DE1620393A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolino-Sulfonylharnstoff-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolino-Sulfonylharnstoff-Derivate

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DE1620393A1
DE1620393A1 DE19661620393 DE1620393A DE1620393A1 DE 1620393 A1 DE1620393 A1 DE 1620393A1 DE 19661620393 DE19661620393 DE 19661620393 DE 1620393 A DE1620393 A DE 1620393A DE 1620393 A1 DE1620393 A1 DE 1620393A1
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Laszlo Beregi
Jacques Duhault
Pierre Hugon
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    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Dipl.-Ing. F.Weickmann, Dr. Ing. A^eickmann
DipLo-Phys. Dr. K. Fincke Patentanwälte
HMT S MÖNCHEN 27, mdhlstrasse 22, rufnummer 433911/n
SCIENCE MIOH ET Öle, SOGIETE PSANCAISE DE HEGHEROHE MEDICARE, 92 - Suresnes, Prankreich
Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolino-Sulfonyl-
hamstoff-Serlvate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des H-Arylaulfonyl-Hl-(isoindolino-2)-harastoffs der allgemeinen Formel I
worin I- und X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
00981A/1876
einen niedrigen Alkoxy re st mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino-, Nitro- oder Acylgruppe bedeuten.
Die allgemeine Formel II
II
umfaSt leoindolderirate, in denen A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie einen Phenyl-, Cyclohexan-, Eadomethylen-cyclohexan-, Endoxocyclohexan-, Cyclohexen-, Endomthylen-cyclohexen-, oder Endyoxocyolohexenring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyd-, Hydroxyl-, Hltro-, Amino-, Acylamino-, Acetamido- oder Carboxylgruppen substituiert sein kann· R1, R2 > R? und R. stellen jeweils ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Arylalkyl- oder Aryl-niedrlg-alkenylrest dar.
0098U/187S
Die Erfindung betrifft außerdem die Salze der obigen Derivate.
Die Derivate des N-Arylsulfonyl-N'-Cisoindolino^)-harnstoffs gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man ein Arylsulfonylurethan mit einem N-Aminoisoindolin nach den von Marshall et al J.Org.Ohem. 231 927 (1958), beschriebenen Verfahren umsetzt, wobei dieses N-Aminoisoindolin folgende allgemeine Formel III aufweist: ■
III
worin R1, R~» Rv &* υη^ A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen·
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-Aminoisoindolin kann nach dem von W. Baker et al. J.Chem.Soc. 2971 (1961) angegebenen Terfahren hergestellt werden, welches die Nitrosierung eines Isolindolins und die Reduktion des
' BAD
009814/1876 BA
N-Nitrosoisoindolins umfaßt, die mit Idthiumaluminiumhydrid erfolgt.
Zur Herstellung der substituierten Aminoarylsulfonylisoindolinoharnstoffe wird der nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte Acetylaminoisoindolinoarylsulfonylharnstoff 2 Stunden am Rückfluß mit 4n KOH erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit 4n HCl neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und danach aus Isopropanol umkristallisiert.
Um die Hexahydroisoindolinosulfonylharnstoffe zu erhalten, führt man eine Hydrierung des entsprechenden Tetrahydroisoindolinosulfony!harnstoffe, der wie oben beschrieben hergestellt wurde, durch mittels Platinoxyd in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Der Anfangsdruck des Wasserstoffs kann hierbei 5 at betragen.
Die erfindungsgemäßen Derivate können leicht in Form ihrer Additions salze entweder mit Säuren oder mit verträglichen Basen erhalten werden. Unter den verwendba-
Brom- ren Säuren können angeführt werden: Salzsäure, Xsiobeii waaserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure und an-
0098U/1876 &AD
dere. Von den Basen können erwähnt werden die Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, die Aminoalkohole, wie beispielsweise 1-Aminopropanol-(2), 2-Amino-2-methylpropanol-(1) und Cholin.
Die neuen Derivate und ihre Additionssalze besitzen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere hypoglykämische Eigenschaften, und können als Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden.
Die Toxizität der neuen Isoindolinosulfonylharnstoffe ist sehr gering. Bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Dosierung von 3 g/kg wurde bei den neuen Derivaten innerhalb von 48 Stunden keinerlei Mortalität beobachtet.
Die hypoglykämische Aktivität wurde bei der Ratte und beim Kaninchen mit Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg untersucht. Mit sämtlichen Derivaten wurde eine bedeutende Verminderung der Glykämie erhalten, die bei einigen davon bis zu 53£ bei 10 mg/kg beim Kaninchen und bis zu 385t bei 25 mg/kg bei der Hatte ausmaohte.
