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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-aniliden der allgemeinen Formel (Ia) bzw. ihrer tautomeren Form (Ib)
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in der
RI ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor-und/oder Chlor- atome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethyl- gruppe oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, bedeuten, wobei R'und R 2 zusammen die -O-CH 2 -O-Gruppierung bedeuten können, sowie von deren physiolo- gisch verträglichen Salzen.
Bevorzugt bedeuten die Reste
R'ein Halogenatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Trifluormethylgruppe, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder eine durch 3 Fluoratome und ein Chloratom oder 4-Fluoratome substi- tuierte Äthoxygruppe.
R 2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe,
R 3 ein Wasserstoffatom, sowie R'und R zusammen eine in 3,4-Stellung stehende-O-CH-O-Gruppierung.
Besonders bevorzugt bedeuten die Reste R'ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, R 2 ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, R 3 ein Wasserstoffatom, sowie
R und R 2 zusammen eine in 3,4-Stellung stehende -0-CH2-O-Gruppierung.
Als Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen Alkalisalze, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, Ammoniumsalze, Erdalkalisalze, wie Magnesium-, Calcium- oder Zinksalze, Eisensalze sowie Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Aminen oder Tetraalkylammoniumhydroxyden in Betracht.
Bevorzugt werden Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium-, oder Calciumsalze, sowie Salze mit Aminen mit 2 bis 8 C-Atomen, wie beispielsweise Piperidin, Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin, Cyclohexylamin oder Diäthanolamin.
Als erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen seien ausser den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten beispielsweise folgende genannt :
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(3-brom-,-3-fluor-,-3-jod-,-3- (l', l', 2'-trifluor-2'-chlor-len-,-3-äthoxy-,-3, 5-bis-trifluormethyl-,-2, 4, 6-trichlor-,-2-chlor-4-methoxy-,-2-trifluor-methyl- 4-chlor-, -3-methylthio- und -4-äthylthio-anilid).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-anilide der Formel (Ia) bzw. ihrer tautomeren Form (Ib) sowie der physiologisch verträgli-
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chen Salze davon ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel
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in der RI, RI und RI die oben bei der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) angegebene Bedeutung haben, zweckmässig unter Mitverwendung von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur zwischen-80 und +200 C mit einem Essigsäurehalogenid der allgemeinen Formel (CH,-CO) X.
(XI) in der X Chlor oder Brom bedeutet und n = 1 ist, oder mit Essigsäureanhydrid Formel (XI), X = Sauerstoff und n = 2) oder mit einem Essigsäureester der allgemeinen Formel CH.-COOR", (XII)
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substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder mit Keten umsetzt.
Als Essigsäureester der Formel (XII) sind zur Acetylierung der Anilide der Formel (II) nach dem erfindungsgemässen Verfahren Essigsäurementyl- oder -äthylester verwendbar; ausserdem können beispielsweise auch der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Phenyl- oder Benzylester der Essigsäure verwendet werden.
Bevorzugt werden der Methyl-, Äthyl- oder Phenylester der Essigsäure verwendet.
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bzw.
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bzw.
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Als basische Verbindungen können hiebei erfindungsgemäss beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-Hydride, Natrium- oder Kaliumalkoholate von niederen Alkoholen, Alkaliamide, Natriumoder Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, Alkalihydroxyde, Lithiumbutyl und/oder tertiäre Amine verwendet werden.
Bevorzugt werden Natriumhydrid, Natrium-oder Kaliumamid, Kalium-tert. butylat, Natrium- methylat oder-äthylat und/oder Natrium- oder Kaliumcarbonat als basische Verbindungen verwendet. Die basischen Verbindungen werden zweckmässig in Mengen von 1 bis 4 Äquivalenten, vorzugsweise 1, 1 bis 3, 3 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der Formel (II) angewendet.
Bevorzugt wird die erfindungsgemässe Umsetzung unter Mitverwendung von Lösungs- bzw.
