NO121271B

NO121271B -

Info

Publication number: NO121271B
Application number: NO171097A
Authority: NO
Inventors: H Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1967-12-21
Publication date: 1971-02-08
Also published as: BE708379A; SE336128B; ES348510A1; AT277276B; GB1203105A; ES348508A1; CH477419A; CH477420A; FR7309M; GR37788B; CH477418A; IL29194A; FR1550594A; ES348554A1; ES348509A1; NL6717485A; DK123978B; FI44394C; US3557163A; FI44394B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive N'-substituerte N-arylsulfonylurinstoffer.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente N'-substituerte N-arylsulfonylrinstoffer med den generelle formel I, hvor Rj betyr hydrogen, fluor, klor, brom, en aminogruppe eller en lavere alkyl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoylgruppe,

hydrogen eller

Rj og R^sammen betyr en trimetylen- eller t°trametylengrup-pe,

såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser.

Som det nå ble funnet, innehar de nye forbindelser med den generelle formel I såvel som deres farmasøytisk aksepterbare salter verdi-fulle farmakologiske egenskaper. De viser ved peroral eller parenteral administrasjon på pattedyr en overraskende grad av hypoglykemisk virkning, hvilket karakteriserer dem som egnet for behandling av sukkersyke.

Fra nederlandsk patentansøkning nr. 6.408.093 og belgisk patent nr. 661.641 er det kjent lignende forbindelser med hypoglykemisk virkning. Som det fremgår av nedenstående tabell, er de forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, mer virksomme enn de kjente forbindelser.

Den hypoglykemiske virkning av følgende forbindelser ble under-søkt og sammenlignet med hverandre:

I N - (p -aminofenylsulfonyl) -N<1>- (1 -adamantyl) -urinstoff

(ifølge nederlandsk ansøkning nr. 6.408.093)

II N-tø-tolylsulfony^-NMtricyklo^.S, l3 • ?]undec-3-yl) -urinstoff

(ifølge belgisk patent nr. 661. 641)

III N-(p -tolylsulfonyl) -N'-(oktahydro-l, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff (ifølge nærværende oppfinnelse)

IV N-(p-metoksyfenylsulfonyl) -N'-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff (ifølge nærværende oppfinnelse)

V N-(p-bromfenylsulfonyl)-N'-(oktahydro-l, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff (ifølge nærværende oppfinnelse).

Stoffene som skal undersøkes, ble ved hjelp av tragant suspen-dert i ledningsvann og ved hjelp av en magesonde administrert til hver 6 kaniner med vekt 2 - 3 kg, som 24 timer ikke hadde fått noe for. Blodsukker speilet for forsøksdyrene ble iakttatt i 24 timer, idet dyrene 10 timer etter forsøksbegynnelsen igjen ble normalt foret. Prøveopptagelsen skjedde fra ørevenen. Bestemmelsen av blodsukkeret skjedde i en autoanalysator etter en modifisert ferricyanid-metode (middelverdi fra hver annen ana-lyse) .

Den funne maksimale blodsukker senkning for de undersøkte substanser er sammenfattet i den følgende tabell:

Forsøksresultatene viser at substansene III, IV og V ifølge nærværende oppfinnelse ved lavere hhv. samme dosering fremkaller en sterk-ere senkning av blodsukker speilet enn de substanser I og II som hører med til teknikkens stilling.

I forbindelsene med den generelle formel I kan Rj innta o-, m-eller p-stillingen og f. eks. bety følgende grupper: metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2, 2-dimetyl-propyl-, metoksy-, ethoksy-, propoksy-, isopropoksy - , butoksy-, isobutoksy-, sek.butoksy-, tert.butoksy-, pentoksy-, isopentoksy - , 2 , 2-dimetylpropoksy - , metyltio-, etyltio-, propyltio-, isopropyltio- , butyltio-, isobutyltio- , sek. butyltio-, tert.butyltio-, pentyltio-, isopentyltio-, 2 , 2-dimetylpropyltio-, acetyl-, propionyl-, 2-metyl-propionyl-, butyryl-, 2-metyl-butyryl- såvel som 3-metyl-butyryl-gruppen.

For fremstilling ifølge oppfinnelsen av forbindelser med den generelle formel I,omsetter man et isocyanatderivat med den generelle formel II, hvor Rj 1 betyr hydrogen, fluor, klor eller brom eller en lavere alkyl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoylgruppe eller en rest som ved hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning kan overføres til en aminogruppe,

R^hydrogen eller

R 'R_ betyr en trimetylen- eller tetrametylengruppe, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karbaminsyre med den generelle formel III,

hvor Rj ', R., eller R^'R^har den under formel I henh. II angitte

betydning,

med oktahydro-1, Z,4-metenopentalen-5-amin eller med et alkalimetallderivat av denne forbindelse, hydrolyse rer eller reduserer, hvis nødvendig, det erholdte reaksjonsprodukt for omdannelse av gruppen Rj ' til den frie aminogruppe og overfører, hvis ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller organisk base til et salt.

Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karbaminsyrer med den generelle formel III kommer f. eks. deres halogenider, spesielt kloridene, og deres, lavere alkylestere, spesielt metyl- eller etylesteren, videre fenylesteren i betraktning. Videre egner seg amider, nitroamider, lavere alkylamider, dialkylamider, difenylamider , spesielt N-metylamider, N,N-dime-tylamider, videre N-acylamider, som f.eks. acetylamider, benzoylamider og 2-oksoderivater av polymetylenimider , som f.eks. 2-oksoderivatet av pyr-rolidinidene, piperididene, heksametylenimidene eller okta-metylenimidene.

Som eksempler på slike funksjonelle derivater av karbaminsyrer med den generelle formel III skal nevnes: N-fenylsulfonyl-karbaminsyre-klorid, N-fenylsulfonyl-karbaminsyre-metylester , -etylester og -fenylester ,N-f enylsulf onyl -urinstoff, N -nitr o -N' -f enylsulfonyl -urinstoff, N -metyl -N ' -f enyl - sulfonyl-urinstoff, N,N-dimetyl-N'-fenyl-eulfonylurinstoff, N, N-dif enyl-N'-f enylsulf onyl -urinstoff, N-benzoyl-N1-f enylsulfonyl-urinstoff, N, N' -bis -fenylsulfonyl-urinstoff, N-f enylsulf onyl-2-okso-pyr r olidin-1 -karboksamid, N-fenylsulfonyl - 2 -okso -piper idin -1 -karboksamid, N -f enylsulf onyl - 2 -okso -piperidin-

1 -karboksamid, N -fenylsulfonyl-2-okso-heksahydro -lH-azepin-1 -karboks -

amid såvel som N-f enylsulf onyl-2-okso-oktahydro- lH-azonin-1 -karboksamid eller analoge forbindelser, hvis f enylsulf onylr est henh. fenylsulfonylrester bærer en substitiient Rj 1 eller Rj'R2>som stemmer overens med gruppene som er oppregnet i tilknytning til formel I for resten R^ henh. RjR^.

Omsetningen finner f. eks. sted i kulde eller ved oppvarmning i et inert organisk oppløsningsmiddel. Egnede inerte organiske oppløsningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, eterlignende væsker, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner, som methylenklorid, og lavere ketoner, som aceton eller metyletylketon.

Omsetningen av et isocyanat, karbaminsyreester eller urinstoff kan også gjennomføres i fravær av oppløsnings- eller fortynningsmidler. De tren-ger i alminnelighet heller intet kondensasjonsmiddel; hvis ønsket kan som slikt middel f. eks. et alkalialkoholat anvendes. Som ytterligere kondensasjonsmid-ler kan ved omsetningen av et isocyanat tertiære organiske baser anvendes; iso-cyanater kan også anvendes i form av et anleiringsprodukt, f. eks. med en ter-tiær organisk base.

Et karbaminsyrehalogenid omsettes ifølge oppfinnelsen med oktahydro -1, 2 ,4-metenopentalen-5-amin, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som slikt anvender man uorganiske baser eller salter, som f. eks. et alkalihydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -karbonat og -fosfat, som natrium-hydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -karbonat og -fosfat eller de tilsvarende kaliumforbindelser. Videre kan også kalsium-oksyd, -karbonat såvel som -fosfat og magnesiumkarbonat anvendes. I stedet for uorganiske baser eller salter egner seg også organiske baser, som f. eks. pyridin, trimetyl- eller trietylamin , -N , N-diisopropylamin, trietylamin eller collidin. Disse kan, tilsatt i overskudd, også anvendes som oppløsningsmiddel. I stedet for oktahydro -1 , 2, 4-metenopentalen-5-amin kan for omsetningen ifølge oppfinnelsen med et karba-minsyreklorid et alkalimetallderivat at dette amin, som f. eks. et natrium-, ka-lium- eller litiumderivat anvendes.

Omdannelsen av en gruppe Rj ' i reåksjonsproduktet til den frie aminogruppe, hvilken overfører reåksjonsproduktet til en forbindelse med den generelle formel I, foretas alt etter typen av gruppen Rj1 ved en hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning.

Ved hydrolyse til den frie aminogruppe overførbare rester Rj ' er f. eks. acylaminorester, som f.eks. acetamidogruppen, eller alkoksy- eller fe-noksykarbonylaminorester , som f. eks. etoksykarbonylamino- eller fenoksykar-bonylaminogruppen. Ytterligere eksempler er substituerte metylenaminorester, som f. eks. benzylidenami.no- eller p-dimetylamino-benzylidenaminogruppen. Hydrolysen for frisetning av aminogruppen kan f. eks. finne sted i surt medi-um, som ved oppvarmning i fortynnet metanolisk saltsyre, eller, ifall Rj ' betyr en alkoksy- eller fenoksykarbonylaminorest, også under milde alkaliske betingelser, f. eks . ved hjelp av l-n til 2-n natronlut, ved værelsetempera-

tur.