SAD ORIGINAL
00S8U/1876
Vergleichsweise verursacht das bekannte und klinisch weit verwendete Hypoglykämiemittel Tolbutamide in einer Dosis von 25 mg/kg beim Kaninchen nur eine 19$ige Herabsetzung der Grlykämie,und 50 mg/kg sind erforderlich, um eine 23#ige Verminderung der Hypoglykämie bei Ratten zu erhalten.
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken. Die Teile bedeuten Gewichtsteile,und die Schmelzpunkte wurden nach dem Kofler-Verfahren bestimmt.
Beispiel 1 N-(Me thyl-4-benzol8ulfonyl)-H'-(isoindolino-2)-harnstoff
-SO0-NH-C-NH-H
Einer Suspension, die 12,2 Teile 4-Methylbenzolsulfonylurethan und 22 Teile Toluol enthält, werden rasch 6,7 Teile N-Äminoisoindolin in 22 Teilen Toluol zugesetzt. Hach einigen Minuten geht die Mischung in eine Lösung
009814/Ί876
über. .Die Lösung wird 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung kristallisiert beim Abkühlen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 8 Teilen Toluol gewaschen und danach aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert«
Man erhält so 9 Teile des obigen Produktes vom P, = 198 bis 1990C.
Die nachstehenden Derivate wurden nach einem ähnlichen Verfahren erhalten:
a) N-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff, F. = 1870C (Methanol)
b) K-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff, F. = 206 bis 2070C (Dimethylformamid-Wasser)
c) N-(Benzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff, F. = 200 bis 2020C (Äthanol)
d) N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff, P. = 174 bis 1770C (Äthanol)
e) N-(5,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff, P. = 210 bis 2120C (Dirnethylformamid-WaaBer)
0 09814/1676 8A°
f) K-(4-Methylbenzolsulfonyl)-K'-/S-(5-bromisoindolino27~ harnstoff, F. = 203 bis 2040G (Dioxan)
g) N- (4-MetHylbenzolsulfonyl)-K' -{2- (3c, 4,7,7c-tetrahydroisoindolino)7-iiarnstoff, P. = 196 bis 197°C (Äthanol)
h) K- (4-Chlorbenzolsulfonyl)-K· -^5- (3 c, 4,7, 7c-1etrahydroisoindolino27-harnstoff, P. = 1960C (Äthanol)
i) K-(4-Brombenzolsulfonyl)-N1 -/5-(3c,4,7,7e-tetrahydroisoindolino27"harnstoff, P. = 209 bis 2100C (Aceton-Essigester)
j) K-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-K«-/2-(3c,4,7,7c-tetrahydroisoindolino27-liarnstoff, P. = 147 bis 1480C (Äthanol)
k) K-(4-Methylbenzolsulfonyl)-K» -/2-(5-aminoisoindolino27-harnstoff, P. = 236 bis 2380C (Dimethylformamid-Was8er)
1) K-(4-Methylbenzolsulfonyl)-K·-/2-(1,3-diphenylisoindolino27-harnstoff, P. = 235 bis 2370C (Methanol)
m) K-(4-Methylbenzolsulfonyl)-K'-/2-(3c,4,7,7c-tetrahydro-4,7-endomethylenisoindolino27-harnstoff, P. =
215 bis 2160C (Dimethylformamid-Wasser) n) K-(4-Methylbenzolsulfonyl)-K»-/5-(3c,4,7,7c-tetrahydro-4,7~endoxoisoindolino27-liarnstoff, P. = 205 bis 207°C (Äthanol)
3m OR^mL
0098U/1876
o) N-(4-ChIOrIDeIiZOlSUIfOiIyI)-N'-/5-(3C4,7,7c-tetrahydro-4,7-endoxoisoindolino27-karnstoff, F. = 222 bis 224°C (DimethyIfοrmamid-¥asaer)
ρ) N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-/2-(3c, 4,7,7c-tetrahydro-4,7-endoxoi3oindolino27-harnstoff, F, = 196 bis 1980C (Essigester)
ei) N-(4-Athylbenzolsulfonyl)-N'-^-(3c,4,7,7c-tetrahydro-4,7-endoxoisoindolino)7-liarnstoff, I1. = 207 bis 2080C (Isopropanol)
r) N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-/5-(3c,4,7,7c-tetrahydro-5-methylisoindolino27-narns'fcoif» F· = 170 bis 1710C (Äthanol)
s) N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-/5-(3c,4,7,7c-tetrahydro-5,6-dimethylisoindolino27-iiarils"toif» $* = 194 bis 1950C (Äthanol).
