DE1443898C - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

SO,—NH-CO —NH-R¹

a) mit der Gruppe Z—X —CO — NH-Y-substituierte Benzolsulfon,ylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonylisocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird oder

b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

Z-X-CO-NH-Y^r X

SO₇-NH₂

oder gegebenenfalls deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R¹-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, BenzolsulfonylisothioharnstofJäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht oder

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder

in der X einen aromatischen oder ganz oder partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über — CH₂ — oder —O — CH₂— an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z Wasserstoff, Halogen, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, Y einen geraden oder verzweigten C₁- bis C₄-KoIilenwasserstoffrest und R¹ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten C₂- bis C₈-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄- bis C₈-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen C₅- bis C₈-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoffoder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten C₄- bis Q-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen, bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise durch Acylierung den Rest Z-X- CO- einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder
g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Verätherung geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff öder dessen physiologisch verträglichem Salz.

. Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind, insbesondere der N - (4 - Amino - benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I

Z-X-CO-NH-Y

SO₂-NH-CO-NH-R¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der allgemeinen Formel I bedeuten X einen aromatischen oder ganz oder partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über —CH₂— oder —O—CH₂— an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z Wasserstoff, Halogen, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Alkoxy oder Hydroxy, Y einen geraden oder verzweigten C₁- bis C₄-Kohlenwasserstoffrest, R¹ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten C₂-bis C₈-Alkylrest einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄- bis C₈-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen C₅- bis C₈-CyCIoalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten C₄- bis C₅-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen.

Bas Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) mit der Gruppe Z—X —CO —NH-Y-substituierte Benzolsulfonylisocyanate-, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonylisocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird oder

b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

Z-X-CO-NH-Y^

SO₂-NH₂

oder gegebenenfalls deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern,Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend, substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R¹-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht oder

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder

f) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

-SO₂-NH-CO-NH-R¹

in bekannter Weise durch Acylierung den Rest Z—X—CO— einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Veretherung geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein.

An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O⁰C, erhitzen.

ίο Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen Formel

R¹ — NH — CO — NH₂

oder acylierten Harnstoffen der allgemeinen Formel R¹ — NH — CO — NH-acyl

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der allgemeinen Formel

R¹ — NH — CO — NH — C₆H₅
oder von Diphenylharnstoffen der allgemeinen Formel

R¹ — NH — CO — N(C₆H₅)₂

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-substituierten Harnstoffen der allgemeinen Formel

R¹ — NH — CO — NH — R¹

auszugehen und diese mit Z—X — CO^:— NH—Y-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauer-

. stoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure durchgeführt werden.

Werden zur Herstellung der Verfahrensprodukte an der OH-Gruppe benzylierte oder veresterte Zwischenprodukte verwendet, so können die erhaltenen Endprodukte nach üblichen Methoden in die beanspruchten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Beispielsweise können Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung, Estergruppen durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder" bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe Z—X — CO — NH — Y-substituierten Benzo lrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil Z—X — CO— dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt

co

co—

OH

co-

co

co —

\)H
CO

CO—

CO-

CO—

CH, —CO

CO—

0-CH₇-CO-

Cl CO

CO—

solche Verbindungen, die als R¹ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxycyclohexyl- sowie der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.

Endlich seien noch Cycloalkylalkylreste, wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl, als geeignete Substituenten zu erwähnen sowie solche Cycloälkyl- bzw. Cycloalkylalkylreste mit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, wie

oder

55

Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R¹ beispielsweise folgende Reste enthalten: Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pen ty 1-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylrest.

Diese Reste können, sofern sie vier und mehr Kohlenstoffatome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen sein, wie beispielsweise die ω-Butoxypropyl-, ω-Äthoxypropyl-, ω-Propoxypropyl- oder ω-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelverbindungen. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung

CH₂-CH₂

^-Ή^ C-H. ^.HL·)

O
CH- CH

Il Il

CH₂-CH CH
O

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-(y-l-Naphthoyl-aminopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 18% bewirkt, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(ß-l-Naphthoyl - aminoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den N-[4-(y-l-Naphthoyl-aminopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Weitere Angaben über die Wirksamkeit der Verfahrensprodukte enthält die folgende Tabelle.