Verdünnungsmitteln ausgeführt.
Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren kommen alle bekannten, gegenüber den jeweiligen Reaktanten hinreichend inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Mono- oder Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Anisol, Dimethoxyäthan, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Tetrachloräthylen, Aceton, niedere Alkohole, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, l, 2-Dichloräthan oder Dimethylformamid in Betracht. Ferner können auch Essigsäureester als Verdünnungsmittel dienen. Sofern die Acetylierung mit einem Essigsäureester durchgeführt wird, kann dieser natürlich im Überschuss gleichzeitig als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Acetonitril, Anisol, Toluol, Chlor- und Dichlorbenzol, Aceton, tert. Butanol und Chloroform, wobei die Wahl des gegebenenfalls bei der erfindungsgemässen Reaktion mitzuverwendenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels von der verwendeten basischen Verbindung beeinflusst wird. Das bedeutet, dass bei Anwendung von starken Basen, wie Hydriden, Alkaliamiden, Lithiumbutyl oder Kalium-tert. butylat beispielsweise zweckmässig keine protischen Lösungsmittel oder Halogenalkane verwendet werden, dass letztere jedoch bei Anwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie Kaliumcarbonat, oder bei Verwendung von Alkoholaten ohne weiteres verwendet werden können.
Gemäss dem Verfahren der Erfindung können die oben genannten Acetylierungsmittel in Mengen bis zu 4 Äquivalenten, bezogen auf ein Cyanacetanilid der allgemeinen Formel (II) angewendet werden, eine Ausnahme hiezu stellen die Fälle dar, in denen mit Essigsäureestern acyliert wird, wenn diese gleichzeitig als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel dienen. In solchen Fällen werden die Ester in einem bis zu 50fachen äquimolaren Überschuss verwendet. Bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente eines der obigen Acetylierungsmittel, bezogen auf ein Cyanacetanilid, angewendet.
Bei dieser Umsetzung fallen die gebildeten (l-Hydroxyäthyliden)-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Salze an.
Gewöhnlich werden daraus die sauren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Weise isoliert, dass man, gegebenenfalls nach Abdampfen der mitverwendeten Lösungsmittel, das Reaktionsprodukt mit Wasser und/oder verdünnten wässerigen Alkalien und/oder wässerigem Ammoniak behandelt und, gegebenenfalls nach Extraktion der wässerigen Phase mit Äther, Isopropyläther oder
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Besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind folgende : a) Bei der Verwendung einer stark basischen Verbindung, wie Natriumhydrid, Natrium- oder
Kaliumamid, Lithium-n-butyl oder Kalium-tert. butylat, arbeitet man zweckmässig in Gegen- wart von 0,5 bis 80 Gew.-Teilen pro Teil Cyanacetanilid eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel.
Man gibt zu der Lösung des Cyanacetanilids der allgemeinen Formel (II) bei einer Temperatur zwischen -5 und +30 C 2, 0 bis
2, 2 Äquivalente der Base, falls Essigsäurechlorid, -bromid, -anhydrid oder -ester als
Acylierungsmittel eingesetzt werden, oder 1, 0 bis 1, 3 Äquivalente der Base, falls Keten als Acetylierungsmittel benutzt wird, und versetzt anschliessend bei einer Temperatur zwischen-5 und +60oC mit 1, 0 bis 1, 2 Äquivalenten des Acetylierungsmittels, gegebenen- falls mit obigen Lösungsmitteln, verdünnt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 5 h,
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ab und versetzt den Rückstand mit Wasser.
