CH631155A5 - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten carbonsaeureamiden. - Google Patents

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CH631155A5
CH631155A5 CH222881A CH222881A CH631155A5 CH 631155 A5 CH631155 A5 CH 631155A5 CH 222881 A CH222881 A CH 222881A CH 222881 A CH222881 A CH 222881A CH 631155 A5 CH631155 A5 CH 631155A5
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ethyl
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acetamido
phenyl
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CH222881A
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Manfred Dr Rer Nat Huebner
Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Elmar Dr Rer Nat Bosies
Hans Dr Rer Nat Kuehnle
Felix Helmut Prof Dr R Schmidt
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Carbonsäureamiden der Formel I
R,
V-CO-NH-Y
X-COOH
(I)
R,
worin
A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH = CH-, -CK -CH2-0-, -S-, -CH2-S-;
V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder s ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen;
R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe; io Y eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
X eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen i5 Salzen.
Unter «Alkyl» und «Alkoxy» sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Methylgruppe, bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis Butoxy-20 gruppe Verwendung.
Unter dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Resten sind vorzugsweise die Gruppen
/
CH-
/C=CH-,
CH-CH -,
/C=CH-CH2-,
x /CH3 /c-ch2-,
:ch-ch-, ^H-CH -CH -CH
/
zu verstehen.
Unter Halogen versteht man insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die neuen Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen eine
R-,
CH-CH-
i
C2 5
überraschend ausgeprägte hypoglykämische und/oder hypo-35 lipidämische Wirksamkeit.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
ff \
V-CO-NH-Y
W //
(II),
Z ' -G-Z-COOH
R,
worin A, V, Rt und R2, Y und R3 die vorher angeführte Bedeutung haben, Z und Z', die gleich oder verschieden sein können, einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Summe der C-Ato-me in Z und Z' maximal 5 beträgt, und G die Gruppe -C-
II
O
oder-CH- darstellt, reduziert und anschliessend gegebenen-
1
OH
falls die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Ver-60 ätherung bzw. Ätherspaltung, Hydrierung bzw. Reduktion in andere Verbindungen der Formel I überführt oder eine erhaltene freie Säure der Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ketone der For-65 mei II können nach an sich bekannten Verfahren oder nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren, bei welchem so vorgegangen wird, dass man ein Amin der Formel III
631155
4
H2N~Y \\ \-ìx -g-z-cooh
R (III),
3
worin R3, Y, Z', Z und G die vorher angeführte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Säurederivat der Säure der Formel IV
P .
A V- COOH CjtJ >
$
R2
worin A, V, Rt und R2 die vorher angeführte Bedeutimg haben, umsetzt, hergestellt werden.
Für den Fall, dass Z nicht gleich ein Valenzstrich ist, kann man die als Ausgangsmaterial eingesetzten Keto-carbonsäurederivate der Formel II ausserdem z.B. nach der Claisenschen Esterkondensation darstellen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und besitzen ebenfalls hypoglykämische und/oder hypolipidämische Wirksamkeit.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit G = Ketogruppe zu Verbindungen der Formel I kann z. B. mit Hilfe von Zink/Salzsäure im Sinne einer «Clemmensen-Re-duktion» oder nach «Wolff-Kishner» mit Hydrazinalkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie jedoch kataly-tisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallen, wie z.B. Palladium oder Platin, durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist in diesem Fall ein niederer Alkohol. Es kann auch in Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder molare Mengen Salzsäure beigefügt werden, gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel bei 20 bis 60 °C, der Druck liegt bevorzugt zwischen etwa 1 und 10 bar Wasserstoff.
Verbindungen der Formel II mit G = -CH- lassen sich
I
OH
z. B. durch Reduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen. Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z.B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel finden auch komplexe Metallhydride Verwendung, vorzugsweise wird Natriumborhydrid eingesetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder auch in wässrig-alkali-schem Medium durchgeführt werden. Aus den Hydroxy-verbindungen lassen sich die Halogenderivate nach allgemein bekannten Methoden darstellen. Die Reduktion zu Verbindungen der Formel I lässt sich ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchführen, beispielsweise nach den vorher angegebenen Bedingungen (G = Ketogruppe).
Für den Fall, dass Rls R2 und/oder R3 Hydroxyl bedeuten, müssen diese Substituenten vor der Reaktion durch entsprechende leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.
Die nachträgliche Uberführung von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I geschieht, z. B. durch Alkylierung der Hydroxygruppen in bekannter Weise durch Umsetzung der Alkaliphenolate mit Dialkyl-sulfaten oder Alkylhalogeniden.