K 10 bedeutet blutzuckersenkende Wirkung am Kaninchen in Prozent nach peroraler Applikation von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstier

Verbindung

1. N-[4-(y-1 -Naphthoyl-amino-propylbenzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff

2. N-[4-(y-l-Naphthoyl-amino-propylbenzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

KlO

Fortsetzung

Verbindung

3. N-[4-(/3-l-Naphthoyl-amino-propylbenzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-methylharnstoff

4. N-[4-( 1-Naphthoyl-aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

5. N-[4-(l-Naphthoyl-aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

6. N-[4-(l-Naphthoyl-aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff ...

7. N-[4-(y-Naphthyl-(l)-acetamido-propylbenzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff .... <

8. N-[4-(y-2-Naphthoyl-amino-propylbenzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

9. N-[4-(jS-2-Naphthoyl-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylharnstoff

10. N-[4-(/3-2-Naphthoyl-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff ...

11. N-[4-(/3-2-Naphthoyl-amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

12. N-[4-(_l3-Indan-(5)-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff ...

13. N-[4-(jS-Indan-(5)-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

14. N-[4-(|S-Indan-(5)-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

15. N-[4-(/3-Indan-(5)-carboxamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

16. N-[4-(ß-Indan-(5)-carboxamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

17. N-[4-(/i-Indan-(5)-carboxamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff ...

18. N-[4-(y-Naphthyl-(l)-oxyacetamidopropyty-benzolsulfonyfl-N'-cyclohexylharnstoff

19. Ν-[4-(£- < 3-Chlor-2-naphthoylamino > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

20. N-[4-(,3- < S-Chlor^-naphthoylamino > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff

21. Ν-[4-(£- <7-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoyl-amino > -propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

22. N-[4-(j9-Indan-(4)-carboxamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

23. N-[4-(ß- < 3-Methoxy-2-naphthoylamino > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

24. Ν-[4-(β- < 3-Metb.oxy-4-naphth.oylamino > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff

25. N-[4-(,3-< 3-Methoxy-2-naphthoylamino > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

KlO

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Beispiel 1

N-[4-(l-Naphthoyl-aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

15g N-[4-(1-Naphthoyl-aminomethyl)]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 204⁰C) wird unter Rühren in 130 ml Aceton und 22 ml 2n-NaOH gelöst und unter Kühlung (0 bis 5° C) 6,5 g 4-Methyl-cyclohexylisocyanat eingetropft. Nach Beendigung des Eintropfens läßt man die Temperatur langsam ansteigen und rührt bei Zimmertemperatur bis zu einer Gesamtzeit von 3 Stunden nach. Dann saugt man an, trennt das Aceton am Rotationsverdampfer im Vakuum bei Zimmertemperatur und kristallisiert den Rückstand direkt aus Dimethylformamid/Wasser um. Schmelzpunkt: 225 bis 226°C.
Auf analoge Weise wurden dargestellt:

N - [4 - (1 - Naphthoyl - aminomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoff vom Schmp. 142° C (aus Äthanol/Wasser),

N - [4 - (1 - Naphthoyl - aminomethyl) - benzo !sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 198° C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid), aus dem

N - [4 - (ß -1 - Naphthoyl - aminoäthyl)] - benzolsulfonamid (Schmp. 207° C) der

N - [4 - (ß -1 - Naphthoyl - aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff yom Schmp. 188⁰C (aus Methanol), aus dem

N - [4 - (y -1 - Naphthoyl - aminopropyl)] - benzolsulfonamid (Schmp. 144° C) der

N - [4 - (γ -1 - Naphthoyl - aminopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 182 bis 184°C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N-[4-(/S-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-aminoäthyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 216 bis 218° C) der

N-[4-(/3-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-aminoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 179 bis 180⁰C (aus Äthanol/Wasser),

N-[4-(/3-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-amino-. äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoff vom Schmp. 180⁰C (aus Äthanol), aus dem

N - [4 - {ß - Indan - (5) - carboxamidoäthy I)] - benzo 1-sulfonamid (Schmp. 198° C) der

N - [4 - (ß - Indan - (5) - carboxamidoäthy 1) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 195 bis 196° C (aus Äthanol),

309 613/139

N - [4 - (β - Indan - (5) - carboxamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmp. 190 bis 192° C (aus Methanol),

N - [4 - (ß - Indan - (5) - carboxamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmp. 170 bis 171⁰C (aus Äthanol), aus dem

N-[4-(/?-Indan-(5)-carboxamidopropyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 170⁰C) der

N-[4-(/?-Indan-(5)-carboxamidopropyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 183 bis 184° C (aus Äthanol/Wasser),

N-[4-(/3-Indan-(5)-carboxamidopropyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmp. 208 bis 21O⁰C (aus Äthanol),