Anschliessend werden die jeweils gebildeten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben, isoliert. b) Bei der Verwendung einer schwächer basischen Verbindung, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin, wie beispielsweise Triäthylamin, werden bei einer Temperatur zwischen +20 und +120 C zu einer Mischung von einem Teil Cyan- acetanilid der allgemeinen Formel (II) und 2 bis 40 Gew.-Teilen eines oder mehrerer der oben als bevorzugt angegebenen Lösungsmittel sowie 2,0 bis 3,3 Äquivalenten einer solchen Verbindung, falls Essigsäurechlorid, -bromid, -anhydrid oder -ester als Acylie- rungsmittel eingesetzt werden, oder 1,0 bis 1,2 Äquivalenten einer solchen basischen
Verbindung, falls Keten als Acetylierungsmittel benutzt wird, 1, 0 bis 1,
4 Äquivalente (bezogen auf das Cyanacetanilid) des Acetylierungsmittels, gegebenenfalls in durch obige
Lösungsmittel verdünnter Form, zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von bis zu 24 h,
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cyanessigsäureanilide zu isolieren.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion muss beachtet werden, dass, falls das jeweilige Acetylierungsmittel in Mengen von mehr als etwa 1,3 Äquivalenten pro Val des Cyan-
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sich, falls mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird, in der organischen Phase, sie werden aber bereits von verdünnten Alkalien hydrolytisch gespalten und gehen dabei in die entsprechen-
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mit Mineralsäure freigesetzt werden.
Wenn in dieser Weise verfahren wird, erfasst man auch den Anteil der Reaktionsprodukte, der gegebenenfalls zunächst als O-acylierte Verbindung anfällt, und führt ihn in das jeweils erwünschte Endprodukt der allgemeinen Formel (I) über. Die Bildung von O-Acetylderivaten der (l-Hydroxyäthyliden)-cyanacetanilide der allgemeinen Formel (I) kann aber weitgehend vermieden werden, wenn man ein Verhältnis von etwa 2 Äquivalenten Base zu einem Äquivalent Acetylierungsmittel bei dem erfindungsgemässen Verfahren anwendet.
Die a-Acylierung von Cyanessigsäure-tert. butylester mit Acetylchlorid unter Bildung von 0-Acetyl-cyanessigsäure-tert. butylester wurde von Dahn und Hauth, Helvetica Chim. Acta 42,1214 [ 1959] beschrieben. Ausserdem wurden a-Acylcyanessigsäureester in der DE-AS 1194630 erwähnt, Herstellungsmethoden wurden dort allerdings nicht beschrieben. Die Übertragung der Reaktion auf Cyanessigsäureanilide war jedoch keineswegs selbstverständlich, da bekanntlich hier mit
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Überraschend ist insbesondere der glatte Verlauf der Acylierung von Cyanacetaniliden in Gegenwart von so relativ schwach basischen Verbindungen, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumcarbonat, sowie tertiären Aminen. Bei vom Typ her vergleichbaren Reaktionen mit C-H-aciden Verbindungen werden in der Regel nur ausgesprochen starke Basen zur Deprotonierung herangezogen.
Die Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) sind saure Verbindungen, die laut ihren NMR-Spektren überwiegend in der Enolform (Ia) vorliegen.
Sie geben beim Zusatz von Fecal eine braunrote bis weinrote Farbreaktion.
Sofern bei einer der Herstellungsarten die Verbindungen (I) zunächst in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze oder als Salze organischer Basen gebildet werden und als solche in Lösung vorliegen, kann man durch Abdampfen der verwendeten Lösungsmittel diese Salze der Verbindungen (I) gegebenenfalls durch Umkristallisieren reinigen. Anderseits können durch Zusatz einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, zweckmässig unter Mitverwendung von gegenüber den Basen inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der Formel (la) bzw. (Ib) Salze dieser Verbindungen hergestellt und nach Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zusatz von andern Lösungsmitteln, die zur Abscheidung der Salze führen, isoliert werden.
