DE1695034A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N'-Arylsulfonylharnstoffen - Google Patents

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...8 München 2, Brcul-Qusjfraße 4/m 4-2451*

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen

Verfahren zur Herstellung von neuen N¹-substituierten N-Aryl-

sulfony!harnstoffen ·

Die vorliegende Erfindung, betrifft neue N¹-substituierte

' N-Arylsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, phar-, mazeutisehe Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und-deren Verwendung als Arzneimittel. · Verbindungen der allgemeinen Formel I,

■- - W- C'- N ² I If H* O

in welcher

R^ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, einerledere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder die Aminogruppe,

R₂ Wasserstoff oder

R₁, R₂ die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind

bisher nicht bekannt geworden* Q0983A/188A

Ntue Unterlagen (Art.,- &. λ&κ»-νγ. τ

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen sowie, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wervolle pharmakO-■logische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R-, die o-, m- oder ρ-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Bedeutungen haben: als niedere Alkylgruppedie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek*Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-,, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe ; als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutqxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxysowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe ; als niedere Alkylthiogruppe die Methylthio-, Aethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, die Butylthio-, Isobutylthio-, sek „Butylthio-, tert. Butylthio-_v Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethylpropylthiogruppe und als niedere Alkanoylgruppe die Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3-Methyl-butyryrgruppe. Zur erfindung.sgemassen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Isocyanatderivät der allgemeinen Formel II, -

-N=C=O : (II)

in welcher

R^ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Amiriogruppe

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oder eine niedere Alkyl—, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine .Aminogruppe übergeführt werden kann, Rr, Wasserstoff oder

R-, ¹^ R₂ die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel.Ill,

SO₂-N- C (HI)·

R₁^L_^ H ° - . ■

in welcher R,¹ ,Rp oder R-iRö die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin (vgl. CIBA, Britische Patentschrift Wr. 910 427), oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung,. gewünschtenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel um, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reakfionspfodukt zur Umwandlung der Gruppe R-, ' in die freie Aminogruppe und führt gewünschtenfalls das erhaltene Reäktionsprodukt mit einer anorganischen ader organischen Base in ein Salz über. Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbaminsäuren der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere die Chloride, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Me'thyl- oder Aethylester, ferner die Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, Nitroamide, niedere .Alky!amide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere

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-..■-..., BAD ORIGINAL

N-Methylamide, Ν,ϋί-Dimethylamide, fernerN-Acylamide, wie z.B.. Benzoylamide und 2-Oxöderivate der Pyrrolidide, Piperidide oder der Hexamethylenifflide.

Als Beispiele von solchen funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel III seien genannt : das N~Phenylsulfonyl~ carbaminsäure-ehlorid, der N-Phenylsulfonyl-carbaminsäuremethylester, -äthylester und -phenylester, der N-Phenylsulfonylharnstoffe der N-Nitro-N¹ -phenyl'sulfonyl-harnstoff, der N-Methyl-N¹ -phenylsulfonyl-harnstoff, der N,JI-Dimethy 1-1 ' -phenylsulfonyl-_A harnstoff, der N,N-Diphenyl-N¹-phenylsulfonyl-harnstoff, der

■

N-Benzoyl-N¹-phenylsulfonyl-harnstoff, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-pyrrolidin~l-carboxamid, das N-Phenylsulfonyl-2-oxo-_!piperidin 1-carboxamid sowie das N~Phenylsulfony_l-2-oxo-hexahydrQ-lH-azepin-1-carboxamid oder Derivate solcher Verbindungen, deren Rest R-,¹ oder R-j ¹Rp ^am Benzolkern mit den anschliessend an Formel I für den Rest R-, oder R]Ro explizit aufgezählten Gruppen übereinstimmt.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel« Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kon-" lenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketori.

Die Umsetzung eines Isocyanats, Carbaminsäureesters oder' ■Harnstoffs kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmitteli gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z.B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere

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. -i;r ,-.■.,·,■ BAD ORIGINAL

Kondensationsmittel können bei der Umsetzung eines Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; Isocyanate können aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes mit einer tertiären organischen. Base eingesetzt werden.

Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit dem Decahydro-lH-3-benzazepin, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt. Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen» Ferner' können auch Caclium-oxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridin, Irimethyl- oder Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropylamin, Triäthylämin oder Collidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden. Anstelle von Decahydro-lH-3-benzazepin kann zur erfindungsgemassen Umsetzung mit einem Carbaminsäure-Chlorid ein Alkalimetallderivat dieser Base, wie z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.

Die Umwandlung einer Gruppe R₁ ¹ des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I Überführt, wird je nach der Art der Gruppe R₁' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste R₁ ¹ sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste,

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wie ζ.Β, die Ae thoxycarbony !amino- oder Phenoxy car bonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind -substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe= Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann ζ .B .^ in saurem Medium, wie durch Erhitzen in ver- . dünnter methanol!scher Salzsäure, oder, falls R-, ' durch einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch·unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels In bis 2n Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R-,¹ ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen» Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die· Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Decahydro-lH-3-benzazepin-3-carbonsäure mit einem Sulfonamid der allgemeinen Formel IV, ·

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BADORlGtNAL

(IV)

in welcher

R,', R₂ und R-J¹R₂ die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimeta'llderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, hydrolysiert oder reduziert nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R^ '· in die freie Aminogruppe und führt"gewünschtenfallsdas erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.

Als reaktionsfähige funktioneile Derivate der Decahydro-IH-S-benzazepin-S-carbonsaure kommen Halogenide, insbesondere die Chloride, in Betracht. Geeignete Alkalimetallderivate von Sulfonamiden der allgemeinen Formel I? sind z.B. Natrium-, Kalium oder Lithiumderivate.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Halogenide erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylather,' Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon. Als säurebindende Mittel verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweise ein Alkalihydroxid, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Natriumhydroxid, -acetat,

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-hydrogenearbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen, Ferner können auch Calciumoxid, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische ' Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triethylamin, 3Ϊ,N-Di-. isopropylamin, Triäthylamin oder Collidin. Diese können, im Ueberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die anschliessende Umwandlung einer Gruppe R-, ' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der

™ Art der Gruppe R,' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung wie bereits vorne besehrieben vorgenommen.

Ein als Ausgangsstoff verwendbares reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Decahydro-lH-S-benzazepin-S-carbonsäure ist beispielsweise das Decahydro-lH-S-benzazepin-S-carbonylchlorid. Diese Verbindung wird z.B. erhalten, wenn man das Decahydro-lH-3-benzazepin mit Phosgen in Benzol umsetzt.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man ein

A Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel V,

SO₀-NH-C-N (V)

² ϊ

in welcher R ', R₂ oder R^¹R₂ die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben, 'entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R^¹ in die freie

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V BAD

Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünsentenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Die Entschwefelung kann z.B. mit Hilfe eines Oxydationsmittels in saurem, alkalischem oder neutralem Milieu vorgenommen werden. Als Oxydationsmittel eignen sich ζ-Β. Kaliumferrieyanid, Eisen-III-chlorid, Kaliumpermanganat, -chlorat, -hypoehlorit oder -hypojoditlösung. Besonders zweckmässige Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid oder Natriumperoxid in alkalischer Lösung, z.B. in Natriumhydroxidlösung. Ferner kann die Entschwefelung auch mit Schwermetallverbindungen, wie Quecksilberoxid oder Bleioxid durchgeführt werden« Diese Metalloxide werden zweckmäss'ig in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Alkanpolyole, wie Glykol oder Glycerin, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid und ferner Harnstoffderivate, wie 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff.

Die anschliessende Ueberführung einer Gruppe R, ' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, kann vorgenommen werden, wie dies anschliessend an das erste Verfahren· dargelegt ist. Die dort erwähnte Hydrolyse der Gruppe R-,¹ zur Aminogruppe kann, aber auch gleichzeitig mit der Entschwefelung erfolgen.

