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Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyll1arnstoffen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen.
Verbindungen der allgemeinen Formel
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AlkanoyIgruppe. Rin welcher R11 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiooder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung
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in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, R Wasserstoff oder R'R, die Trimethylen-oder Tetramethylengruppe bedeutet, entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe Roll in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Entschwefelung kann z. B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neu-
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ssige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxyd oder Natriumperoxyd in alkalischer Lösung, z. B. in Na- triumhydroxydlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxyd oder Bleioxyd durchgeführt werden. Diese Metalloxyde werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungs mittel eingesetzt.Geeignete organische Lösungsmittel sind z.
B. niedere Alkanole, wie Methanole, A1kanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetra- hydrofuranoder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureamide, wie N, N'-Di- methylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1, 1, 3, 3-Tetramethylharnstoff.
Die Umwandlung einer Gruppe Rll des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Grup-
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Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure oder, falls Rll einen A1koxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels In-bis 2n-Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
DieHydrolyse der Gruppe R X zur Aminogruppe kann aber auch gleichzeitig mit der Entschwefelung erfolgen.
EinBeispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest Reist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phe- nylazo-oder p-Dimethylaminophenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoffin Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B. solche Verbindungen, derenSubstituentenR'
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bis jetzt nicht bekanntgeworden. Sie werden erhalten, indem man funktionelle reaktionsfähige Derivate der Octahydro-1,2,4-methenopentalen-5-carbonsäure nach Curtius oder Hofmann abbaut. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate kommen beispielsweise das Azid bzw. Amid in Betracht.
Für die Herstellung des Isocyansäureesters verwendet man vorzüglich den Abbau des Azids nach Curtius. Hiezu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z.B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird ; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Überführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xyloleh oder höher siedenden Äthern, wie Dioxan.
Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20 bis 180 C.
Zur Überführung in das Octahydro-1, 2, 4-methenopentalen-5-amin wird der Isocyansäureester zu-
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nächst a) mit Eisessig und Essigsäureanhydrid oder b) einem Alkanol umgesetzt. Im ersten Fall (a) er- hält man als Reaktionsprodukt das Acetamid, das durch alkalische Verseifung in das freie Amin übergeführt wird. Im Fall (b) erhält man die den verwendeten Alkanolen entsprechenden Carbaminsäureester, die sowohl sauer als auch basisch zu dem genannten Amin hydrolysiert werden können. Für die saure Hydrolyse kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Eisessig, halogenierte Essigsäuren oder Ge- mischesolcherSäuren untereinander in Betracht ; für die basische Hydrolyse sind z. B. Alkalimetall-und Erdalkalimetallhydroxyde geeignet.
Die Hydrolyse kann sowohl in Wasser als auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol oder in Diäthylenglykol durchgeführt werden.
Das oben genannte Amin kann ferner durch den Säureamidabbau nach Hofmann erhalten werden.
Hiezuwird das Säureamid beispielsweise in Gegenwart eines Brom oder Chlor abgebenden Mittels in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Säure erhitzt. Als Lösungsmittel ist sowohl Wasser als auch ein Alkanol geeignet, wobei man in den Fällen, in denen der Abbau in einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt wird, statt der genannten Hydroxyde die entsprechenden Alkoholate verwendet.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N l-Dimethyl- oder Nl- (ss-Phenyläthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, u. zw. 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 34 g Quecksilberchlorid werden in 300 ml Wasser gelöst und mit 125 ml 2n-Natronlauge, die unter Rühren zugetropft werden, in Quecksilberoxyd übergeführt.
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l- (p-Toluolsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2, 4-methenopentalen-5-yl)-thioharnstoff (Schmelz-talen-5-yl-amininabsolutem Toluol) werden in 100 ml In-Natronlauge und 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei 600 unter Rühren zum Quecksilberoxyd getropft. Nach zirka 3 h wird das gebildete Quecksilbersulfid abgenutscht und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt der reine l- (p-Tolylsulfonyl)-3-octahydro-1, 2, 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff bei 207 bis 2090.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von den entsprechenden Thioharnstoffen die folgenden Verbindungen :
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bis 2090.
4. 1 - (p - Chlorphenylsulfonyl) - 3 - (octahydro -1, 2, 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 222 bis 2230.
5. l- (p-Methoxyphenylsulfonyl)-3- (octahydro-l, 2, 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 184 bis 1860.
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9. (5-Indanylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2, 4-methenopentalen-5-yl)-harmtoff, Schmelzpunkt 150 bis 1520.