CH627737A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von n-substituierten carbonsaeureamiden. - Google Patents

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CH627737A5 CH438877A CH438877A CH627737A5 CH 627737 A5 CH627737 A5 CH 627737A5 CH 438877 A CH438877 A CH 438877A CH 438877 A CH438877 A CH 438877A CH 627737 A5 CH627737 A5 CH 627737A5
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acid
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acetamido
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Manfred Dr Rer Nat Huebner
Ruth Dr Rer Nat Heerdt
Elmar Dr Rer Nat Bosies
Hans Dr Rer Nat Kuehnle
Felix Helmut Prof Dr R Schmidt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von N-substituierten Carbonsäureamiden der Formel I
V-CO-NH-Y
^ //
R,
A-L>
(I),
worin
A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -CH2-0-, -S-, -CH2-S-;
V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen;
R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe;
Y eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
D eine Hydroxymethyl-, eine Formyl-, eine gegebenenfalls veresterte Carboxyl- oder eine N-substituierte Carbamoyl-35 gruppe bedeuten, sowie gegebenenfalls von deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Unter «Alkyl» und «Alkoxy» sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen 40 zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Methylgruppe, bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis Butoxy-gruppe Verwendung.
Unter dreiwertigen Kohlenwasserstoff-Resten sind vorzugsweise die Gruppen
45
\
CK-, /C = CH-, ^CH-CH -, /CH-ÇH-, ^CH-CH^CHg-,•
CH.
/
C=CH-CH2",
yCK-
\ \
,C-CH -, CH-CK-/ 2 5 / |
C2H5
zu verstehen.
Unter Halogen versteht man vorzugsweise Fluor, Chlor überraschend ausgeprägte hypoglykämische und/oder hypoli-
und Brom. pidämische Wirksamkeit.
Die neuen Verbindungen der Formel I und gegebenen- Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem falls ihre physiologisch unbedenklichen Salze besitzen eine 60 man ein Amin der Formel II
X-D
(II),
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4
worin D, Y, X und R3 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Säurederivat der Säure T-COOH umsetzt, wobei T für das tricyclische System
V-
R2
der Formel I steht, bei dem A, V, Ri und R2 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, und anschliessend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I überführt, insbesondere a) eine Verbindung mit Rt, R2 und/oder R3 gleich Hydroxy zu einer Verbindung mit Rl5 R2 und/oder R3 gleich Alkoxy veräthert oder einen entsprechenden Äther spaltet;
b) eine erhaltene Verbindung mit A gleich — CH=CH— zu einer Verbindung mit A gleich -CH2-CH2- hydriert;
c) eine erhaltene Verbindung mit V bzw. X gleich ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen zu einer Verbindung mit
V bzw. X gleich gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen hydriert;
d) eine erhaltene Verbindung mit D gleich Carboxyl zu einer Verbindung mit D gleich Formyl oder Hydroxymethyl reduziert;
e) ein erhaltenes Säurederivat der Formel I, z.B. einen Ester oder ein Amid, gegebenenfalls durch Verseifung in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene freie Säure der Formel I gewünschtenfalls verestert oder in ein Amid oder in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Als reaktive Säurederivate der Säure T—COOH finden vor allem Säurechloride Verwendung, die in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit Thionylchlorid, erhalten werden können. Ebensogut können aber auch deren Ester, Azide, Anhydride oder gemischte Anhydride eingesetzt werden.
Solche reaktiven Ausgangsverbindungen lassen sich auch in einem Eintopfverfahren herstellen und sofort weiter umsetzen.
Die Reaktion mit der Verbindung der Formel II kann nach «Schotten-Baumann» vorgenommen werden. Will man unter wasserfreien Bedingungen arbeiten, werden vorzugsweise absolutes Pyridin oder ein anderes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Methylenchlorid, Aceton oder Dioxan, mit einem Zusatz von einem tertiären Amin (wie z.B. Tri-äthylamin) verwendet. Anstelle der freien Aminoverbindung kann man auch deren Salze einsetzen.