Ebenso können aus Alkoxy-Verbindungen der Formel I nach den bekannten Methoden zur Ätherspaltung (wie z.B. unter der Verwendung von Jodwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren) hydroxysubstituierte Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Des weiteren können Verbindungen der Formel I mit olefinischen Doppelbindungen in bekannter Weise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in die entsprechenden gestättigten Verbindungen der Formel I überführt werden.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidämische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien usw. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen TrägerstofFen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-te-traessigsäure und deren nichttoxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Bevorzugt sind ausser den in den folgenden Beispielen genannten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen noch die folgenden:
3- < 4-[2-(3-{Fluorenyl-(9)}-propionamido)-äthyl]-phenyl > -
Propionsäure
4- < 2-[3-(Fluorenyliden-(9))-propionamido]-äthyl > -ben-
zoesäure
3- < 4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1-carboxamido)-
äthyl]-phenyl > -propionsäure 3- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -
2,2-dimethyl-propionsäure 3- < 4-[2-(4,5-Dimethoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-
phenyl > -propionsäure.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 1
5- < 4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-phenyl > -valeriansäure
2.2 g 5- <4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-phe-nyl > -5-oxovaleriansäure Fp. 177 bis 180 °C (aus Methanol); hergestellt durch Schotten-Baumann-Reaktion aus Fluorenyl-(9)-acetylchlorid und 5-[4-(2-Aminoäthyl)-phe-nyl]-5-oxovaleriansäure (Fp. 216 bis 218 °C Zers.) werden in 30 ml Eisessig nach Zugabe von 0,3 ml Perchlorsäure und 0,3 g Palladium-Kohle-Katalysator in der Schüttelente bei Normaldruck unter leichtem Erwärmen hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung fast zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser verrührt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g (= 70% der Theorie); Fp. 158 bis 161 °C.
In analoger Weise erhält man aus 4- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl >-4-oxo-buttersäure, Fp. 188 bis 190 °C (aus Methanol) die 4- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acet-amido)-äthyl]-phenyl >-buttersäure, Fp. 172 bis 175 °C (aus Essigester).
Beispiel 2
3- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -2-methyl-propionsäure
5.3 g a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure werden in 100 ml Eisessig und 2 ml Wasser in Gegenwart von Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff pro Mol eingesetzter Substanz ist die Reaktion beendet; nach Absaugen des Katalysators engt man die Lösung ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die ausfallende 3-<4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl> -2-methyl-propionsäure wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Die Substanz ist sofort rein.
Ausbeute4,8 g (= 90% d.Th.); Fp. 147 bis 150°C. In analoger Weise erhält man aus 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure die 3- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -pro-pionsäure; Fp. 218 bis 219 °C (aus Essigester)
aus 3- < 4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl > -propionsäure ebenfalls die 3- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -propionsäure; Fp. 218 bis 219 °C (aus Essigester).
Beispiel 3
( 1 -Phenäthyl-biguanid)-3- < 4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -propionat 4,0 g 3- < 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl > -propionsäure werden in 100 ml 0,1 n Natronlauge gelöst. Daneben stellt man eine Lösung von 2,42 g 1-Phen-äthyl-biguanid-hydrochlorid in 40 ml Wasser her. Beide Lösungen werden bei Raumtemperatur gemischt; das gewünschte Salz fällt dabei aus. Nach einer Stunde wird das Produkt abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Trockenschrank bei 70 °C getrocknet. Man erhält 2,1 g (= 35% der Theorie) (1-Phenäthyl-biguanid)-3- < 4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl > -propio-nat vom Schmelzpunkt 104 bis 106 °C. Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich weitere Substanz gewinnen.
In analoger Weise werden hergestellt: 3-{4-[2-(Xanthen-9-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propion-
säure, Fp. 180 bis 183 °C; 3-{4-[2-(Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)-äthyl]-phenylj-propionsäure, Fp. 174 bis 177 °C (aus 50%igem Methanol);
3-{4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 124 bis 125 °C (aus 80%igem Isopropanol);
631 155
3-{4-[2-(3-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 184 bis 187 °C (über das Natriumsalz gereinigt);
3-{4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure, Fp. 203 bis 204 °C (aus Äthanol);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure, Fp. 218 bis 219 °C (aus Essigester);
3-{4-[2-(2-Methyl-6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl- •
(ll)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 174 bis 175 °C (aus Äthanol);
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 198 bis 200 °C (aus Äthanol^ » •
3-{4-[2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 139 bis 142 °C (aus Isopropanol und 10% Wasser);
4-[2-(Fluoren-9-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 250 °C (über das Natriumsalz gereinigt);
4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 178 bis 182 °C (aus Essigester);
4-[2-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acet-amido)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 203 bis 206 °C (aus Äthanol/Wasser);
4-[-2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenylessigsäure, Fp. 212 bis 214 °C (aus Isopropanol);
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-buttersäu-re, Fp. 88 bis 90 °C (aus Xylol);
3-[4-(Fluorenyl-(9)-acetamido-methyl)-phenyl]-propionsäu-re, Fp. 163 bis 165 °C (über das Kaliumsalz gereinigt);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-propyl]-phenyl}-propion-säure, Fp. 173 bis 174 °C (aus Toluol);
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure, Fp. 275 bis 276 °C (aus Eisessig);
a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure, Fp. 223 bis 226 °C (aus 70%igem Methanol);
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure, Fp. 127 bis 128 °C (nach Sintern bei 75 °C aus Isopropanol);
7-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-heptansäu-re, Fp. 176 bis 179 °C (aus Äthanol);
3-{4-[2-(Thioxanthenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure, Fp. 188 bis 189 °C;
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthracen-9-carboxamido)-äthyl]-phe-nyl}-propionsäure, Fp. 148 bis 149 °C (aus 80%igem Äthanol);
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure, Fp. 205 bis 206 °C (aus Isopropanol);
3-{4-[2-(3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 187 bis 188 °C (aus Äthanol);
3-[[4-[2-{3-(Fluorenyliden-(9))-propionamido}-äthyl]-phe-nyl]]-propionsäure, Fp. 236 bis 238 °C (aus 80%igem Isopropanol);
3-{4-[2-(6,11 -Dihydrodibenz[b,e]thiepinyl-(l l)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 154 bis 155 °C (aus Toluol);
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure, Fp. 275 bis 276 °C;
a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure, Fp. 223 bis 226 °C (aus 70%igem Methanol);
3-{4-[2-(2-Chlor-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 219 bis 222 °C (aus Äthanol);
3-[[4-{2-[2-(Fluorenyl-(9))-butyramido]-äthyl}-phenyl]]-pro-pionsäure, Fp. 165 bis 167 °C (aus Essigester);
3-{4-[2-(9-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 96 bis 98 °C (über das Natriumsalz gereinigt);
3-{4-[2-(3-Chlor-6-methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 225 bis 227 °C (aus Äthylenchlorid);
5
5
10
15
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25
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45
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65
631 155 6
3-[[4-{2-[2-(6,l l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyl-(l l))-propion-amido]-äthyl}-phenyl]]-propionsäure, Fp. 168 bis 170°C (aus Aceton);
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 151 bis 154°C (aus Essigester); 5
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyll-phenyl}-butter-säure, Fp. 138 bis 140 °C;
N-[[3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-pro-
pionyl]]-ß-alanin, Fp. 254 bis 255 °C; N-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoyl}-L-alanin,
Fp. 174 bis 177 °C (aus Essigester); 3-{4-[2-(3-Hydroxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure, Fp. 86 bis 89 °C.

Claims (3)

  1. 631155
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rl5
    R2 und/oder R3 Hydroxy bedeuten, zu einer Verbindung, in der R1; R2 und/oder R3 Alkoxy bedeuten, veräthert.
    55 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rj, R2 und/oder R3 für Alkoxy stehen, durch Ätherspaltung in die entsprechende(n) Hydroxyverbindung(en) überführt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    60 dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der A
    die Gruppe -CH=CH- bedeutet, zu einer Verbindung mit A gleich -CH2-CH2- hydriert.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der V
    65 und/oder X eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, zu der entsprechenden Verbindung mit V und/oder X gleich einer gesättigten Kohlenwasserstoffgruppe hydriert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Carbonsäureamiden der Formel I
    FL
    f/ \
    V-CO-NH-Y-
    ^ //
    (/ \
    V-CO-NH-Y
    ^ //
    R,
    \ //
    -X-COOH
    (I),
    R2
    worin
    A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -CH2-0-, -S-, -CH2-S-;
    V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen; R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe;
    R,
    30
    Y eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
    X eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    (II),
    Z'-G-Z-COOH
    worin A, V, R! und R2, Y und R3 die vorher angeführte Bedeutung haben, Z und Z', die gleich oder verschieden sein können, einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Summe der C-Ato-me in Z und Z' maximal 5 beträgt, und G die Gruppe -C-
    O
    oder-CH- darstellt, reduziert und anschliessend gegebenen-OH
    falls eine erhaltene freie Säure der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
  3. 3
    631155
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2639935A1 (de) * 1976-09-04 1978-03-09 Hoechst Ag Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
JPH0694464B2 (ja) * 1991-01-23 1994-11-24 協和醗酵工業株式会社 三環式化合物およびその中間体
FR2677647B1 (fr) * 1991-06-14 1993-08-20 Adir Nouveaux derives de benzoate d'ethanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5266718A (en) * 1991-06-14 1993-11-30 Adir Et Compagnie Ethanolamine benzoate compounds
FR2684101B1 (fr) * 1991-11-22 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives de benzoate d'ethanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646009A (en) * 1967-03-15 1972-02-29 Boehringer & Soehne Gmbh Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
US3536753A (en) * 1969-05-27 1970-10-27 Geigy Chem Corp O-(substituted benzamido)phenylacetic acids
US3839433A (en) * 1971-06-28 1974-10-01 Ciba Geigy Corp Adamantylcarboxamidophenylalkanoic acids and esters thereof
JPS5640710B2 (de) * 1973-01-18 1981-09-22
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives

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