Als Basen können Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate von niederen Alkoholen, Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Magnesium- oder Ammoniumhydroxyd, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumcarbo- nat oder-bicarbonat sowie Natrium-, Magnesium- oder Calciumhydrid, Ammoniak oder Natriumamid, oder organische Basen, wie beispielsweise tertiäre Amine, dienen. Bei Verwendung von Alkalioder Erdalkalialkoholaten ist es vorteilhaft, neben gegebenenfalls mitverwendeten Lösungsmitteln in Gegenwart eines niederen Alkohols zu arbeiten. Werden vorstehend genannte Hydroxyde, Carbo- nate und/oder Bicarbonate als Basen verwendet, ist es von Vorteil, in Gegenwart von Wasser und/oder niederen Alkoholen zu arbeiten, wobei gegebenenfalls auch andere organische Lösungs- mittel mitverwendet werden können.
Bevorzugt werden als Basen Natrium- oder Kaliummethylat oder-äthylat, Kalium-tert. butylat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, Ammoniak oder Natriumhydrid verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (Ib) weisen starke antiphlogistische und analgetische Effekte auf. Die antiphlogistischen Wirkungen liessen sich am Carrageenin-Pfotenödemtest (Winter, C. A. et al.-Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111. 544 [1962] und an der Adjuvansarthritis der Ratte (Pearson, C. M., Wood, F. D.-Arthrit. Rheumat. , 440 [1959]) nachweisen.
Die analgetischen Wirkungen wurden am "writhing-test" der Maus (Siegmund, E. et al.-
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L. 0., Selitto, J. J.-Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 [1957]) ermittelt.
Die neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) und ihre physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalze sind als Arzneimittel verwendbar. Die neuen Verbindungen können als Antiphlogistika und Analgetika in Mischung mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Hiefür kommen feste Zubereitungen, die z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln
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oder Suppositorien verabreicht werden können, oder auch flüssige Zubereitungen, die z. B. als Tropfen, Sirup oder Injektionslösungen appliziert werden können, in Betracht. Diese antiphlogistisch und/oder analgetisch wirksamen Mittel können vorzugsweise 3 bis 90% von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) enthalten.
Darüberhinaus wurden bei Verbindungen der allgemeinen Formel (la) bzw. (Ib) anthelminthische antimykotische sowie fungizide Wirkungen festgestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) bzw. (Ib) können weiterhin als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch und/oder chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen dienen.
Beispiel 1: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)
In eine Mischung aus 3, 31 g 80%iger natriumhydrid-Öl-Suspension (# 0,11 Mol NaH) und 5 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan wurde bei 10 bis 25 WC unter Rühren eine Lösung von 11, 4 g (0, 05 Mol) Cyanessigs ure- (3-trifluormethylanilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan eingetropft. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei -5 bis 0 C eine Lösung von 4, 33 g (0, 055 Mol) Acetylchlorid in 15 ml abs. Dimethoxyäthan zu. Die Reaktionsmischung wurde 30 min
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dampft. Zum Rückstand gab man 300 ml Wasser und schüttelte bei Raumtemperatur 30 min. Dabei ging das Produkt bis auf einen geringen Rest in Lösung. Man filtrierte über Kieselgur und säuerte das Filtrat mit verdünnter HC1 an.
Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser salzfrei und neutral gewaschen, mit Methanol/Wasser (2 : 1) gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9, 7 g ( ; 72% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 179 bis 181 C. Aus diesem Produkt wurden durch Umkristallisieren aus Methanol 9 g reine Verbindung vom Fp. 181 bis 1820C erhalten. Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
Tabelle 1 Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureanilide
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> R'R2 <SEP> Fp. <SEP> lOC) <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 3-Ci <SEP> H <SEP> 168 <SEP> bis <SEP> 169 <SEP> 73
<tb> 2 <SEP> 3-J <SEP> H <SEP> 198 <SEP> bis <SEP> 200 <SEP> 64
<tb> 3 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 209 <SEP> 73
<tb> 4 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 170 <SEP> bis <SEP> 171 <SEP> 69
<tb> 5 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 152 <SEP> 57
<tb> 6 <SEP> 2-0C2 <SEP> H <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 111 <SEP> 43
<tb> 7 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-CI <SEP> 209 <SEP> bis <SEP> 210 <SEP> 74
<tb> 8 <SEP> 2-CI <SEP> 4-CI <SEP> 140 <SEP> bis <SEP> 141 <SEP> 65
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> R <SEP> 1 <SEP> R'Fp.