Als « Amin-Komponenten» der Formel II kommen für den Fall, dass D eine gegebenenfalls veresterte Carboxyl- oder eine N-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet, vorzugsweise die Ester, vor allem die Methyl- und Äthylester, Nitrile, Säureamide, Säureanhydride in Frage, die dann nach erfolgter Umsetzung gegebenenfalls durch Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden in die freien Carbonsäuren oder die gewünschten Derivate überführt werden können.
Für den Fall, dass Rx, R2 und/oder R3 Hydroxyl bedeuten, müssen diese Substituenten vor der Reaktion durch entsprechende leicht abspaltbare Gruppen geschützt werden.
Die nachträgliche Überführung von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I geschieht z.B. durch Alkylierung der Hydroxygruppen in bekannter Weise durch Umsetzung der Alkaliphenolate mit Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden.
Ebenso können aus Alkoxy-Verbindungen der Formel I nach den bekannten Methoden zur Ätherspaltung (wie z.B. unter der Verwendung von Jodwasserstoffsäure oder Lewis-Säuren) hydroxy-substituierte Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Des weiteren können Verbindungen der Formel I mit olefinischen Doppelbindungen in bekannter Weise durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren in die entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel I überführt werden.
Carbonsäuren oder deren Derivate der Formel I können nach an sich bekannten Reduktionsmethoden in die entsprechenden Aldehyde bzw. Alkohole der Formel I überführt werden.
Die bei den oben aufgeführten Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden Ester können isoliert oder gegebenenfalls direkt zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden. Umgekehrt können die erhaltenen Carbonsäuren wieder nach an sich bekannten Methoden zu den gewünschten Estern umgesetzt werden.
Verseifungen der Ester, Nitrile, Amide usw. werden vorzugsweise in alkalischem Medium durchgeführt.
Für eine eventuelle Veresterung der Carboxylgruppe eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie Äthanolamin oder Glykoläther.
Verbindungen der Formel I, in der D eine N-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet, können nach an sich bekannten Methoden aus den freien Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten durch Umsetzung mit Aminen hergestellt werden. Als Aminkomponenten kommen z.B. Alkylamine, Dialkyl-amine usw. in Frage; bevorzugt sind jedoch Aminosäuren, wie p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, Alanin und ß-Alanin.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Biguaniden, in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbona-ten.
Als blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidämische Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Supposi-torien usw. Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Ma-gnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei s
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Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind ausser den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden:
3-{4-[2-(3-{Fluorenyl-(9)}-propionamido)-äthyl]-phenyl]-propionsäure
4-{2-[3-(Fluorenyliden-(9))-propionamido]-äthyl}-benzol-säure
3-{4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-l 1-carboxamido)-
äthyl]-phenyl}-propionsäure 3-{4-[2-(FIuorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-2,2-di-
methyl-propionsäure 3-{4-[2-(4,5-Dimethoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
3-{4-[2-(Xanthen-9-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Zu 3,2 g 3-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäure-äthylesterhydrochlorid (Fp. 165 bis 167 °C) in 24,5 ml In Natronlauge gibt man bei 0 °C eine Lösung von 3,0 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid (hergestellt aus Xanthen-9-carbonsäure und Thionylchlorid) in 15 ml Methylenchlorid. Man lässt zunächst V2 Stunde unter Eiskühlung, dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, trennt die beiden Schichten und schüttelt die wässrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Schichten wäscht man nacheinander mit verdünnter Natronlauge und verdünnter Salzsäure, trocknet sie, verdampft das Methylenchlorid und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 4,2 g (= 80% d. Th.) 3-{4-[2-(Xanthen-9-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester von Fp. 144 bis 147 °C.
