Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende ErfinÜiig betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Aryl sulfonylharustoffen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in weicher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Aikoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe, R2 Wasserstoff oder RiR die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharma- zeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit chrarak- terisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2, 2-Dimethyl-pro- pyl-, Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy, Isobutoxy-, & k. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-, 2, 2-Dimethyl-propoxy-, Methylthio-, Athylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Rutylthio-, Isobutylthio-, sek. Butylthio-, tert.
Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2, 2-Dimethylpropylthio-, Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-buty ryl- sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R Wasserstoff oder R1,R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, mit Hilfe eines Oxydlationsmittels entschwefett,
nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R1' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Entschwefelung kann z. B. in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden.
Als Oxydationsmittel eignen sich z. B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat, -hypochiorit oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z.B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.
B. niedere Alkanole, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, äthrerartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Di oxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Gar- bonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1,1,3,3-TetramethylhSarnstoff.
Die Umwandlung einer Gruppe R1' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe R1, durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R1' sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonyiaminoreste, wie z. B. die Athoxyvarb- onylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethyl aminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R1' einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels in bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch redük- tive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B.
mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B.
solche Verbindungen, deren Substituenten R1' und R2 mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formeln oder II für die Reste R1, R2 oder R1R2 bzw.
R1', R2 oder R1,R2 laufgezählt sind. Ein solcher Ausgangsstoff ist z. B. das N-(p-Tolylsulfonyl)-octahydro 1 ,2,4-methenopentalen-5-thiocarboxamid, das z. B. aus p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat und Octahydro- 1,2,4- methenopentalen-5-amin in Toluol oder aus Tolylsulfonamid-Natrium und Octahydro- 1 ,2,4-methenopenta- len-5-yl-isothiocyanat in Aceton/Wiasser hergestellt werden kann. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete Octahydro- 1,2,4- methenopentalen-5-amin kann aus dem Isocyansäure- (octahydro- 1, 2,4-methenopentalen-5 -ylester) hergestellt werden. Beide Verbindungen sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Sie werden erhalten, indem man funktionelle reaktionsfähige Derivate der Octahydro-l,2,4-metheno- pentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. das Amid in Betracht.
Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius.
Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Al- kalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Überfüh- rung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten - Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Äthern, wie Dioxan. Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-1800.
Zur Überführung in das Octahydro-1,2,4-metheno- pentalen-5-amin wird der Isocyansäureester zunächst a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall a) erhält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Ver seifung in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Gemische solcher Säuren untereinander in Betracht; für die basische Hydrolyse sind zum Beispiel ALkalimetFall- und Erdalkalimetallhydroxide geeignet.
Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.
Das obengenannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden.
Hierzu wird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxide die entsprechenden Alkoholate verwendet.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin, Cholin, N1-Dimethyl- oder N1-(p-Phenyt- äthyl)-bigwanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie
Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis
80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminarin- pulver oder Gitruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder
Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmfttein oder Lösungs mittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1-(p-Tolylsulionyl)-3-(octahydro-1,2,4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mie 550 g Lac tose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein kön nen.
b) Aus 1000 g 1-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octa- hydro - 1,2,4-methenopentalen- 5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je
100 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
34 g Quecksilberchiorid werden in 300 mi Wasser gelöst und mit 125 mi 2n Natronlauge, die unter Rühren zugetropft werden, in Quecksilberoxid übergeführt.
34,8 g 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(octahydro-1,2,4-me- thenopentalen-5-yl)-thioharnstoff [Schmelzpunkt 185 bis
1860, hergestellt aus p-Toluolsulfonylisothiocyanat und Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5 -yl-amin in abs.To- luol] werden in 100 ml in Natronlauge und 100 mi Dimethylformamid gelöst und bei 600 unter Rühren zum Quecksilberoxid getropft. Nach etwa 3 Stunden wird das gebildete Quecksilbersuifid abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert.
Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt der reine 1 -(p-Tolylsulfonyl)-3 -octahydro- 1,2,4- metheno- pentalen-5-yl)-hLarnstoff bei 207-2090.