<SEP> (OC) <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> %
<tb> 9 <SEP> 2-CH, <SEP> 3-C1 <SEP> 164 <SEP> bis <SEP> 165 <SEP> 71
<tb> 10 <SEP> 3-SCHg <SEP> H <SEP> 135 <SEP> bis <SEP> 136 <SEP> 62
<tb> 11 <SEP> 2-CH <SEP> 5-Cl <SEP> 127 <SEP> bis <SEP> 128 <SEP> 73
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 4-O-CH2O <SEP> 3,4-O-CH2O <SEP> 166 <SEP> bis <SEP> 167 <SEP> 40
<tb> 13 <SEP> 4-J <SEP> H <SEP> 207 <SEP> bis <SEP> 208 <SEP> 70
<tb>
Beispiel 2: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-bromanilid)
In eine Mischung aus 3, 6 g 80%iger natriumhydrid-Öl-Suspension (# 0,12 Mol NaH) und 10 ml trockenem Acetonitril wurde bei 10 bis 25 C unter Rühren eine Lösung von 12 g (0, 05 Mol) Cyanessigsäure- (3-bromanilid) in 100 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft.
Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man bei-10 bis 0 C 4, 35 g (etwa 0, 055 Mol) Acetylchlorid zu und rührte anschliessend 30 min bei 0 bis +28 und je 1 h bei 28 bis 35 C und 62 bis 65 C weiter.
Danach wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet. Man erhielt 10, 1 g (S 72% Ausbeute) reines Hy-
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Zu einer Mischung aus 23, 9 g (0, 1 Mol) Cyanessigsäure- (4-bromanilid), 16, 6 g (0, 12 Mol) trockenem, pulverisiertem K 2 CO. und 100 ml trockenem Aceton tropfte man unter Rühren bei 270 C 9, 45 g (0, 12 Mol) Acetylchlorid. Nach 1 h Rühren bei 27 bis 30 C und 2, 5 h Rühren unter Rückfluss wurde das Aceton im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser extrahiert. Dabei verblieben etwa 15 g ( ; 63%) Ausgangsanilid ungelöst. Der wässerige Extrakt wurde filtriert und mit verdünnter Schwefelsäure schwach angesäuert.
Dabei bildete sich ein kristalliner Niederschlag, der nach dem Absaugen, Auswaschen mit Wasser/Methanol (1 : 2) aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt nach dem Trocknen 8, 4 g ( 30% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (4-bromanilid) vom Fp. 208 bis 209 C.
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Zu einer Mischung aus 11, 4 g (0, 05 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), 7,6 g (0, 055 Mol) KCO, und 150 ml Toluol wurde bei 70 C unter Rühren in 30 min eine Lösung von 4, 1 g (0, 052 Mol) Acetylchlorid in 10 ml Toluol getropft. Anschliessend rührte man 1 h bei 90 C, liesst dann abkühlen, saugte den vorhandenen Feststoff ab und wusch ihn mit 100 ml Toluol aus.
Das getrocknete Produkt extrahierte man mit Wasser. Den filtrierten wässerigen Extrakt säuerte man mit verdünnter HC1 schwach an und saugte dann den gebildeten Niederschlag ab. Dieser wurde nach dem Auswaschen mit Wasser aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 5, 3 g ( 39% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 182 C. Der in Wasser nicht gelöste Anteil (5, 2 g) des Feststoffes stellte gemäss dem Ergebnis der Dünnschichtchromatographie überwiegend Ausgangsanilid dar.