4,0 g 3-{4-[2-(Xanthen-9-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester werden mit der Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 40 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man ab; dabei fällt das Natriumsalz der 3-{4-[-(Xanthen-9-carboxamido)-äthyI]-phenyl}-propionsäure aus. Dieses wird abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Die freie Carbonsäure wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g (= 80,5% d. Th.); Fp. 180 bis 183 °C. In analoger Weise erhält man
1. durch Umsetzung des 3-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester-hydrochlorids mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen:
a) 3-{4-[2-(5H-Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acet-amido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
Fp. 105 bis 107 °C (aus 80%igem Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(Dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 174 bis 177 °C (aus 50%igem Methanol)
b) 3- {4-[2-(6,11 -Dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(l 1)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
Fp. 88 bis 89 °C (aus 80%igem Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die 3-{4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(l l)-acet-amido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure Fp. 124 bis 125 °C (aus 80%igem Isopropanol)
c) 3-{4-[2-(3-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl} -propionsäureäthylester
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Fp. 90 bis 92 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(3-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 184 bis 187 °C (über das Natriumsalz gereinigt)
d) 3-{4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl}-propionsäureäthylester
Fp. 130 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(Fluorenyliden-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure
Fp. 203 bis 204 °C (aus Äthanol)
e) 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
Fp. 122 bis 124 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure
Fp. 218bis219°C (aus Essigester)
f) 3- {4-[2-(2-Methyl-6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(11 )-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
(ölig)
und daraus durch Verseifen die 3-{4-[2-(2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(ll)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure Fp. 174 bis 175 °C (aus Äthanol)
g) 3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
Fp. 138 bis 139 °C (aus Äthanol)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl}-propionsäure Fp. 198 bis 200 °C (aus Äthanol)
h) 3-{4-[2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl]-phenyl} -propionsäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 139 bis 142 °C (aus Isopropanol + 10% Wasser) 2. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-hydrochlorids (Fp. 195 bis 200 °C) mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden die folgenden Verbindungen:
a) 4-[2-(Xanthenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure-äthylester
Fp. 160 bis 163 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(Xanthenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 256 bis 258 °C (aus Äthanol)
b) 4-[2-(Fluoren-9-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure-äthylester
Fp. 188 bis 191 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die 4-[2-(Fluoren-9-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 250 °C (über das Natriumsalz gereinigt)
c) 4-[2-(6,l l-Dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(l l)-acet-amido)-äthyl]-benzoesäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]oxephinyl-(l l)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 178 bis 182 °C (aus Essigester)
d) 4-[2-(10,l l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5)-acetamido)-äthyl]-benzoesäureäthylester
Fp. 127 bis 130 °C (aus Äther)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(10,ll -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(5 )-acetamido)-äthyl]-benzoe säure Fp. 203 bis 206 °C (aus Äthanol/Wasser)
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e) 4-[2-(2,6-Dimethyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäureäthylester
Fp. 145 bis 148 °C (aus Toluol)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(2,6-Dimethyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoe-säure
Fp. 224 bis 225 °C (aus Isopropanol)
f) 4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäureäthylester
Fp. 149 bis 152 °C (aus Äthanol)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(9,10-Dihydroanthryl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoe-säure
Fp. 239 bis 241 °C (aus Äthanol)
3. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessig-säureäthylester-hydrochlorids (Fp. 177 bis 178 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenylessigsäure-äthylester
Fp. 143 bis 146 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenylessigsäure Fp. 212 bis 214 °C (aus Isopropanol)
4. durch Umsetzung des 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester-hydrochlorids (ölig) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-butter-
säure-äthylester (wachsartig)
und daraus durch Verseifen die