Ausgangsstoffe der a.llgerneinea Formel V sind z.B. solche Verbindungen, deren Substituenten R^¹ und R₂ ^m^ den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend $η Formel I oder II für die • ^{: a/} 009834/1884-

Reste R,, Rp oder R]Rp bzw. R-, ', ^ oder R₁ ¹Ap aufgezahlt sind» Ein solcher Ausgangsstoff ist z,B. das üi^Cp-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin~3-thiocarboxamid, das z.B. aus p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat und Decahydro-lH-3-benzazepin in Toluol hergestellt werden kann» Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog erhalten werden»

Nach einem vierten Verfahren stellt man erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

SO₂N = C - N j j .(VI)

in welcher

•Rn'j. Rp oder R-. ¹Rp die unter Formel I bzw. II angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolysiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-,¹ in die freie Aminogruppe reduziert oder weiterhydrolysiert und gewünsehtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt,

X bedeutet als Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, als niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe z.B. die Methoxy-, Aethoxy-, bzw. die Methylthio- oder Aethylthiogruppe,

Falls X ein Halogenätom bedeutet, wird die Hydrolyse zweckmassig mit Hilfe einer anorganischen Base, z.B. mit Natriumhydroxid vorgenommen und falls X eine niedere Alkoxy- oder

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Alkylthiogruppe bedeutet, verwendet man anstelle der anorganischen Base eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure. Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das sich mit Wasser mischt. Solche Lösungsmittel sind z.B. Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und ferner Carbonsäureamide, wie ΪΪ, ^-Dimethylformamid.

Die anschliessende Umwandlung einer Gruppe R, ' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe kann durchgeführt werden, wie dies anschliessend an das erste Verfahren erwähnt ist. Ist — der Substituent R-,¹ durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbar, so kann diese Hydrolyse auch gleichzeitig, wie die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI sind ζ„Β. solche Verbindungen, deren Substituenten R,¹ und Rp mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I oder II für die Reste R,, R« oder ^₁R? bzw. R-,¹, Rg oder ^, ¹R* aufgezählt sind» Eine solche Gruppe von Ausgangsstoffen sind z.B. durch R,¹ und Rr, im Benzolring substituierte N-Phenylsulfonyl-decahydro-lH-3-benzazepin-S-carboximidoyl-chloride. Diese werden z.B. aus Phos- ™ gen und aus entsprechend substituierten N-Phenylsulfonyl-decahydro-lH-S-benzazepin-S-thiocarboxamiden erhalten, die Ausgangsstoffe des zweiten Verfahrens sind. Die Umsetzung kann z.B. in Tetrahydrofuran vorgenommen werden. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können in eine weitere Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, deren Rest X eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, übergeführt werden, wenn man sie z.B. mit dem Natriumsaiz eines niederen Alkanfciols, wie z.B. des Methanthiols umsetzt.

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u^ - 12 -

Diese zweite Gruppe von Ausgangsstoffen sind N~Phenylsulfonyldecahydro-lH-S-benzaz^pin-S-thiocarboximidsäure-niederalkylester z.B. N-Phenylsulfonyl-decahydro-lH-S-benzazepin-S-thiocarboximidsäure-methylester, die in den Benzolkernen durch die Reste R^^! und R₂ substituiert.sind. Entsprechende N-Phenylsulfonyl-decahydrolH-3-benzazepin-3-carboximidsäure»alkylester - Verbindungen der . allgemeinen Formel VI, in welcher X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet - werden z.B., erhalten, wenn man anstelle eines Natriumsalzes eines niederen Alkanthiols ein Natriumsalz eines niederen Alkanols als Reaktionskomponente in die Reaktion einsetzt.

Dieselben Ausgangsstoffe können ferner auch ausgehend von Decahydro-lH-3-benzazepin hergestellt werdenJ Dieses wird z.B. mit Bromcyan in das D"ecahydro--lH~3-benzazepin-3-carbonitril überführt, welches in einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanol in einen 2-Niederalkyl-3-(decahydro~lH-3-benzazepin-3-yl)-pseudoharnstoff umgewandelt wird.. Dieser Pseudoharnstoff kann z.B. mit einem Benzolsulfochlorid, das durch die Reste R-,' und R₂ substituiert ist, unter Chlorwasserstoffabspaltung kondensiert werden. "'

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triathanolamin, Cholin, N -Dimethyl-oder N (ß-Phenyl- . , äthyl)-biguanid, verwendet werden» Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene.Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemassen Wirkstoffes, und zwar

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20 bis 80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I- Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff Z₀B₀ mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminarlapulver oder .Citruspulpenpulverj Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyathylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit kpnzentrierten Zuckerlösungen, welche z„B, noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack, Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern :

a) 1000 g N-Cp-Tolylsulfony^-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus IQQO g N-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro-lH~3-benzazepin-3-carboxamid, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk,

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60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiums tear at mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem :■ konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist» Saccharose, -20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1, 5 g Farbstoff überzogen und getrocknet« Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff, .

