Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellun g neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
EMI1.1
in welcher R. Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35. eine nie dere Alkyl-, Alkoxy-, alkylthio- oder Alkanoylgrup pe oder die Aminogruppe.
R., Wasserstoff oder R, R die Trimethylen-oder die Tetramethylengruppe be deutet. sowie ihre Salze mit anorganischen doer organischen Basen sind bisher nicht bekannt (eworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Sal- ze wertvoite pharmakoiogische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypogiykämische Wirkung. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Behandlung der Zuckerkrankheit.
In den Verbindungen der all ; emeinen Formel I kann R, die o-. m-oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben : als niedere Alkylgruppe die Methyl-. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-. Pentyl-, Isopentyl- oder 2, 2-Dimethyl-propylgruppe; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, fsobutoxy-, sek. Butoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Isopetoxy-sowie die 2. 2-Dimethyl-propoxygruppe; als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Äthylthio-, Propyl thio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek.
Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-so- wie die ie 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe und tls niedere Alkanoylgruppe die Acetyl- Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-, Butvrvl-. sowie die butyrylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein Thifharnstorfderivat der allgemeinen Formel II.
EMI1.2
in welcher R,'Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35. oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, alkylthio- oder Alka noylgruppe oder einen Rest bedeutet. der durch Hs- drolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die
Aminogruppe ubergefuhrt werden kann.
R Wasserstoff oder R1'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe be deutet, entschwefelt, notigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R,'in die freie Amino- gruppe hydro) ysiert oder reduziert und gewünschtenfaus das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer an (rganiscilen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Die Entschwefelung kann z.B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, aikaiischcm oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Ais O. xydationsmitte) eig- nen sich z. B. Kaliumferricyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chloral, -hypochlorit oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alka- lischer Lösung. z. B. in Natriumhydroxidlosung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen. wie Quccksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden. Diese Metalloxide werden zweckmässig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol,.
Alk,npolyole. wie Glykol ocler Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofu- ran oder Dioxan. Ketone. wie Aceton oder Methy ! äthyi- keton. Carbonsaureamide. wic N, N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate. wie 1. 1. 3, 3-Tetramethylharnstoff.
Die ansch) iessende Umwandlung einer Gruppe R,' des Reaktionsproduktcs in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überfuhrt, wird je nach der Art der Gruppe R,'durch eine Hydrolvse. Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe über- führbare Reste R'sind beispielsweise Acyiaminoreste, wie z. B. die. Acetamidogruppe. oder Alkoxy-oder Phen oxycarbonvjaminoreste. wie z. B. die Äthoxvcarbonyi- amino-oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Bei spie) e sind substituierte Methytenaminoreste. wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzyliden aminogruppe.
Die Hydrojyse zur Freisetzung der Amino- gruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdunnter methanolischer Salzsäure, oder, falls R'einen alkoxy, oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels 1-n, bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Ami nogruppe uhrffihrbarcn Rest R,'ist die Nitrogruppe und Beispicle finir solche Reste. die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Was serstoff in Gegenwart von Ranev-Nickel, Palladium- oder Pfatin-Korue. in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsaure oder Salzsäure.
Ein als Ausgangsstoff \erwendbares reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Decahydro-1H-3-benzazepin-3 -carbonsaure ist beispielsweise das Decahydro-I H-3-benz- azepin-3-carbonylchlorid. Diese Verbindung wird z. B. erhalten. wenn man das Decah\dro-) H-3-benzazepin mit Phosgen in Benzo) umsetzt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind z. B. souche Verbindungen, deren Substituenten R1' und R2 mit den Gruppen übereinstimmen. die anschliessend an Formel I oder II fur die Reste R@, R@ oder R R bzw.
R'. R oder R@'R aufgezahlt sind. Ein solcher Aus- gangsstoff ist z.B. das N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro -1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid, das z.B. aus p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat und DEcahydro-1H-3-benzazepin in Toluol hergestellt werden kann. Weitere. Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch an- nehmbaren Satze derselben werden vorzugsweise perora) verabreicht Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide. Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin. Cholin, N'-Dimethyl- oder N-(ss-Phenyläthyl) -biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patiente.
Geeignete Dosencinheitsformen, wie Dragües.
Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer \'crhillclullg der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pul verförmigen Trägerstoffen. wie Lactose. Saccharose. Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstarke oder Amyiopektin, ferner Laminariapu) ver oder Citrus- pulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z. B. noch arabischen Gummi.
Talk und oder Titandioxid enthalten kimnen, oder mit einem in leicht- f) üchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmit- telgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdoscn.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern : a) 100 () g N-(p-Tolysulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstarke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8.0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granulie NachdeinTrocknen mischt man 60. 0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 0.10 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschten falls mit Teilkerben zur feineren.
Anpassung der Do sierune versehen sein können. b) Aus) 000 g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro -1H-3-benzazepin-3-carboxamid. 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6.0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man IlLich dem Trocknen mit 10.0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 400.0 g Talk, 60.0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 1000 (1 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschhes- send mit einem konzentrierten Sirup aus 533. 5 g krist.
Saccharose. 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dra gazes wiegene240mgundenthaftenjeHmgWirk- stoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriehenen Zwischenprodukten nä- her, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsius eraden angegeben.
Z,"e U a) 36. 7 g N-(p-Tolylsulfonyl-3-decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid werden in 10a ml 2-n. Natronlauge gelost und unter Rühren 50 ml 30%, iges Wasserstoffperoxid zugetropft.DasReakttonsgemischwird3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es niicii dem Abkühlen mit 2-n, Salzsäure angesäurert Das Rohprodukt fallut anus : es wird abfiitriert und aus Essigsäure- äthylester umkristallisiert, wonach man das N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro-1H-3-benzazepin-3-carboxamid vom Smp. 167. 5 - 169 erhält. b) Das.
Ausgangsmaterial, das N-(p-Tolylsulfonyl) -decahydro-1H-3-benzazepin-3-thiocarboxamid, wird wie fol hergestellt :
15,3 g Decahydro-1H-3-benzazepin werden in 50 ml abs. Toluol mit 21.3 g p-Tolylfonyl-isothiocyanat versetzt. Nach dem Abklingen der stark exothermen Reaktion wird das Reaktionsprodukt bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt, worauf die Substanz