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-butter-säure
Fp. 88 bis 90 °C (aus Xylol)
5. durch Umsetzung des 3-[4-(Aminomethyl)-phenyl]-propionsäureäthylenester-hydrochlorids (Fp. 192 bis 193 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
3-[4-(Fluorenyi-(9)-acetamido-methyl)-phenyl]-propion-säureäthylester
Fp. 155 bis 156 °C (aus Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die
3-[4-(Fluorenyl-(9)-acetamido-methyl)-phenyl]-propion-säure
Fp. 163 bis 165 °C (über das Kaliumsalz gereinigt)
6. durch Umsetzung des 3-[4-(2-Aminopropyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorids (Fp. 115 bis 117 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-propyl]-phenyl}-pro-
pionsäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-propyl]-phenyl}-propion-säure
Fp. 173 bis 174 °C (aus Toluol)
7. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-zimtsäure-äthylester-hydrochlorids (Fp. 218 bis 220 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
4-[2-(Huorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäureäthylester Fp. 160 bis 162 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure Fp. 275 bis 276 °C (aus Eisessig)
8. durch Umsetzung des a-Methyl-4-(2-aminoäthyl)-zimtsäureäthylester-hydrochlorids (Fp. 270 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure-äthylester
Fp. 157 bis 159 °C (aus Xylol)
und daraus durch Verseifen die a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure Fp. 223 bis 226 °C (aus 70%igem Methanol)
9. durch Umsetzung des 2-Methoxy-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydrochlorids (Fp. 86 bis 88 °C)
a) mit FIuorenyl-(9)-acetylchlorid den 2-Methoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoe-
säureäthylester (Öl)
und daraus durch Verseifen die
2-Methoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoe-säure
Fp. 164 bis 168 °C (aus Isopropanol)
b) mit 3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetylchlorid den 2-Methoxy-4-[2-(3-methoxy-fhiorenyl-(9)-acetamido)-
äthyl]-benzoesäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die 2-Methoxy-4-[2-(3-methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 143 bis 147 °C (aus Toluol)
10. durch Umsetzung des 5-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-valeriansäureäthylester-hydrochiorids (Fp. 148 bis 152 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den 5-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-valerian-
säureäthylester
Fp. 88 bis 92 °C (aus Isopropanol)
und daraus durch Verseifen die
5-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-valerian-säure
Fp. 158 bis 161 °C (aus Essigester)
11. durch Umsetzung des 2-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorids (Fp. 124 bis 125 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den 2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-
säureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
2-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure
Fp. 127 bis 128 °C (nach Sintern bei 75 °C) aus Isopropanol
12. durch Umsetzung des 7-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-heptansäureäthylester-hydrochlorids (Fp. 135 bis 138 °C) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
7-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-heptan-
säureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
7-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-heptan-säure
Fp. 176 bis 179 °C (aus Äthanol)
Beispiel 2
4-{2-[3-(Fluorenyl-(9))-propionamido]-äthyl}-benzoesäure Zu 1,5 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-hydrochlorid in 25,2 ml In Natronlauge gibt man bei 0 °C tropfenweise eine Lösung von 3-(FIuorenyl-(9))-propionylchlorid (hergestellt aus 1,7 g 3-(Fluorenyl-(9))-propionsäure und Thionylchlo-rid) in 12 ml Methylenchlorid. Man lässt zunächst V2 Stunde unter Eiskühlung und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Dann trennt man die Schichten, wäscht die wässrig-alkalische Phase nochmals mit Methylenchlorid und fällt die freie Carbonsäure durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure aus. Sie wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,6 g (= 58,1% d. Th.); Fp. 219 bis 221 °C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-hydrochlorid mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid die a) 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 248 bis 250 °C (aus Äthanol)
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Beispiel 3
3-{4-[2-Thioxanthenyl-(9)-acytamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
4,0 g Thioxanthenyl-(9)-essigsäure und 4,0 g 3-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorid werden in 20 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man unter Kühlung auf -15 °C zunächst 1,5 ml Phosphoroxidtri-chlorid zu, dann versetzt man langsam unter Rühren mit 6,4 ml Triäthylamin. Es wird 1 Stunde bei —10 °C und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann trennt man die Methylenchloridschicht ab und schüttelt sie mit 2n Salzsäure und anschliessend mit 2n Natronlauge aus. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist
3-{4-[2-(Thioxanthenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäureäthylester vom Fp. 122 bis 127 °C.