Beispiel 2
N-(4-And.nobenzolBulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harn3toff
009814/1876
- ίο -
Eine Mischung von 8,5 Teilen N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolino)-harnstoff (hergestellt in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben) und 130 Teilen einer An KOH-Lösung wird 1 1/2 Stunden auf 90 bis 950C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 400 Teile Wasser zugesetzt, die Mischung gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer 4n HCl-Lösung angesäuert. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wäscht man mit 20 Teilen Äthanol und kristallisiert auä 30 Teilen Dimethylformamid um. Man erhält so 4,6 Teile eines Produktes vom P. = 187 bis 1880C.
Beispiel 3
N-(3-Amino-4-methylbenzolsulfonyl)-N'-(2-isoindolinp) ■ harnstoff
Ih gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird der ff- (3~ffitro-4-methylbenzol sulfonyl) -Ii · - (2-isoindolino) harnstoff hergestellt, wobei anstelle von 3bff±jfcra-4-Kethyl-
0098U/1876
3-I7itrobenzolsulfonylurethan das^ 4-m ethylbenzolsulfonylurethan verwendet wird. 5»7 Teile N-(3-Nitro-4-methylbenzolsulfonyl)-Nf-(2-isoindolino)-harnstoff in 100 Teilen Dimethylformamid werden mit 2 Teile Raney Nickel bei einem Druck von 5 at Wasserstoff hydriert. Das erhaltene feste Rohprodukt wird mit 120 Teilen Äthanol umkristallisiert, wobei man 3 Teile des gewünschten Derivats vom F. = 215 bis 216°C (Äfcanol) erhält.
Beispiel 4
N- (4-Äthylbenzolsulfonyl)-Hf - (2-hexahydroisoindolino)· harnstoff
-// \\-SO0-NH-C-NH-N , I
HRCO
ο X
4,2 Teile N-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-N1-</5-(3c,4,7,7c-tetrahydKoisoindolino^Z-*1131118*0^ werden in 100 Teilen Dimethylformamid mit 0,4 Teilen Platinoxyd bei einem Anfangsdruck von 5 at Wasserstoff hydriert. Nach 2 Stunden wird der Katalysator abfiltriert,und das Piltrat wird mit 500 Teilen Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird aus 25 Teilen
0098 U/1876
Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3 Teile des Produktes vom P. = 150 bis 1520C.
Nach dem gleichen Verfahren werden folgende Sulfonylharnstoffderivate erhalten:
a) N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(2-hexahydroisoindolino)-harnstoff, P. = 170 bis 1720C (Äthanol)
b) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-(2-hexahydroisoindolino)-harnstoff, P. = 190 bis 1910C (Äthanol)
c) N-(4-Brombenzolsulfonyl)-N'-(2-hexahydroisoindolino)-harnstoff, P. =211 bis 212°C (Äthanol
d) N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N' -/jl- (4,7-endomethylenhexahydroisoindolinoJZ-harnstoff, P. = 199 bis 2000C (Äthanol).
Die neuen Isoindolinosulfonylharnstoffderivate können als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Diabetes beim Menschen. Sie können in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht werden» vorzugsweise oral, in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Trägern, wie beispielsweise Talk, Stärke, Lactose oder Magnesiumstearat. Die verwendeten Dosen können zwischen 10 und 200 mg, vorzugsweise zwischen 50 und 100 mg, pro Dosis variieren.
0 0 98 U/ 187 6 ^AD rT*~.

Claims (3)

- 13 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Isoindolinosulfonylharnstoffderivate sowie ihrer Additionssalze mit Säuren oder Basen der allgemeinen Formel
SO^-NH-CO-NH-N
worin X. und Xp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen» einen AIkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Amino-, Nitro-, oder Acylrest bedeuten, A einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring ,der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, mit niedrigen Alkyl- oder Alkoxyresten, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Acylamino-, Acetamido- oder Carbo^xylgruppen substituiert sein kann, und worin E1, R21 R-? und R. jeweils ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Arylalkyl- oder Arylniedrig-alkenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
009814/1876
-H-
daß man ein Arylsulfonylurethan mit einem geeigneten IT-Aminoisoindolin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen TetrahydroisQindolinosulfony!.harnstoff, der nach Anspruch 1 erhalten wurde, mit Platinoxyd in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei einem Wasserstoffdruck von 5 bis 20 at hydriert, um die Hexahydroisoindolinosulfonylharnstoffderivate zu erhalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein nach Anspruch 1 erhaltener Acetylaminoarylsulfonylisoindolinoharnstoff mit 4n KOH am Rückfluß erhitzt und danach mit 4n HCl neutralisiert wird.
0098U/1876
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