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige.; Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. , '

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Beispiel 1 ·

• Zu 18,3 g Phenylsulfonyl!socyanat in 100 ml abs« Toluol werden 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin (vgl·= Ciba, Britische
Patentschrift 9i0.427) gegeben.

Nach dem Abklingen der eintretenden exothermen .Reaktion werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, mit Petroläther nachgewaschen und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert,, Das erhaltene N-Phenylsul·fonyl·-decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid schmilzt bei 185-187°.

Beispiel 2

Zu 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin in 70 ml abs. Toluol werden 20 g p-Tolylsulfonylisocyanat gefügt. Das Reaktionenrodukt fällt aus der Lösung kristallin aus. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Petroläther nachgewaschen. Das erhaltene N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid schmilzt bei 167,5-169°.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin folgende Endprodukte :

a) mit 22 g p-Chlor-phenylsulfonylisocyanat das I¹T ~(ρ-ChIorphenylsulfonyl)-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid vom
Schmelzpunkt 167,5-170°, und

b) mit 20,1 g p-Fluor-phenylsulfonylisocyanat das N-(p-Fluor-phenyl sulfonyl)-decahydro-lH'-S-benzazepin-3-carboxamid
V^ ^fi^clr-pini-:· 7 1-1-156°. " ." : '; ; _: .0 ö;9 8 /3.4 /.1 8 S 4

BAD ÖFUGINM-

Beispiel 4 __ ■

24,3 g N-Cp-TQlylsulfonylJ-carbaminsäureäthylester werden mit 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin in 400 ml abs. Dioxan 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt, Anschliessend wird die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene N-(p~Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-3~benzazepin-3-carboxamid. schmilzt bei 167,5 - 169° und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung»

Beispiel 5

Analog Beispiel 4 erhält man ausgehend von 1-5,3 g Deca™ hydro-lH-3-benzazepin folgende Endprodukte :

a) mit 25,9 g N-(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäureäthylester das 2J~(p-Methoxy~phenylsulfonyl) ~decahydro-lH-3-benz~ azepih-3-earboxamid vom Schmelzpunkt 141-142°, und

b) mit 27,3 g N-(ρ-Aethoxy-phenylsulfonyl)-carbaminsäure" äthylester das N-Cp-Aethoxy-phenylsulfonyiy-decahydrO'-lH-S-benzazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 140-141°.

Beispiel 6

15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin werden mit 21,5 g SuI-ranilylharnstoff" in 1000 ml Dioxan unter Rückfluss -gekocht, wobei Ammoniak entweicht. Nach einer Stunde wird das reine N-(p» Amino-phenylsulfonyD-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid abgenutscht und mit wenig Dioxan nachgewäsehen, Es schmilzt bei 216-218°. 009834/1884

Beispiel- 7 . -

23 g (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff werden mit 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin in lOOQ ml abs- Dioxan unter energischem Rühren eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei Ammoniak entweicht« Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene N-Cp-Methoxy-phenylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid schmilzt bei 141-142° und ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit der nach Beispiel 5a) erhaltenen Verbindungο

Beispiel 8

Analog Beispiel 7 erhält man ausgehend von 15,3 g Deca- hydro-lH-3-benzazepin folgende Endprodukte :

a) mit 24,4 g Cp-Aethoxy-phenylsulfonyl)-harnstoff das* N-Cp-Aethoxy-phenylsulfonyl) -decahydro~lH-3-berizazepin vom Schmelzpunkt 140-141°, welches nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 5b) erhaltenen Verbindung identisch ist}

b) mit 24,2 gCp-Aeetyl-phenylsulfonyl)-harnstoff das W-(p-Acetyl-phenylsulfonyl)-decahydro»»lH-3-benzazepin-3-carboxamid } Smp. 75-90° + 1/4 HgO,

c) mit 21,8 g Cp-Fluor-phenylsulfonyl)-harnstoff das N-Cp-Fluor-phenylsulfonylJ-decähydro-lH-S-benzazepin-a-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschraelzpunkt identisch ist mit der nach Beispiel 3b) erhaltenen Verbindung }

d) mit 23,7 g (o-Chlor-phenylsulfonyl)-harnstoff das

N-Co-Chlor-phenylsulfonylJ-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid

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vom Schmelzpunkt 160

e) mit 24,6 g (p-Methylthio-pheny!sulfonyl)-harnstoff das N-Cp-Me thylthio-pheny !sulfonyl )-decahy dro=lH-3-benzazep in- 3-carboxamid ; Smp. 75-90° ;

f) mit 24 g (Indan-5-ylsulfonyl)-harnstoff das N-(Indan-5-ylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin-3-earboxamid, Smp, 75 80° * 1/2 H₂O, und

g). ' mit 27,9 g p-Brom-phenylsulfonyl-harnstoff das N~(p-Brom-phenylsulfonyl)-decahydro-lH-3-l3enzazepin-3-carboxamid vom Smp. 152-154°.

Beispiel 9

--■ 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin werden mit 25,6 g l-Acetyl-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff eine Stunde in 1000 ml abs. Dioxan unter energischem Rühren unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt, das kristalline Rohprodukt abgenutscht" und mit Wasser nachgewaschen. Man kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureathy!ester um, wonach man reines N-Cp-ToIy!sulfonyl)»decahydro- lH-S-benzazepin-S-carboxamid erhält, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.

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Beispiel"10 "

Analog Beispiel 9 erhält man ausgehend von 15,3 g Decahydro-lH-3-benzazepin folgende Endprodukte :

a) mit 28,2 g N-Cp-TolylsulfonyD^-oxo-pyrrolidin-l-carboxamid (Smp„ 145-147°) oder mit 29,6 g ^-ip-Tolylsulfonyl)~2~oxopiperidin-1-carboxamid (Smp„ 106-107°) das M-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH"3-benzazepin--3-earboxainid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist;

b) mit 31,7 g N-(p=Chlor-phenylsulfonyl)"2~oxo--piperidin-"l-carboxamid (Smp„ 138-140°) oder mit 35,9 g N-Cp-Ghlor-phenylsulfonyl)~2-oxo-octahydro-lH-azonin-l-carboxamid das Ui-Cp-ChIOrphenylsulf onyl) ~decahydro~lH-3-i3enzazepin--3-carboxamid, das nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 3a) erhaltenen Verbindung identisch ist,- und

c) mit 31,7 g N-(p-Chlor-plaeoylsulfonyl)-2-oxo-hexahydro«lH·' azepin-1-carboxamid (Smp. 120-12I₉5°) das N-Cp-Chlor-phenylsulfonyl)-decahydro-lH-3-benzazepin-3-carboxamid, das mit der nach Beispiel 10b) erhaltenen Verbindung identisch ist»

Beispiel 11 .

a) 17,1 g p-Toluolsulfonamid werden in 600 ml Dioxan gelöst und mit 5,6. g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt» Zur klaren, heissen Lösung-tropft man 21,6 g Decahydro-lH-3-benzazepin~ 3-carbonylchlorid und erhitzt 10 Stunden unter Rückfluss= Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und mit ■ 150 ml 2n Salzsäure versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden

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in verdünntem Ammoniak gelöst, yon wenig Unlöslichem befreit und das FiItrat erneut mit verdünnter Salzsäure angesäuert* Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen, Nach dem "V Trocknen bei 60° unter Vakuum schmilzt <31ts reine tt^Cg^Dlylsulfonyl )-deeahydro-lH~3~ben£aze|i^^ ---.