Ausbeute 6,0 g (= 83,4% d. Th.) 6 g 3-{4-[2-(Thioxanthenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester werden in einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol 2 Stunden unter Rück-fluss gekocht. Dann kühlt man ab und saugt das ausgefallene Kaliumsalz ab, wäscht mit Äthanol und löst es in Wasser. Durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die freie Carbonsäure, diese wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute 3,3 g (= 58,2% d. Th.); Fp. 188 bis 189 °C. In analoger Weise erhält man
1. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-hydrochlorids mit den entsprechenden Carbonsäuren die folgenden Verbindungen a) 4-[2-(6,ll-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinyliden-(ll)-acetamido)-äthyl]-benzoesäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
4-[2-(6,l l-Dihydrodibenzo[b,e]thiepinyliden-(l l)-acet-amido)-äthyl]-benzoesäure
Fp. 187 bis 189 °C (aus 2-Nitropropan)
b) 4-{2-[3-(6,l l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyl-(l l)-pro-pionamido]-äthyl}-benzoesäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
4-{2-[3-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyl-(ll)-propion-amido]-äthyl}-benzoesäure Fp. 55 °C (nach Auflösen in verdünnter Sodalösung, Behandeln mit Aktivkohle und Aufällen mit verdünnter Salzsäure)
2. durch Umsetzung des 3-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorids mit den entsprechenden Carbonsäuren die folgenden Verbindungen a) 3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthracen-9-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(9,10-Dihydroanthracen-9-carboxamido)-äthyI]-phenyl} -propionsäure Fp. 148 bis 149 °C (aus 80%igem Äthanol)
b) 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester
Fp. 138 bis 140 °C (aus 80%igem Äthanol)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-carboxamido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure
Fp. 205 bis 206 °C (aus Isopropanol)
c) 3-{4-[2-(3-Methoxy-fluorenyI-(9)-acetamido)-äthyl]-phenylj-propionsäureäthylester (öl)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl}-propionsäure Fp. 187 bis 188 °C (aus Äthanol)
d) 3-{4-{2-[3-(Fluorenyliden-(9)-propionamido]-äthyl}-phenyl}-propionsäureäthylester (Öl)
und daraus durch Verseifen die
627 737
3-{4-{2-[3-(Fluorenyliden-(9))-propionamido]-äthyl}-phe-nyl}-propionsäure
Fp. 236 bis 238 °C (aus 80%igem Isopropanol) e) 3-{4-[2-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]thiepinyl-(ll)-acet-amido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester (Öl)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(6,ll -Dihydrodibenz[b,e]thiepinyl- ( 11 ) -acet-amido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 154 bis 155 °C (aus Toluol)
3. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-2-methoxy-benzoesäureäthylester-hydrochlorids mit [1-Methoxy-fhior-enyl-(9)]-essigsäure den
2-Methoxy-4-[2-(l-methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-
äthyl]-benzoesäureäthylester (Öl)
und daraus durch Verseifen die
2-Methoxy-4-[2-(l-methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure
Fp. 155 bis 157 °C (aus Isopropanol)
Beispiel 4
4-[2-(2-Methoxy-6,1 l-dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-
( 1 l)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure Zu 2,5 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydro-chlorid in 20 ml absolutem Pyridin tropft man bei 0 °C eine Lösung von 0,75 g Phosphortrichlorid in 10 ml absolutem Pyridin, lässt 15 Minuten bei 0 °C und 30 Minuten bei 20 °C rühren und gibt dann 2,82 g 2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenz-[b,e]oxepinyliden-(l l)-essigsäure zu.
Man lässt über Nacht rühren, giesst dann auf eiskalte Salzsäure, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, entsäuert die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet und engt ein. Man erhält 3,4 g des Esters in öliger Form. Diese 3,4 g werden mit 25 ml 2n Natronlauge und 25 ml Äthanol 30 Minuten auf dem Wasserbad verseift. Das Äthanol wird dann abgezogen, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und angesäuert. Das abgeschiedene öl nimmt man in Methylenchlorid auf, trocknet und engt völlig ein. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g (= 49% d. Th.); Fp. 191 bis 193 °C In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des
4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydrochlorids mit 6,1 l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(l l)-essigsäure den 4-[2-(6,1 l-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(l l)-acet-
amido)-äthyl]-benzoesäureäthylester (öl)
und daraus durch Verseifen die 4-[2-(6,ll-Dihydrodibenz[b,e]oxepinyliden-(ll)-acet-amido)-äthyl]-benzoesäure Fp. 247 bis 250 °C (aus 50%igem Methanol)
Beispiel 5
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-2-methyl-propionsäure 5,3 g a-Methyl-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure werden in 100 ml Eisessig und 2 ml Wasser in Gegenwart von Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff pro Mol eingesetzte Substanz ist die Reaktion beendet; nach Absaugen des Katalysators engt man die Lösung ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die ausfallende 3-{4-[2-Fluorenyl-(9)-acet-amido)-äthyl]-phenyl}-2-methyl-propionsäure wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Die Substanz ist sofort rein. Ausbeute 4,8 g (= 90% d. Th.); Fp. 147 bis 150 °C. In analoger Weise erhält man a) aus 4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-zimtsäure die
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure
Fp. 218 bis 219 °C (aus Essigester)
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b) aus 3-{4-[2-(FluorenyIiden-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure ebenfalls die
3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propion-säure
Fp. 218 bis 219 °C (aus Essigester)
Beispiel 6
(l-Phenäthyl-biguanid)-3-{4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionat 4,0 g 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure werden in 100 ml 0,ln Natronlauge gelöst. Daneben stellt man eine Lösung von 2,42 g 1-Phenäthyl-biguanid-hydrochlorid in 40 ml Wasser her. Beide Lösungen werden bei Raumtemperatur gemischt; das gewünschte Salz fällt dabei aus. Nach 1 Stunde wird das Produkt abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum-Trocken-schrank bei 70 °C getrocknet. Man erhält 2,1 g (= 35 % d. Th.) (l-Phenäthyl-biguanid)-3-{4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionat vom Schmelzpunkt 104 bis 106 °C. Durch Einengen der Mutterlauge lässt sich weitere Substanz gewinnen.