N-[4-(/3-Indan-(5)-carboxamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmp. 157° C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N - [4 - (γ - Naphthoxy - (1) - acetamidopropyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 196° C) der

N-[4-(y-Naphthoxy-(l)-acetamidopropyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 141° C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N - [4- (/S - Indan - (4) - carboxamidoäthyl)] - benzolsulfonamid (Schmp. 77⁰C) der

N - [4 - (ß - Indan - (4) - carboxamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 159° C (aus Methanol/Wasser), aus dem

N-[4-(/S-3-Oxy-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoylaminopropyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 184 bis 185° C) der

N-[4-Q3-3-Oxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naphthoylaminopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmp. 162 bis 163° C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N - [4 - (ό -1 - Naphthoy 1 - amino - butyl)] - benzolsulfonamid (Schmp. 161°C) der

N - [4 - (6 -1 - Naphthoyl - amino - butyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 185⁰C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N-[4-(/5-3-Chlor-2-naphthoyl-(2)-aminoäthyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 224° C) der

N - [4 - {ß - 3 - Chlor - 2 - naphthoyl - aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 206⁰C (aus Äthanol/Wasser), aus dem

N-[4-(/S-3-Methoxy-2-naphthoyl-aminoäthyl)]-benzolsulfonamid (Schmp. 167⁰C) der

N - [4-(ß - 3 - Methoxy - 2 - naphthoyl - aminoäthy I)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 187° C (aus Äthanol/Wasser).

Beispiel 2

N-[4-(y-2-Naphthoyl-aminopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

g N-[4-(y-2-Naphthoyl-aminopropyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Schmelzpunkt 163 C) werden unter Rühren in 120 ml Toluol mit 5 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 13O⁰C, wobei die Reaktion unter Methanolabspaltung einsetzt. Nach etwa 30 Minuten kühlt man ab, saugt den ausgefallenen Harnstoff ab und kristallisiert aus Äthanol um. Der Schmelzpunkt beträgt 190⁰C.

B e i s ρ i e 1 3

N- [4-(ß-1,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

2,7 g N - [4 - (β -1,2,3,4 - Tetrahydro - 6 - naphthoylaminoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - isoharnstoff-methyläther (hergestellt durch Umsetzung von N-[4-(/3-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff, mit Quecksilberoxid in Methanol), Schmelzpunkt 114 bis 115° C, werden mit 30 ml konz. Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der beim Erkalten fest werdende Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 190⁰C. Mischschmelzpunkt mit der auf anderem Wege dargestellten Substanz (Beispiel 4) keine Depression.

B e i s ρ i e 1 4

N-[4-(/?-l,2,3,4-Tetrahydro-6-naphthoyl-aminoäthyl)-benzolsulfonyO-N'-cyclohexyl-harnstoff

5,0 g N - [4 - (ß -1,2,3,4 - Tetrahydro - 6 - naphthoylaminoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff, hergestellt durch Umsetzung von N-4-{ß -1,2,3,4 - Tetrahydro - 6 - naphthoyl - aminoäthyl)-benzolsulfonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid, Schmelzpunkt 137 bis 139° C nach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther, werden in überschüssiger 1 η-Natronlauge gelöst und mit 3%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, läßt erkalten, filtriert und säuert das FiI-trat an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 19O⁰C.

Beispiels

N-[4-(y-Naphthyl-(l)-acetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

16,8 g N-[4-(y-Naphthyl-(l)-acetamidopropyl)]-benzolsulfonamidnatrium (Schmelzpunkt des freien Sulfonamids 173 bis 174° C) werden mit 22 g N,N-Diphenyl-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in 40 ml Dimethylformamid 7 Stunden bei 100° C gehalten.

Man kühlt ab, gibt Wasser zu und.macht mit 2n-Natronlauge alkalisch. Das entstandene Diphenylamin wird ausgeäthert, die wäßrige Phase mit Kohle behandelt und angesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird mit l%igem NH₄OH extrahiert, angesäuert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 167 bis 168°C.

Beispiel 6
N-[4-(/S-Indan-(5)-carboxamidoäthyl)-benzol-

sulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff

12 g N-[4-(/S-Indan-(5)-carboxamidoäthyl)-benzolsulfonyö-harnstoff (Schmelzpunkt 201 bis 202⁰C), 350 ml Toluol, 2,15 g Eisessig und 3,7 g Cyclohexylamin werden 3 Stunden bei 120⁰C gerührt. Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak, säuert den Extrakt an und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 195 bis 196° C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel '

Z —X —CO —NH-

f) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel