Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe, R Wasserstoff oder RtR2 die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säugetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri die o-, oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, Acetyl-, Propionyl-, 2-Methyl-propionyl-,
Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3-Methyl-butyrylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man den Isocyansäure-(octahydro-l ,2,4-methenopentalen-5-ylester) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,
R2 Wasserstoff oder R1'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, umsetzt, ein erhaltenes Reaktionsprodukt, in dem R'1 einen durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet,
zur Umwandlung des Restes R1' in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Als Sulfonamide der allgemeinen Formel II kommen Benzolsulfonamid oder Benzolsulfonamide, welche durch den Rest R1' oder R1'R2 substituiert sind, in Betracht, wobei die Reste Ru'oder Rl'R2 z. B. mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind.
Die Umsetzung des Isocyansäure-(octahydro-1 ,2,4- methenopentalen-5-ylesters) erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyl äthylketon.
Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden. Als weitere Kondensationsmittel können bei der Umsetzung des Isocyanats tertiäre organische Basen Verwendung finden; das Isocyanat kann aber auch in Form eines Anlagerungsproduktes, z. B. mit einer tertiären organischen Base eingesetzt werden.
Die Umwandlung einer Gruppe Ru'des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe Rt' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe über führbare Reste Ru'sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycar- bonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Salzsäure, oder, falls Ru'einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels l-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest Ru'ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Das als Ausgangsstoff verwendete octahydro-1,2,4- methenopentalen-5-isocyanat kann vorzüglich durch Abbau des Azides nach Curtius dargestellt werden. Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Äthylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Überführung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhensiedenden Äthern, wie Dioxan.
Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-1800.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, Nl-Dimethyl-oder N1-(ss-Phenyl- äthyl)-biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-1, 2, 4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g 1 -(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist.
Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungs form derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
Beispiel 1
23 g p-Brom-benzolsulfonamid und 6 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd in 500 ru Dioxan werden mit 16,0 g Isocyansäure-(octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl- ester) 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach engt man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird vorsichtig mit 2-n. Salzsäure angesäuert, wonach das Rohprodukt langsam auskristallisiert. Umkristallisieren aus Methanol liefert den reinen l-(p-Brom phenylsulfonyl)-3- (octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5yl)-harnstoff vom Smp. 218-220".
Beispiel 2
Analog Beispiel 10 erhält man ausgehend vom Iso cyansäure- (octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-ylester) folgende Endprodukte: a) mit 18,6 g p-Methoxy-benzolsulfonamid den 1 (p-Methoxy-phenylsulfonyl)-3- (octahydro-1, 2, 4-methen- opentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 1 81 860; b) mit 20,1 g p-Athoxy-benzolsulfonamid den 1 (p-Äthoxyphenylsulfonyl - 3 - (octahydro- 1 ,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstofr vom Smp. 121-123";
c) mit 19,9 g p-Acetyl-benzolsulfonamid d n 1-(p
Acetylphenylsulfonyl)3-(octahydro - 1 4-methenopenta- len-5-yl)-harnstoff, der bei 163-165n schmilzt und d) mit 19,7 g 5-Indansulfonamid den 1-(5-Indanyl- sulfonyl)- 3 -(octahydro -1?2,4- methenopentalen-5-yl)- harnstoff vom Smp. 1501520.