Beispiel 7
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man
1. durch Umsetzung des 3-[4-(2-Aminoäthyl)-phenyl]-propionsäureäthylester-hydrochlorids a) mit dem aus 2-Chlor-fluorenyl-(9)-essigsäure (Fp. 95 bis 98 °C) hergestellten Säurechlorid den 3-{4-[2-(2-Chlor-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyI]-phenyl}-
propionsäureäthylester Fp. 84 bis 86 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(2-Chlor-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 219 bis 222 °C (aus Äthanol)
b) mit dem aus 2-[Fluorenyl-(9)]-buttersäure (Fp. 119 bis 121 °C) hergestellten Säurechlorid den 3-{4-f2-(2-Fluorenyl-(9)]-butyramido)-äthyl]-phenyl}-pro-
pionsäureäthylester Fp. 122 bis 125 °C (aus Äthanol)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(2-[Fluorenyl-(9)]-butyramido)-äthyl]-phenyl}-pro-pionsäure
Fp. 165 bis 167 °C (aus Essigester)
c) mit dem aus 9-Methyl-fluorenyl-(9)-essigsäure (Fp. 172 bis 174 °C) hergestellten Säurechlorid den 3-{4-[2-(9-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-
propionsäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(9-Methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 96 bis 98 °C (über das Natriumsalz gereinigt)
d) mit dem aus 3-Chlor-6-methyl-fluorenyl-(9)-essigsäure (Fp. 110 bis 112°C) hergestellten Säurechlorid den 3-{4-[2-(3-Chlor-6-methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-
phenyI}-propionsäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
3-{4-[2-(3-Chlor-6-methyl-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyI}-propionsäure Fp. 225 bis 227 °C (aus Äthylenchlorid)
e) mit dem aus 2-[6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(ll)]-propionsäure hergestellten Säurechlorid den
3-( 4-[2-(2-{6,1 l-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(l 1) }-pro-
pionamido)-äthyl]-phenyl ) -propionsäureäthylester (ölig) und daraus durch Verseifen die
3-(4-[2-(2-{6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepinyl-(ll)}-pro-pionamido)-äthyl]-phenyl ) -propionsäure Fp. 168 bis 170 °C (aus Aceton)
2. durch Umsetzung des 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester-hydrochlorids mit 2-[Fluorenyl-(9)]-propionyl-chlorid den
4-{2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl}-benzoesäure-äthylester
Fp. 96 bis 97 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen die
4-{2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl}-benzoesäure Fp. 195 bis 197 °C (aus Isopropanol)
3. durch Umsetzung des 2-Methoxy-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäureäthylester-hydrochlorids mit 2-[Fluorenyl-(9)]-propionylchlorid den
4-{2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl}-2-methoxy-
benzoesäureäthylester (ölig)
und daraus durch Verseifen die
4-{2-(2-[Fluorenyl-(9)]-propionamido)-äthyl}-2-methoxy-benzoesäure
Fp. 91 bis 93 °G (über das Natriumsalz gereinigt)
4. durch Umsetzung des 3-[4-(2-Aminoäthyl)-2-butoxy-phenylj-propionsäureäthylester-hydrochlorids (ölig) mit Fluorenyl-(9)-acetylchlorid den
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäureäthylester Fp. 118 bis 122 °C (aus Isooctan)
und daraus durch Verseifen die
3-{2-Butoxy-4-[2-(fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
Fp. 151 bis 154 °C (aus Essigester)
Beispiel 8
N-{3- ( 4-[2-(FIuorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl) -
propionyl} -ß-alanin Zu 6,0 g 3-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phe-nyl}-propionsäure in 80 ml absolutem Methylenchlorid tropft man bei —10 °C nacheinander 4,6 ml Triäthylamin und 1,8 ml Chlorameisensäureäthylester, rührt 30 Minuten nach, gibt 2,8 g ß-Alanin-äthylester-hydrochlorid zu und erwärmt danach 5 Stunden auf 40 °C. Schliesslich wird die Lösimg nacheinander mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Den N-{3-(4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)~äthyl]-phenyl)-propionyl}-/?-alanin-äthylester kristallisiert man aus Äthanol um.