Beispiel 5 : Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (5-chlor-2-methylanilid)
Zu einer Mischung aus 10, 5 g (0, 05 Mol) Cyanessigsäure- (5-chlor-2-methylanilid), 12, 3 g
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300 ml Wasser extrahiert. Der filtrierte wässerige Extrakt schied beim Ansäuern mit verdünnter HC1 einen kristallinen Niederschlag aus. Dieser wurde abgesaugt, wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgewaschen und getrocknet. Erhalten wurden 6, 4 g ( & 51% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessig- säure- (5-chlor-2-methyl-anilid), Fp. 127 bis 128 C.
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Beispiel 6: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)
Unter Rühren wurde zu einer Mischung aus 3, 40 g (0, 113 Mol) 80% iger Natriumhydrid-Öl- Suspension und 5 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan bei 10 bis 200C in 25 min eine Lösung von 11, 4 g (0, 05 Mol) Cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) in 50 ml abs. Dimethoxyäthan und nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung bei-10 bis-5 C in 25 min eine Lösung von 5, 6 g (0, 055 Mol) Acetanhydrid in 100 ml abs. Dimethoxyäthan zugetropft. Anschliessend rührte man 30 min bei - 5 C Raumtemperatur und je 1 h bei 25 bis 30 C und 65 bis 700C weiter und dampfte dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein.
Der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 80 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Phase säuerte man nach dem Filtrieren mit HCI schwach an. Der ausgefallene Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser, Methanol/Wasser (2 : 1) und wenig Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 12, 8 g (ä 95% Ausbeute) reines Hydroxyäthylidencyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) vom Fp. 181 bis 182 C.
In analoger Weise wurden 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-bromanilid) (Ausbeute 93%)
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In einer Lösung von 22, 8 g (0, 1 Mol) Cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wurden 16, 6 g (0, 12 Mol) Kaliumcarbonat suspendiert. Unter Rühren wurden nun bei Raumtemperatur 14, 3 g (0, 14 Mol) Acetanhydrid zugetropft. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur dampfte man die Mischung im Vakuum ein und extrahierte den verbliebenen Rückstand mit Wasser. Aus dem wässerigen Extrakt wurde nach Filtration über Kieselgur durch Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure das Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) gefällt.
Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen wurden 19 g (- 70% Ausbeute) Produkt vom Fp. 172 bis 1730C erhalten, woraus nach Umkristallisieren aus Methanol 17, 3 g ( 64% Ausbeute) reiner Verbindung (Fp. 181 bis 182 C) isoliert wurden.
Analog der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Hydroxyäthylidencyanessigsäureanilide in den angegebenen Ausbeuten hergestellt.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ausbeute <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 3-C1 <SEP> H <SEP> 72
<tb> 2 <SEP> 3-J <SEP> H <SEP> 63
<tb> 3 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> 73
<tb> 4 <SEP> 2-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> 71
<tb> 5 <SEP> 3-SCHs <SEP> H <SEP> 52
<tb> 6 <SEP> 2-CH3 <SEP> 5-Cl <SEP> 72
<tb> 7 <SEP> 3, <SEP> 4-0-CH2-0- <SEP> 3, <SEP> 4-0-CH2-0- <SEP> 35
<tb> 8 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 40
<tb> 9 <SEP> 2-CF <SEP> 3 <SEP> 4-C1 <SEP> 51
<tb>
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Beispiel 8:
Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)
Verfährt man gemäss Beispiel 7, verwendet aber an Stelle von 16, 6 g K2CO, 16, 6 g (0, 16 Mol) wasserfreies Soda, dann werden 10, 0 g (S 37% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-tri- fluormethylanilid) vom Fp. 175 bis 1760C erhalten. Bei dieser Verfahrensweise verblieb bei der Extraktion des Reaktionsproduktes mit Wasser ein erheblicher Teil (13, 5 g) ungelöst, der gemäss dem Ergebnis der Dünnschichtchromatographie grossteils aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestand.
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in Dimethoxyäthan in Gegenwart von 16, 6 g K 2CO3 mit 14, 3 g (0, 14 Mol) Acetanhydrid um und rührte, nachdem dieses zugegeben war, 1 h bei 90 C weiter.