169° und ist idefttiß^h ait Ie^ «aötitJs|ii|l#ii2 üftd 4 Ä Verbindung. . .-■'■ - .-.:-:- : ■/.■/·*Vi ^::) --.-:■- '■

Der Aüög$ngsetöffj Äaö Döeihydre^Hrl carbonylchloriä wird wie foigi; hergestellt ί ^Γ

b) 76,5 g i0j5 Hol) Öecahydrö-lH-3-benza2e|)in werden in

200 ml abs. Benzol gelöst und änscshliesseftd "bei Raumtemperatur Phosgen unter RÜhrsn eingeleitet, ßie Teiaperaitür steigt auf und das Öecahydro-lH-S-benzazepin^yärochlorid kristallisiert aus, tteberschüssiges Phosgen wird durch einen Stickstoffstrom verdrängt. Anschliessend wird das* Deeahy4ro-lH-3-benzazepin~ hydrochlorid (Smp. 214-215⁰) ^bfiltriert und der BÜckstend destilliert. Das Decahydro·*XB-3-benzazepin~3-carbonyich!orid siedet bei 110-115⁰ unter Üf09 Torr n^² Jli^:5180i

Beispiel 12

Analog BeispielHa) erhält man ausgehend von 21,6 g Decahydro-lH-S-benzazepin-S-carbdnylchlorid folgende Endprodukte, die mit den in den vorangehenden Beispielen identisch sind j -

a) mit 19_S4 g p-Chlor~benzolsulfonaroid das N~(p-Chlor-phenyl~ sulfonyl.)-decahydro-lH--3-benza2;epin-3~car-boxamid vom Smp..

16?,5-170°j

0 0 9 8 3 k I 1 S 8 k BAD ORIGINAL

b) mit 23,6 g p-Brom-benzolsulfonamid das N-(p-Brom--phenylsulfonyl)-decahydro-lH~3-benzazepin~3--carboxamid vom Smp« 152-

■ 154°; .

c) mit 20,1 g p-Aethoxy-benzolsulfonamid das N-(p-Aethoxy-phenylsulfonyl)-decahydro-lH-3»ben2azepin"3~carboxamid vom Smp» 141-142°;

d) mit 18,7 g p-Methoxy-benzolsulfonamid das N-(p-Methoxy« phenylsulfonyl)-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid vom Smp* 141-142°;

e) mit 19,7 g 5-Indansulfonamid das N-(Indan»5~ylsulfonyl)~ decahydro-lH-"3"benzazepin-3-carboxamid, Smp» 75--8O⁰ + 1/2 HpO und ·

f) mit 17,5 g p-Fluor-benzolsulfonamid das N-Cp-Fluorphenylsulfonyl) -decahydro-lH-S-berizazepin-S-cärboxamid vom Smp, 154-156°.

Beispiel 13 · ·· -

a) 36,7 g N-(p-Tolylsulfonyl)~3-decahydrO"lH-3~benzazepin" ~ 3-thiocarboxamid werden in 100 ml 2n Natronlauge gelöst und unter Rühren 50 ml 30$iges Wasserstoffperoxid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.'Hierauf wird es nach dem Abkühlen mit 2n Salzsäure angesäuert» Das Rohprodukt' fällt aus; es wird abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach man das N-Cp-Tolylsulfonyl)-decahydro-lH-S-benzazepin-S-carboxamid vom-Smpo 167,5-169° erhält.

00 9 834/1884

b) Das Ausgangsmaterial, das N-(p-Tolylsulfonyl)-decahvJ: lH-3-benzazep"in"3~thiocarboxamid, wird wie folgt hergestellt: 15,3 g Decahydro-lH-3~benzazepin werden in 50 ml abs Toluol mit 21} 3 g p-Tolylsulfonyl-isothiocyanat versetzt, Jach dem. Abklingen der stark exothermen Reaktion wird das Reaktions produkt bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt, worauf die Substanz kristallisiert» Das reine N-Cp-Tolylstilforr. decahydro-lH»3~benzazepin-3~thiocarboxamid schmilzt bei 131-13?

Beispiel 14

/ a) 36,9 g N-Cp-Tolylsulfonyli-decahydro-lH-S-benzazepin- 3 carboximidoylchlorid werden in 200 ml Dioxan gelöst und mit 200 2n Natronlauge eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäueri. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Essigsäure-äthylester umkristallisiert. Das reine N-(p-Tolylsulfonyl)-decahydro-IH 3 benzazepin~3~carboxamid schmilzt bei 167,5-169°..