Et eksempel på en gjennom reduksjon til aminogruppen overførbar rest Rj<1>er nitrogruppen og eksempler på rester som ved reduktiv spaltning fører til aminogruppen, er fenylazo- eller p-dimetylamino-fenylazogruppene . Reduksjonen av disse rester kan generelt finne sted katalytisk, f. eks. ved

hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, palladium- eller platina-kull, i et inert oppløsningsmiddel, som f. eks. etanol. Ved siden av disse kommer også andre vanlige reduksjonsfremgangsmåter i betraktning, f. eks. reduksjon av nitrogrupper eller reduktiv spaltning av azogrupper ved hjelp av jern i ed-diksyre eller saltsyre.

Det som utgangsstoff anvendte oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-amin kan fremstilles fra isocyansyre-( oktahydro-1, 2 , 4-metenopentalen-5-yl-ester). Begge disse forbindelser er nye. De oppnås idet man avbygger funksjonelle, reaksjonsdyktige derivater av oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-kar-boksylsyre ifølge Curtius eller Hofmann. Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater kommer f. eks. azidet henh. amidet i betraktning.

For fremstillingen av isocyansyreesteren anvender man fortrinnsvis avbygning av azidet ifølge Curtius. Hertil overføres enten karboksylsyren til karboksylsyrekloridet, hvilket så omsettes med et alkalimetallazid, f. eks. med natriumazid, til det ønskede karboksylsyreazid; eller en av alkylesterne, , som metyl-eller etylesteren, omdannes med hydrazinhydrat og salpetersyrling fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings - eller fortynningsmiddel direkte til kar-boksylsyreazidet. Overføringen av azidet til isocyanatet finner sted ved ter-misk spaltning i et overfor reaksjonskomponentene inert oppløsningsmiddel, som f.eks. aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen eller høyere-kokende etere, som dioksan. Spaltningstemperaturen ligger ved 20 - 180°.

For overføring til oktahydro -1, 2, 4-metenopentalen-5-amin omsettes

isocyansyreesteren først a) med iseddik og eddiksyreanhydrid eller b) en alkanol. I første tilfelle (a) oppnår man som reaksjonsprodukt acetamidet, som overføres ved alkalisk forsåpning til det frie amin. I tilfelle (b) oppnår man karbaminsyre-esterne som tilsvarer de anvendte alkanoler, som kan hydrolyseres såvel surt som basisk til det nevnte amin. For den sure hydrolyse kommer f. eks. halo-genhydrogensyrer, iseddik, halogenerte eddiksyrer eller blandinger av slike

syrer innbyrdes i betraktning; for den basiske hydrolyse er f. eks. alkali - metall- og jordalkalimetallhydroksyder egnet. Hydrolysen kan såvel gjen-nomføres i vann som i en alkanol, som metanol eller etanol, eller i diety-lenglykol.

Det foran nevnte amin kan videre oppnås ved syreamidavbygning ifølge Hofmann. Hertil oppvarmes syreamidet f. eks. i nærvær av et brom-eller klor-avgivende middel i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalime-tallhydroksyd eller en syre. Som oppløsningsmiddel er såvel vann som en alkanol egnet, idet man i de tilfeller hvor avbygningen gjennomføres i en alkanol, f. eks. metanol eller etanol, i stedet for de nevnte hydroksyder anvender de tilsvarende alkoholater.

Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles etter en andre, alternativ fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, i det man omsetter isocyansyre - (oktahydro -1, 2 , 4-metenopentalen-5-ylester) eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av (oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyre med en forbindelse med den generelle formel IV,

hvor Rj ', R^eller R^ 'R., har den under formel I henh. II angitte

betydning,

eller med et alkalimetallsalt av en slik forbindelse, hydrolyserer eller reduserer, hvis nødvendig, det erholdte reaksjonsprodukt for omdannelse av gruppen Rj ' til den frie aminogruppe og overfører, hvis ønsket, den erholdte forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller organisk base til et salt.

Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av (oktahydro -1 , 2, 4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyre kommer f. eks. dens halogenider, spesielt kloridet, og dens lavere alkylestere, spesielt metyl- eller etylesteren, videre fenylesteren i betraktning. Videre egner seg amider, nitroamidet, lavere alkylamider, dialkylamider, difenylamider, spesielt N-metylamid, N,N-dime-tylamid, videre N-acylamider, som f. eks. benzoylamidet og 2-oksoderivater av polymetylenimider , som f.eks. 2-oksoderivatene i pyr rolidinidet, piperi-didet, hexametylenimidet eller oktametylenimidet.

Som andre reaksjonskomponenter kommer sulfonamider med den generelle formel IV, benzensulfonamid eller benzen sulfonamider som er sub-stituert med resten R.<1>eller R^ 'R^ i betraktning, idet restene Rj ' eller Rj '-R^f. eks . stemmer overens med gruppene som er oppregnet i tilknytning til formel I.

Omsetningen av isocyansyre-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-ylester) eller de av de funksjonelle derivater av (oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyre med de nevnte sulfonamider finner sted som nevnt i tilknytning til den første fremgangsmåte for de tilsvarende utgangsstoffer. Det samme gjelder for omdannelsen av en gruppe Rj 1 i reåksjonsproduktet

til den frie aminogruppe, hvilke overfører reåksjonsproduktet til en forbindelse med den generelle formel I.

Fremstillingen av den som utgangs stoff nevnte isocyansyre -(oktahydro-1 , 2,4-metenopentalen-5-ylester) er omtalt i tilknytning til den første fremgangsmåte. Ved å gå ut fra denne isocyansyreester kan ytterligere ut - gangsstoffer for fremgangsmåten fremstilles. Den nevnte isocyansyreester gir f. eks. med en lavere alkanol, som metanol, lavere alkylestere av (oktahydro -1, 2 , 4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyre , som f.eks. metylesteren og videre med ammoniakk i tetrahydrofuran (oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-yl) -urinstoff. Ytterligere urinstoffderivater av denne type kan frem - stilles analogt, idet man f. eks. i stedet for ammoniakk anvender et lavere al-kylamin eller dialkylamin, som metylamin henh. dimetylamin.

Etter en tredje, alternativ fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen frem-stiller man en forbindelse med den generelle formel I, idet man avsvovler et tiourinstoffderivat med den generelle formel V,

hvor Rj ', R^ eller R^ 'R^ har den under formel I henh. II angitte

betydning,

hydrolyserer eller reduserer, hvis nødvendig, det erholdte reaksjonsprodukt for omdannelse av gruppen R^ ' til den frie aminogruppe og overfører, hvis ønsket, det erholdte reaksjonsprodukt med en uorganisk eller organisk base til et salt.

Avsvovlingen kan f. eks. foretas ved hjelp av et oksydasjonsmiddel i surt, alkalisk eller nøytralt miljø. Som oksydasjonsmidler egner seg f. eks.

kaliumferricyanid, jern-III-klorid, kaliumpermanganat, -klorat, -hypoklo-

rit eller -hypojoditoppløsning. Spesielt fordelaktige oksydasjonsmidler er hydrogenperoksyd eller natriumperoksyd i alkalisk oppløsning, f. eks. i nat-riumhydroksydoppløsning. Videre kan avsvovlingen også gjennomføres med tungmetallforbindelser, som kvikksølvoxyd eller blyoxyd. Disse metallok-

syder anvendes hensiktsmessig i et vannholdig organisk oppløsningsmiddel. Egnede organiske oppløsningsmidler er f. eks. lavere alkanoler, som metanol, alkanpolyoler, som glykol eller glycerol, eterlignende væsker, som tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, som aceton eller metyletylketon, karboksyl-syreamider, som N,N-dimetylformamid og videre urinstoffderivater, som 1,1,3,3 -tet rametylurinstoff.

Den etterfølgende overføring av en gruppe ' i reåksjonsproduktet

til den frie aminogruppe, hvilken omdanner dette til en forbindelse med den generelle formel I, kan foretas som det er forklart i tilknytning til den første fremgangsmåte. Den der nevnte hydrolyse av gruppen R^' til aminogruppen kan også finne sted samtidig med avsvovlingen.

Utgangs stoffer med den generelle formel V er f. eks. forbindelser

hvis substituenter R^ 1 og R^stemmer overens med gruppene som er oppreg-

net i forbindelse med formel I eller II for restene R^ , eller Rjl^ henh.Rj1, R^eller R^ 'R^. Et slikt utgangsstoff er f. eks. N-(p-tolylsulfonyl)-oktahydro-

1, 2,4-metenopentalen-5-tiokarboksamid, som f. eks. kan fremstilles fra p-tolylsulfonyl-isotiocyanat og oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-amin i toluen eller fra tolylsulfonamidnatrium og oktahydro-1, 2,4-metenopentalen - 5-yl-isotiocyanat i aceton/vann. Ytterligere utgangs stoffe r av denne type kan opp-

nås analogt.

De nye aktivstoffer eller de farmasøytisk aksepterbare salter av de samme administreres fortrinnsvis peroralt. For saltdannelse kan uorganiske eller organiske baser , som f. eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, karbo-nater eller bikarbomter, trietanolamin, cholin, N -dimetyl- eller N*-(ft<-fe - nyletyl)-biguanid, anvendes. De daglige doser beveger seg mellom 100 og 2000 mg for voksne pasienter. Egnede doseenhetsfor mer, somdragéer, tabletter, inneholder fortrinnsvis 100 - 500 mg av et aktivstoff av formel I, og da 20 til 80% av en forbindelse med den generelle formel I. For deres fremstilling kom-binerer man aktivstoffet f. eks. med faste pulverformige bserestoffer, som lak-tose, sakkaroae, sorbid, mannitol; stivelser, som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, videre laminariapulver eller citruspulp-pulver; cellulosede-rivater eller gelatin, eventuelt under tilsetning av glidemidler, som magnesium - eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler med egnet molekylvekt til tabletter eller til dragée-kjerner. Sistnevnte overtrekker man f. eks. med konsent-rerte sukkeroppløsninger, hvilke f. eks. ennå kan inneholde gummi arabicum, talkum og/eller titandioxyd, eller med en i lettflyktige organiske oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger oppløst lakk. Disse overtrekk kan tilføres fargestoffer, f. eks. for å tilkjennegi forskjellige aktivstoffdoser.

De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) 13,5 g oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5 -amin oppløst i 120 ml absolutt toluen tilsettes 18,3 g fenylsulfonylisocyanat. Råproduktet utkrystalliserer. Etter avslutningen av den eksoterme reaksjon avkjøles blandingen til værelsestemperatur og 1 -fenyl-sulfonyl-3-(oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff nutsjes fra. Man omkrystalliserer det fra metanol, hvoretter den rene forbindelse smelter ved 200°.

Utgangsforbindelsen, oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-amin, oppnås på følgende måte: b) 164 g oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-karboksylsyre [sml. H.K. Hall, J.Org.Chem., Vol. 25, 42 (1960)}, 1 liter benzen og 4 ml pyridin oppvarmes svakt på dampbad. Deretter tildrypper man i løpet av 15 minutter 250 g tionylklorid, slik at reaksjonen fortsetter av seg selv under svoveldiok-sydutvikling. Etter avsluttet tilsetning av tionylklorid oppvarmer man reaksjonsblandingen i 15 minutter på vannbad, inndamper den deretter i vakuum, tilfører til resten 200 ml petroleter, lar blandingen stå i 30 minutter og filtrerer fra utfelt bunnfall. Det erholdte oktahydro-1 , 2 , 4-metenopentalen-5-karbo-nylklorid destilleres; det koker ved 63 - 65°/2 Torr. c) 93 g natriumazid oppløses i 860 ml aceton og i den samme mengde vann. Deretter tilsetter man i løpet av 5-10 minutter 90 g oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-karbonylklorid. Derved innstilles temperaturen i reaksjons-karet ved ytre avkjøling på 0 - 2°. Etter avsluttet tilsetning av kloridet rører man reaksjonsblandingen i ytterligere 50 minutter, hvoretter man ekstraherer denne først med 1 liter og deretter med 300 ml iskald benzen. De forente ben-zenekstrakter tørkes med fint pulverisert kalsiumklorid ved 0 - 5°, og den fra kalsiumkloridet frafiltrerte oppløsning oppvarmes på dampbad i 2,5 timer. Derved utvikler det seg nitrogen, og oppløsningen skummer. Deretter avdamper man oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen og destillerer resten. Den erholdte isocyansyre-(oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-ylester) har kokepunktet 70 - 75°/3 Torr. d) 16,1 g av den etter eksempel 1c) fremstilte isocyansyreester oppvarmes i en blanding av 25 ml iseddik og 15 ml eddiksyreanhydrid i 100 minutter

til koking. Etter avsluttet karbondioksydutvikling destillerer man fra 35 ml av oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, heller resten i 100 ml vann og rører deretter i 3 timer. Det utfelte krystalline råprodukt opptas i 175 ml eter, den eteriske oppløsning vaskes med 15 ml vann, tørkes over natriumsulfat og eteren avdampes, Man destillerer det tilbakeblivende råprodukt, hvoretter man

oppnår N - (oktahydro -1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-acetamid med kp. 120 - 125°/0,05 Torr og med smeltepunkt 77 - 80°.

e) 26,5 g av det etter eksempel ld) erholdte amid oppvarmes i en oppløsning av 200 ml dietylenglykolmonometyleter og 42 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann til koking. Fra denne reaksjonsblanding destillerer man fra 35 ml vann og oppvarmer resten ved en innertemperatur på 120° i 8 timer under tilbakeløp. Deretter helles råproduktet i 600 ml vann, og oppløsningen ekstraheres fem ganger hver gang med 80 ml eter. Man vasker de forente eterekstrakter to ganger hver gang med 20 ml mettet koksaltoppløsning, tør-ker ekstraktet over natriumsulfat og inndamper oppløsningen. Det tilbake - blivende rå amin destilleres; det koker ved 82 - 84° under et trykk på 12 Torr. Man renser det erholdte destillat, som ennå inneholder dietylenglykolmonome-tyleter, på følgende måte over hydrokloridet; den erholdte rå base oppløses i 1,5 liter tørr eterj i denne oppløsning innleder man ved 0° hydrogenklorid inntil intet hydroklorid mer utfelles; hydrokloridet filtreres fra, vaskes med eter og tørkes i vakuum; 117 g av det erholdte hydroklorid oppløses i 100 ml vann

og gjennomrystes med 200 ml 4-n natronlut; man ekstraherer det frisatte amin fire ganger hver gang med 150 ml eter, tørker den eteriske oppløsning over natriumsulfat, avdamper eteren og destillerer resten. Det erholdte oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-amin er en fargeløs væske med kp. 81 - 13°/l2 Torr;

n2D° : 1 ,5160.

Den samme forbindelse kan videre fremstilles ifølge eksempel lf-g) og h-k). f) En oppløsning av 48,3 g isocyansyré-(oktahydro-l, 2,4-metenopentalen-5-ylester) i 200 ml metanol oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum; den krystalline rest smelter ved 81 - 83°. Etter omkrystallisasjon fra petroleter har den erholdte (oktahydro-1, 2,4-metenopentalen - 5 -yl) -karbaminsyremetylester smeltepunkt 84 - 86°. g) 29 g av den etter eksempel lf) erholdte karbaminsyreester oppvarmes til koking med 42 g kaliumhydroksyd i en oppløsning av 50 ml vann og 200 ml dietylenglykolmonometyleter. Derved destillerer 35 ml vann langsomt fra, og

kokepunktet for oppløsningen stiger til 125°. Deretter oppvarmer man blandingen til koking i 8 timer, heller den på 600 ml vann og ekstraherer oppløsningen fem ganger hver gang med 80 ml eter. Man vasker de forente eteruttrekk to ganger med hver gang 20 ml mettet koksaltoppløsning og tørker dem så over natriumsulfat. Avdestillering av eteren gir det rå oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-amin, som renses som i eksempel le) over hydrokloridet.

h) 10 g oktahydro -1 , 2, 4-metenopentalen-5-karboksylsyre-etylester,

40 ml av en 26% 'ig. vandig ammoniakkoppløsning og 5 ml metanol oppvarmes

i autoklav i 10 timer til 140°. Reåksjonsproduktet befris under vannstråleva-kuum for de flyktige andeler, og resten tilsettes 25 ml aceton. Resten omkrystalliseres fra vann. Oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-karboksamid har smeltepunktet 160 - 169°.

i) 16,3 g av det etter eksempel lh) tilberedte amid oppløses i 500 ml metanol. Deretter tilsetter man Hg natriummetylat til reaksjonsblandingen og avkjøler oppløsningen til 5°. Man tilfører 16 g brom, lar den stå i 3o minutter, oppvarmer blandingen så i 45 minutter på dampbad, tilsetter eddik - syre inntil nøytral reaksjon og fjerner alle flyktige produkter under vakuum. Resten gjennomrystes med 100 ml vann. Vannet avdekanteres. Den uopplø-selige rest tilsetter man 250 ml petroleter, lar den stå i noen timer og filtrerer. Filtratet inndampes, og den oljelignende rest destilleres ved 97 - 101°/ 0. 02 Torr. (Oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyremetylester krystalliserer og har etter omkrystallisasjon fra petroleter smeltepunktet 84 - 86°.

k) 29 g av den etter eksempel li) fremstilte karbaminsyreester oppvarmes til koking med 42 g kaliumhydroksyd i en oppløsning av 50 ml vann og 200 ml dietylenglykolmonometyleter. Derved avde stille res 35 ml vann langsomt, hvoretter kokepunktet for oppløsningen stiger til 125°. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen til koking i 8 timer, heller den på 600 ml vann og ekstraherer blandingen fem ganger hver gang med 80 ml eter. Man vasker de forente eteruttrekk to ganger hver gang med 20 ml mettet koksaltoppløsning og tørker dem så over natriumsulfat. Etter avdampning av eteren gir destilla-sjonen ved 82 - 84°/l2 Torr rått oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-amin, som renses som i eksempel le) over hydrokloridet.

EKSEMPEL 2

Analogt eksempel la) oppnår man ved å gå ut fra 13,5 g oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-amin følgende sluttprodukter: a) med 19,7 g p-tolylsulfonylisocyanat 1 -(p-tolylsulfonyl) ^-(oktahydro -1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 207 - 209°

(fra etanol) og

b) med 22 g p-klor-fenylsulfonylisocyanat 1 -(p-klor -f enylsulf onyl) - 3 -(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp.

222 - 223° (fra etanol).

EKSEMPEL 3

24,3 g (p-tolylsulfonyl)-karbaminsyreetylester oppvarmes til koking med 13,5 g oktahydro- 1 , 2 , 4-metenopentalen-5-amin i 400 ml absolutt dioksan i 4 timer. Oppløsningen inndampes under vakuum, og resten omkrystalliseres fra metanol. Det erholdte 1 -(p-tolylsulfonyl)-3-(■ oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff smelter ved 207 - 209° og er etter smeltepunkt og blandesmeltepunkt identisk med den etter eksempel 2a) erholdte forbindelse.

EKSEMPEL 4

Analogt eksempel 3 oppnår man ved å gå ut fra 13,5 g oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-amin følgende sluttprodukter: a) med 25 , 9 g (p-metoksy-fenylsulfonyl) -karbaminsyreetylester 1 -(p -metoksy-fenylsulfonyl) - 3 - (oktahydro - 1,2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 184 - 186° og b) med 27,3 g (p-etoksy-fenylsulfonyl)-karbaminsyreetylester 1 -(p-etoksy-fenylsulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 121 - 123° (fra fortynnet metanol).