Nach dem Eindampfen der erhaltenen Mischung wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde nach dem Absaugen nacheinander mit Wasser, Wasser/Methanol (1 : 3) und Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 19, 8 g ( 73% Ausbeute) praktisch reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 178 bis 179 C.
Beispiel 10: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)
Unter Rühren tropfte man bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 22, 8 g (0, 1 Mol) Cyan- essigsäure- (3-trifluormethylanilid) 15, 2 g (0, 11 Mol) K 2 CO, und 100 ml Äthylacetat 10, 2 g (0, 1 Mol) Acetanhydrid ein und rührte bei Raumtemperatur 1 h und unter Rückfluss 2 h weiter. Nach dem Eindampfen der Mischung im Vakuum wurde der verbliebene Rückstand wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt nach Umkristallisieren des rohen Produktes aus Methanol 1, 7 g ( 6, 3% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) vom Fp. 181 bis 182 C.
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Acetanhydrid getropft.
Anschliessend rührte man bei 90 C 1 h weiter, liess auf etwa 150C abkühlen und saugte den Feststoff ab. Dieser wurde mit Äthylacetat und wenig Wasser ausgewaschen.
Der ungelöst verbliebene Anteil (9 g) erwies sich als Kaliumsalz des Hydroxyäthyliden-cyan- essigsäure-O-trifluormethylanilids) vom Fp. 215 bis 217 C (Ausbeute : 29%). Aus dem Waschwasser wurden mit verdünnter HCI 3 g freie Hydroxyverbindung vom Fp. 166 bis 1680C (= 11% Ausbeute) gefällt.
Beispiel 12: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-bromanilid)
Eine Mischung aus 12 g (0, 050 Mol) Cyanessigsäure- (4-bromanilid), 5, 2 g (0, 051 Mol) Acetanhydrid und 50 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 10, 5 g (0, 104 Mol) Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur langsam bis auf 30 C anstieg.
Man rührte 2 h bei 30 C und 2 h bei 80 C weiter und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Dabei fiel ein dunkel gefärbtes Öl als Rückstand an, das in Äthylacetat aufgenommen wurde. Die gebildete Lösung wurde nacheinander je 8mal mit Wasser und verdünnter Sodalösung ausgeschüttelt. Alle wässerigen Extrakte wurden dann vereinigt und mit HCl schwach angesäuert.
Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit Wasser und Methanol/Wasser (3 : 1) gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5, 9 g (g 42% Ausbeute) reines Hydroxy-
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Zu einer Mischung aus 3, 31 g 80%iger Natriumhydrid-ÖI-Suspension (ss 0, 11 Mol NaH) und 10 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan wurde bei 10 bis 200C eine Lösung von 9, 73 g (0, 05 Mol) Cyanessigsäure- (3-chloranilid) in 80 ml abs. Dimethoxyäthan getropft.
Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung tropfte man unter Rühren bei 0 bis 5 C eine Lösung von 5, 3 g (0, 06 Mol) Äthylacetat in 100 ml Dimethoxyäthan zu und rührte 20 min bei 5 bis 28 WC und 1, 25 h bei 70 bis 75OC. Anschliessend wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der verbliebene Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Die entstandene Lösung wurde mit 100 ml Äther extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die wässerige Phase mit verdünntem HCI schwach ange-
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Beispiel 17 : Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid)
Eine Mischung aus 3, 3 g (0, 11 Mol) 80%iger Natriumhydrid-Öl-Suspension und 10 ml abs.
