen or R1'R2 denotes the trimethylene or tetramethylene group, desulfurized with the aid of an oxidizing agent, if necessary the reaction product obtained is hydrolyzed or reduced to convert the group R1 'into the free amino group and, if desired, that obtained reaction product converted into a salt with an inorganic or organic base. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat, -hypochlorit oder -hypojodit in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu zur Einwirkung bringt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the oxidizing agent is potassium ferricyanide, iron (III) chloride, potassium permanganate, chlorate, hypochlorite or hypoiodite in an acidic, alkaline or neutral medium. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittei Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischem Milieu verwendet. 2. The method according to claim, characterized in that the oxidizing agent used is hydrogen peroxide or sodium peroxide in an alkaline medium. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Einwirkung eines Schwerrnetalioxids in einem wasserhaltigen, organischen Lösungsmittel vornimmt. 3. The method according to claim, characterized in that the desulfurization of compounds of the general formula II is carried out by the action of a heavy metal oxide in a water-containing, organic solvent.
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