Ausbeute 3,4 g (= 45,5% d. Th.); Fp. 203 bis 204 °C. 3,3 g dieses Esters werden mit der Lösung von 0,8 Kaliumhydroxid in 30 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man ab, dabei fällt das Kaliumsalz der gewünschten Säure aus. Dieses wird abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und angesäuert. Die freie Carbonsäure wird abgesaugt und zur Reinigung nochmals in sehr verdünnter Kalilauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und durch Ansäuern mit Salzsäure das N-{3-(-4-[2-(Fluorenyl-(9)-acet-amido)-äthyl]-phenyl) -propionyl}-/3-alanin ausgefällt. Ausbeute 1,0 g (= 32% d. Th.); Fp. 254 bis 255 °C. In analoger Weise erhält man unter Verwendung von
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoesäure und L-Alanin-äthylester-hydrochloridden N-{4-[2-(FIuorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoyl}-L-ala-
nin-äthylester
Fp. 180 bis 184 °C (aus Methylenchlorid)
und daraus durch Verseifen das
N-{4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzoyl}-L-alanin Fp. 174 bis 177 °C (aus Essigester)
Beispiel 9
3-{4-[2-(Hydroxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-phenyl}-propionsäure
1,5 g 3-{4-[2-(3-Methoxy-fluorenyl-(9)-acetamido)-
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äthyl]-phenyl}-propionsäure werden mit dem Gemisch von 11 ml Eisessig und 11 ml 47 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch auf Eis gegossen und die Substanz mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, das Lösungsmittel verdampft, der 5 Rückstand in sehr verdünnter Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure die freie Carbonsäure ausgefällt.
Ausbeute 0,7 g (= 48% d. Th.); Fp. 86 bis 89 °C.
10
Beispiel 10
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzylalkohol Zu 1,9 g 4-(2-Aminoäthyl)-benzylalkohol-hydrochlorid (Fp. 151 bis 155 °C (Zers.)) in 10 ml 2n Natronlauge tropft man bei 0 °C eine Lösung von Fluorenyl-(9)-acetylchlorid 15 (hergestellt aus 2,2 g Fluorenyl-(9)-essigsäure und 3 ml Thionylchlorid unter Rückfluss) in 12 ml Methylenchlorid,
dann rührt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Das Produkt ist in Wasser und Methylenchlorid schwer löslich und fällt aus. Durch Erwärmen wird das Methylenchlorid ver- 20 dampft, die Festsubstanz abgesaugt, in Essigester aufgenommen, die Lösung nacheinander mit In Salzsäure und In Natronlauge gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Die rohe Substanz (Ausbeute 2,4 g = 69,5 % d. Th.; Fp. 168 bis 171 °C) wird zur Reinigung zweimal aus 25 Äthylenchlorid und einmal aus wenig Essigester umkristallisiert.
Ausbeute 1,1 g (= 32% d. Th.); Fp. 176 bis 178 °C.