EKSEMPEL 5

23 g (p-metoksy-fenylsulfonyl)-urinstoff kokes med 13,5 g oktahydro-1 , 2 ,4-metenopentalen-5-amin i 800 ml absolutt dioksan under energisk røring i 1 time under tilbakeløp, hvorved ammoniakk utvikles. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under vakuum omkrystalliseres resten fra fortynnet metanol. 1 -(p -metoksy-fenylsulfonyl) - 3 - (oktahydro - 1,2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff smelter ved 184 - 186° og er etter smeltepunkt og blandesmeltepunkt identisk med den etter eksempel 4a) erholdte forbindelse.

EKSEMPEL 6

Analogt eksempel 5 oppnår man ved å gå ut fra 13,5 g oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-amin følgende sluttprodukter: a) med 24 , 4 g (p-etoksy-fenylsulfonyl)-urinstoff 1-(p-etoksy-fenylsulfonyl) -3 - (oktahydro -1,2,4 -metanopentalen-5 -yl) -urinstoff med smp. 121 - 123°, som er identisk med den etter eksempel 4b) erholdte forbindelse ifølge smeltepunkt og blandesmeltepunkt; b) med 24,2 g (p-acetyl-f enylsulf onyl)-urinstoff 1 - (p-acetyl-fenylsulfonyl) -3 -(oktahydro -1,2, 4-metenopentalen-5 -yl) -urinstoff med smp.163 - 165°v c) med 21,5 g p-sulfanilyl-urinstoff 1-(p-sulfanilyl)-3 - (oktahydro-1 , 2 , 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 199 - 201°; d) med 24,6 g (p-metyltio-fenylsulfonyl) -urinstoff 1-(p-metyltio -fenylsulfonyl) - 3 - (oktahydro -1,2, 4-metenopentalen-5-yl) -urinstoff med smp. 160 - 162°; e) med 23,7 g p-klor-f enylsulf onyl-urinstoff 1 - (p-klor-f enylsulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 222 - 223°, som er identisk etter smeltepunkt og blandesmeltepunkt med den i eksempel 2b) beskrevne forbindelse; f) med 21 , 8 g (p -fluor -f enylsulf onyl) -urinstoff 1 - (p-fluor-fenylsulfonyl)-3 - (oktahydro-1,2,4-metenopentalen-5 -yl) -urinstoff og g) med 24 g (5-indanylsulfonyl)-urinstoff 1 - (5-indanylsulfonyl) - 3 - (oktahydro -1, 2 , 4-metenopentalen-5-yl) -urinstoff med smp. 150 - 152°.

EKSEMPEL7

13,5 g oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-amin kokes med 1-acetyl-3 - (p-metoksy-fenylsulfonyl)-urinstoff i 1 time i 500 ml absolutt dioksan under energis røring under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under vakuum og tilsettes vann. De utfelte krystallene nutsjes fra, ettervaskes med vann og omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Det rene 1 -(p-metoksy-f enylsulf onyl) -3 - (oktahydro-1 ,2,4 -metenopentalen-5 -yl) -urinstoff smelter ved 184 - 186°.

EKSEMPEL 8

13,5 g oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-amin oppvarmes med 28,2 g N-(p-tolylsulfonyl)-2-okso-pyrrolidin-l-karboksamid (smp. 145 - 147°) i 500 ml absolutt dioksan i 30 minutter under tilbakeløp. Deretter inndampes blandingen under vakuum til tørrhet, og resten tilsettes vann. Krystallene nutsjes fra og vaskes med vann. Det rene 1 -(p-tolylsulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff smelter, omkrystallisert fra etanol, ved 207 - 209°.

i

EKSEMPEL 9

Analogt eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 13,5 g oktahydro-

1 , 2,4-metenopentalen-5-amin følgende sluttprodukter:

a) med 33 , 1 g N-(p-klor-fenylsulfonyl)-2-okso-heksahydro-lH-azepin-1-karboksamid (smp. 120 - 121,5°) 1-(p-klor-fenyl-sulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 222 - 223° og b) med 29,6 g N-fenylsulfonyl-2-okso-heksahydro-lH-azepin-l - karboksamid (smp. 107 - 108,5°) 1 -fenylsulfonyl-3-(oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 200°.

EKSEMPEL 10

23 g p-brom-benzensulfonamid og 6 g pulverisert kaliumhydroksyd i 500 ml dioksan kokes med 16,0 g isocyansyre-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-ylester) i 2 timer under tilbakeløp. Deretter konsentrerer man reaksjonsblandingen under vakuum, tilsetter den vann og filtrerer fra det uoppløse-lige. Filtratet ansyres forsiktig med 2-n saltsyre, hvoretter råproduktet langsomt utkrystalliserer. Omkrystallisasjon fra metanol gir det rene l-(p-brom-f enylsulf onyl) -3 - (oktahydro-1 ,2,4 -metenopentalen-5 -yl) -urinstoff med smp.