Dimethoxyäthan wurde bei 20 bis 25 C tropfenweise mit einer Lösung von 22, 8 g (0, 10 Mol) Cyan- essigsäure- (3-trifluormethylanilid) in 100 ml abs. 1, 2-Dimethoxyäthan versetzt. Nach dem Abklingen der Wasserstoffentwicklung wurden bei 24 bis 27 C unter Rühren 5 : 0, 5 g Keten eingegast, wobei die Apparatur mit einem mit Trockeneis gefüllten Rückflusskühler versehen war. Man rührte dann 30 min bei Raumtemperatur weiter und verdampfte anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wurde mit Nasser extrahiert. Der filtrierte alkalische Extrakt wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugte man ab und wusch ihn mit Wasser, Methanol/Wasser (4 : 1) und wenig Methanol aus. Nach dem Trocknen erhielt man 17, 6 g ( 65% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 181 C.
Beispiel 18: Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)
In eine Mischung aus 22, 8 g (0, 10 Mol) Cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid), 100 ml abs. Dimethoxyäthan und 7, 6 g (0, 055 Mol) Kaliumcarbonat wurden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Trockeneis-Rückflusskühlers 5 0, 5 g (-0, 12 Mol) Keten eingegast.
Anschliessend rührte man je 1 h bei 25 bis 90 WC nach und dampfte dann die Mischung im Vakuum ein. Den Rückstand arbeitete man wie im Beispiel 17 beschrieben, auf. Erhalten wurden 17, 3 g (= 64% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) vom Fp. 180 bis 181 C.
In analoger Weise wurden Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(4-fluoranilid) (Ausbeute 65%)
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Eine Mischung aus 9, 6 g (0, 04 Mol) Cyanessigsäure- (4-bromanilid), 80 g (zirka 1, 1 Mol) Methylacetat, 13, 6 g (0, 10 Mol) Phenylacetat und 6, 1 g (0, 044 Mol) K2C03 wurde 8 h unter Rückfluss gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 300 ml Wasser und schüttelte dann die Mischung intensiv durch. Die wässerige Phase wurde von dem
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Salz
27 g (0, 1 Mol) 2-Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 g (0, 11 Mol) Cyclohexylamin versetzt.
Anschliessend wurde das entstandene Gemisch eingedampft, wobei ein festes Produkt hinterblieb, das sich mit Cyclohexan auswaschen liess. Nach dem Trocknen wurden 27 g ( 73% Ausbeute) Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure- (3-trifluormethylanilid)-cyclohexylammonium- Salz vom Fp. 157 bis 159 WC erhalten.
Analyse : C 1. H 22F 3 N 302
EMI11.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 5% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 0% <SEP> N <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 4% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58. <SEP> 5% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 0% <SEP> N <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP>
<tb>
Molekulargewicht : 369,4
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100 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11, 5 g (0, 11 Mol) Diäthanolamin versetzt. Das Gemisch wurde während des Zutropfens homogen.
Beim Eindampfen der klaren braunen Lösung hinterblieb ein fester Rückstand, der nach Auswaschen mit Cyclohexan 32 g ( 76% Ausbeute) reines Hydroxyäthyliden-cyanessigsäure-(3-trifluormethylanilid)-di- äthanolammonium-Salz-Hemihydrat vom Fp. 96 bis 980C lieferte.
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Analyse : C., H 2 F, N, 0,
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> +) <SEP> C <SEP> = <SEP> 50,0% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 5% <SEP> N <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 9% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 3% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 8% <SEP> N <SEP> = <SEP> 11, <SEP> 0% <SEP>
<tb>
Molekulargewicht : 375,4 +) mit 1/2 H20
PATENTANSPRÜCHE :
Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyäthyliden-cyanessigsäureaniliden der allgemeinen Formel (Ia) oder ihrer tautomeren Form (Ib)
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in der R'ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, die durch 1 bis 3 Fluor- und/oder
Chloratome substituiert sein kann, eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, die durch 1 bis
4 Fluor-und/oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Methyl- oder Äthylmercapto- gruppe,
R2 ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Trifluormethyl- gruppe oder eine Methoxygruppe und
R 3 ein Wasserstoff-, ein Chloratom, eine Methoxygruppe bedeuten, oder wobei R und R'zusammen die-O-CH -O-Gruppierung bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Cyanessigsäureanilid der allgemeinen Formel
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