Der Ausgangsstoff, das N-(p--Tolylsulfonyl)-decahydro- IH 3-benzazepin"3-carboximidoylchlorid, wird wie folgt hergestellttb) In eine Lösung von 36,7 g N-(p«Tolylsulfonyl)-decahydro lH-3~benzazepin~3-thiocarboxamid in 500 ml abs» Tetrahydrofuran wird während 5 Stunden Phosgen eingeleitet= Die Reaktion ist schwach exotherm» Hierauf wird überschüssiges Phosgen mit Stick stoff verdrängt und die Lösung unter Vakuum eingedampft ο Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach man das reine N/-(p-Tolylsulfonyl)»decahydro-lH-3-benzazepin- 3 carboximidoylchlorid vom Snip- 122-124° erhält.

009834/1884 bad original

Claims (5)

1. Patentansprüche

   Γ 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N¹-substituierten Μ;** N-Arylsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I,

   HO

   in welcher ·

   Rv Wasserstoff, Halogen bis Aiomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Atkylthio- oder Alkanoylgruppe oder

   die Amliiogruppe, R₂ Wasserstoff oder R₁R₂' die Trimethylene oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihr^r Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanatderivat der allge-* meinen Formel II, . * . * 'M

   SO₂ -N=G=O (II)

   in welcher

   R^¹ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogrupt>e oder eine niedere Alkyl», Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoy!gruppe, oder einen Rest bedeutet, der durch 0098 34/18

   Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine

   Aminogruppe übergeführt werden kann, Rp Wasserstoff oder

   R₁ ¹R₂ die Trimethylene oder Tetrar.ethylengruppe bedeutet, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel III,

   SO₂ - N C^ ■ (III)

   in welcher R,, Rp otjer R-, ¹Rp die unter Formel I bzw» II angegebene Bedeutung haben, mit dem Decahydrö-lH-3-benzazepin oder mit einen. Alkalimetallderivat dieser Verbindung, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Kondennationsmi-ttels und vorzugsweise in einen' inerten Lösungsmittel umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reak tionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe.-EU.-' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und?gewünschtenfalls das er haltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt, ^:
2. 2. ' Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Decahydro~lH--3-benzazepin-3-carbonsäure mit einem Sulfonamid der allgemeinen.Formel IV₉

   009834/1184 .;..,"

   BAD ORIGINAL

   (IV)

   in welcher

   H-, ' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder eine nie-dere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoyigruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduk- β tion oder, reduktive Spaltung* in die Aminogruppe übergeführt werden kann,
   Rp Wasserstoff oder

   R₁ ¹R₂ die Trimethylene oder Tetramethylengruppe-bedeutet, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, umsetzt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz (| überführt. ' ·
3. 3. Abänderung des Verfahrens geraäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel V,

   - -- 009834/1804

   SO₀-NH-C-N (¥)

   in welcher R, ' , R_? oder R-, ^!R_? die im Anspruch 1 unter Formel I bzw= II angegebene Bedeutung haben, entschwefelt, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-, ^: in die freie Äminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt,
4. 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

   SO₂N = C - -3

   in welcher

   R-^'j R2 oder R₁-R₂ die im Anspruch 1 unter Formel I bzw, II· angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, hydrolysiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe R-, ' in die freie Äminogruppe reduziert oder weiter hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt»

   "' 4;r 0 0 9 8 3 4/1884 BAD original
5. 5. Neue "N¹ -substituierte N-Arylsulf onylharnstof fe der allgemeinen Formel I,

   R₁
   ¹ HO

   in welcher

   R-^ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder die 'Aminogruppe, -

   Rp Wasserstoff oder

   R^Rp die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

   Fo/ja/21.7.67

   0098 3A/18 84

   ■6. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I

   R/v>

   ^{xx 0}O₂ - NH - CO -if Ii I (I)

   in welcher , '

   R₁ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthip- oder Alka-.

   noylgruppe oder die Aminogruppe, Rp Wasserstoff oder

   R^R₂ die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet,

   009 8 34/1884