218 - 220°.

EKSEMPEL 11

Analogt eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra isocyansyre-(oktahydro-1 , 2,4-metenopentalen-5-ylester følgende sluttprodukter: a) med 18,6 g p-metoksy-benzensulfonamid 1-(p-metoksy-fenylsulfonyl) -3 - (oktahydro -1,2 ,4-metenopentalen-5 -yl) -urinstoff med smp.

184 - 186°;

b) med 20,1 g p-etoksy-benzensulfonamid 1 -(p-etoksy-fenylsulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp. 121 -

123°;

c) med 19,9 g p-acetyl-benzensulfonamid 1-(p-acetyl-fenylsulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff, som smelter

ved 163 - 165° og

d) med 19,7 g 5-indansulfonamid 1-(5-indanylsulfonyl)-3-oktahydro-

1, 2, 4-metenopentalen-5-yl) -urinstoff med smp. 150 - 152°.

EKSEMPEL 12

19,3 g p-tolylsulfonamid-natrium blandes med 20 g kaliumkarbo -

nat og 40 g oktahydro -1 , 2, 4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyremetylester oppvarmet til 130 - 140°. Etter ca. 3 timer avkjøles reaksjonsblandingen og tilsettes vann. Overskytende karbaminsyreester opptas i eter. Den vandige fase skilles fra og ansyres med fortynnet saltsyre. Bunnfallet nutsjes fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. 1 -(p-tolylsulfonyl)-3-(oktahydro -1, 2, 4-metenopentalen-5 -yl)-urinstoff smelter ved 207 - 209°.

Analogt oppnår man f. eks .

fra 21,3 g p-klorfenylsulfonamid-natrium 1 -(p-klorfenyl-sulfonyl)-3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl)-urinstoff med smp.

222 - 223°,

fra 20,9 g p-metoksyfenylsulfonamid-natrium 1 -(p-metoksy-fenylsulfonyl) -3-(oktahydro-1, 2,4-metenopentalen-5-yl) -urinstoff med smp. 184 - 186°.

EKSEMPEL 13

34 g kvikksølvklorid oppløses i 300 ml vann og overføres med 125

ml 2-n natronlut, som tildryppes under røring, til kvikksølvoksyd.

34, 8 g 1 -(p-toluensulfonyl)-3-(oktahydro-1 , 2, 4-metenopentalen-5-yl)-tiourinstoff (smeltepunkt 185 - 186°, fremstilt fra p-toluensulfonylisotio-cyanat og oktahydro-1, 2,4-metenopentalen -5-yl-amin i absolutt toluen) opp-løses i 100 ml l-n natronlut og 100 ml dimetylformamid og tildryppes ved 60° under røring til kvikksølvoksydet. Etter ca. 3 timer nutsjes det dannede kvikk-sølvsulfid fra og vaskes med lite vann. Filtratet ansyres med fortynnet saltsyre, og det dannede bunnfall filtreres fra. Omkrystallisert fra alkohol smelter det rene 1 -(p -tolylsulfonyl) -3 - oktahydro -1,2, 4-metenopentalen-5 -yl) -urinstoff ved 207 - 209° og er identisk med produktet i eksempel 2a.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ^-substituerte N-arylsulfonylurinstoffer med den generelle formel I,

hvor Rj betyr hydrogen, fluor, klor eller brom, en aminogruppe eller en lavere alkyl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoylgruppe , R., hydrogen eller Rj og R^ sammen betyr en trimetylen- eller tetrametylengruppe, såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at mana) omsetter et isocyanatderivat med den generelle formel II,

hvor Rj 1 betyr hydrogen, fluor, klor eller brom eller en lavere alkyl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoylgruppe eller en rest som ved hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning kan overføres til en aminogruppe, R., hydrogen eller Rj ' og R^ sammen betyr en trimetylen- eller tetrametylengruppe, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karbaminsyre med den generelle formel III,

hvor Rj ', R., eller Rj 'R,, har den under formel I henh. II angitte betydning, idet Rj ' også kan bety en aminogruppe med oktahydro -1, Z, 4-metenopentalen-5-amin eller med et alkalimetallderivat av denne forbindelse, ellerb) omsetter isocyansyre - (oktahydro -1, Z , 4 -metenopentalen-5 -yl-ester eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av (oktahydro-1 , Z, 4-metenopentalen-5-yl)-karbaminsyre med en forbindelse med den generelle formel IV, hvor Rj ', R., eller R^ 'R,, har den under formel I henh. II angitte betydning, eller med et alkalimetallsalt av en slik forbindelse, eller c) på kjent måte avsvovler et tiourinstoffderivat med den generelle formel V,

hvor Rj \ R^ eller R^ 'R^ har den under formel I henh. Il angitte betydning, og, hvis ønsket, hydrolyserer eller reduserer de erholdte reaksjonsprodukter for omdannelse av gruppen Rj ' til den frie aminogruppe, og overfører, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk base.