Beispiel 11 30
4-[2-(Fluorenyl-(9)-acetamido)-äthyl]-benzaldehyd Aus 3,6 g Fluorenyl-(9)-essigsäure und 4 ml Thionylchlorid stellt man durch 2stündiges Erhitzen unter Rückfluss Fluorenyl-(9)-acetylchlorid her, löst es in 20 ml Methylen-
627 737
chlorid und tropft diese Lösung bei 0 °C zu 3,0 g 4-(2-Amino-äthyl)-benzaldehyd-hydrochlorid (Fp. > 300 °C) und 32 ml In Natronlauge. Man lässt zunächst V2 Stunde unter Eiskühlung, dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, trennt die beiden Schichten und schüttelt die wässrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Schichten wäscht man nacheinander mit verdünnter Natronlauge und verdünnter Salzsäure, trocknet sie, verdampft das Methylenchlorid und reinigt das Produkt durch Chromatographie über eine Kieselgel-Säule mit Xylol : Äthylenmethyl-keton =1:1.
Ausbeute 2,7 g (= 48% d. Th.); Fp. 140 bis 143 °C. In analoger Weise werden hergestellt: 4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-zimtsäureäthylester,
Fp. 162 bis 165 °C; 4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-zimtsäure,
Fp. 275 bis 276 °C; a-Methyl-4-{2-[fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-zimtsäure-äthylester,
Fp. 157 bis 159 °C (aus Xylol)
und daraus durch Verseifen die a-Methyl-4-{2-[fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-zimtsäure,
Fp. 223 bis 226 °C (aus 70%igem Methanol); 4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-benzoesäure,
Fp. 248 bis 250 °C; 3-(4-{2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-phenyl)-buten-(2)-säureäthylester,
Fp. 156 bis 158 °C;
3 - ( 4- { 2-[Fluorenyl- (9)-acetamido] -äthyl} -phenyl ) -butter-säure-äthylester,
Fp. 103 bis 105 °C; 3- ( 4- {2-[Fluorenyl-(9)-acetamido]-äthyl}-phenyl ) -buttersäure,
Fp. 138 bis 140 °C.
s

Claims (5)

  1. 627 737
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Rt, R2 und/ oder R3 Hydroxy bedeuten, zu einer Verbindung, in der R1; R2 und/oder R3 Alkoxy bedeuten, veräthert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Carbonsäureamiden der Formel I
    R,
    // \
    V-CO-NH-Y-
    \\ /,
    R2
    worin
    A einen Valenzstrich oder eine der Gruppen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -CH2-0-, -S-, -CH2-S-;
    V einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
    Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-Reste oder Halogen; R3 Wasserstoff, Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe;
    Y eine gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    HvjN-Y-
    \\ //
    -X-D
    (I)
    X einen Valenzstrich, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    D eine Hydroxymethyl-, eine Formyl-, eine gegebenenfalls veresterte Carboxyl- oder eine N-substituierte Carb-amoylgruppe bedeuten, sowie gegebenenfalls deren physiologisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II
    w /,
    -X-D
    (II),
    R.
    worin D, Y, X und R3 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Säurederivat der Säure T-COOH umsetzt, wobei T für das tricyclische System
    R,
    rw v-
    ^ //
    R,
    der Formel I steht, bei dem A, V, Ra und R2 die oben aufgeführten Bedeutungen haben, und anschliessend gegebenenfalls so
    55
    60
    65
    eine erhaltene freie Säure der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
  3. 3
    627 737
    dass man einen Säureester der Formel I zur entsprechenden Säure verseift.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureamid der Formel I zur entsprechenden Säure verseift.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel I verestert.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel I durch Umsetzen mit einem
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der Rl5 R2 und/ oder R3 für Alkoxy stehen, durch Ätherspaltung in die entsprechende (n) Hydroxyverbindung(en) überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der A die Gruppe -CH=CH— bedeutet, zu einer Verbindung mit A gleich -CH2-CH2— hydriert.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der V und/oder X eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, zu der entsprechenden Verbindung mit V und/oder X gleich einer gesättigten Kohlenwasserstoffgruppe hydriert.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung, in der D Carboxyl bedeutet, letztere zu Formyl reduziert.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung, in der D Carboxyl bedeutet, letztere zu Hydroxymethyl reduziert.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
  5. 5 Amin in das entsprechende Amid überführt.
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