NO121400B

NO121400B -

Info

Publication number: NO121400B
Application number: NO16742267A
Authority: NO
Inventors: H Dietrich
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-03-24
Filing date: 1967-03-22
Publication date: 1971-02-22
Also published as: AT266121B; CH470397A; GR36364B; FI48081C; GB1174152A; IL27674A; DE1695014A1; DK116133B; ES338403A1; FI48081B; SE339476B; FR1586813A; FR6520M

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive derivater av sulfanilamidet.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive derivater av sulfanilamidet.

Forbindelser med den generelle formel I,

hvor R betyr en lavere alkylrest med hoyst 5 karbonatomer eller en monocykloalkyl- eller monocyklo-

alkenylrest med hdyst 6 karbonatomer,

og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer er hittil ikke kjente.

Som det nå ble funnet innehar disse forbindelser verdifulle farmakologiske egenskaper i særdeleshet sterk hypoglykemisk virkning. Denne er spesielt uventet, da det er kjent at sulfaguanidin og N-alkylderivater av det samioa som også N-(1-imidazolin-2-yl)-p-klorbenzensulfonamidet ikke innehar hypoglykemisk virkning. N-(l-imidazolin-2-yl)-p-klorbenzensulfon-amidet som også forbindelsene med den generelle formel I inneholder en cyklisk guanidingruppering. Cyklisk analoge av hypoglykemisk virksomme arylsulfonylkarbamider, nemlig 1-aryl-sulfonyl-2-imidazolidinoner, viser tvert imot en hyperqlvkemisk virkning. I motsetning til sulfaguanidin og N-sulfanilyl-N<1->alkyl-karbamider er de nye forbindelser med den generelle formel I frie for antibakteriell virkning. De nye ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser er egnet ved peroral eller parenteral administrasjon for behandling av sukkersykdom.

I de nye forbindelsene med den generelle formel I kan R som lavere alkylrest bety f.eks: metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, 1,1-dimetylpropyl såvel som 2,2-dimetylpropylgruppen og som monocykloalifatisk hydrokarbonrest cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutyi-, cyklobutylmetyl-, cyklopentyl-, cyklopentyl-metyl-, cykloheksyl-, cykloheksylmetyl-, cykloheksyletyl-, cykloheptyl-, cykloheptylmetyl-, cyklooktyl-, cyklooktylmetyl-, cyklononyl-, cyklodecyl-, 2-cyklopenten-l-yl-, 2-cykloheksen-1-yl-, 3-cykloheksen-l-yl-, 2-metyl-2-cykloheksen-l-yl-, 3-metyl-2-cykloheksen-l-yl-, 3-metyl-5-isopropyl-2-cykloheksen-1-yl og 4-cyklookten-l-ylgruppen.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifolge oppfinnelsen omsetter, man et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en sulfonsyre med den generelle formel II, hvor X betyr en rest, som ved hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning kan overfores til en

aminogruppe,

eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med et amin med den generelle formel III,

hvor R har den under formel I angitte betydning, hydrolyserer eller reduserer reaksjonsproduktet for omdannelse av gruppen X til den frie aminogruppe og overforer, hvis onsket, den erholdte forbindelse med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Som reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en sulfonsyre med den generelle formel II egner seg f.eks. halogenid, i særdeleshet et klorid, eller også et anhydrid med den generelle formel Ila Omsetningen finner fortrinnsvis sted i nærvær av et med vann blandbart eller ikke-blandbart inert organisk opplosningsmiddel i nærvær eller fravær av vann. Egnete inerte organiske opplos-ningsmidler er f.eks. hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, eterlignende væsker som dietyleter, dioksan eller tetra-hydrofuran, klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, og lavere ketoner, som aceton eller metyletylketon. Som syrebindende midler kan anvendes uorganiske baser eller salter, som f.eks. et alkali-hydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -carbonat og -fosfat, som natrium-hydroksyd, -acetat, -hydrogenkarbonat, -carbonat og fosfat eller som de tilsvarende kalium-forbindelser. Videre kan også kalsiumoksyd, -karbonat såvel som -fosfat og magnesiumkarbonat anvendes. I stedet for uorganiske baser eller salter egner seg også organiske baser som f.eks. pyridin, trimetyl- eller trietylamin, N,N-diisopropylmetylamin eller kollidin. Disse kan tilsatt i overskudd, også anvendes som opplosningsmiddel.

Den efterfolgende omdannelse av gruppen X i reaksjonsproduktet til den frie aminogruppe som overforer dette til en forbindelse med den generelle formel I foretas alt efter typen av gruppen X ved en hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning.

Ved hydrolyse til den frie aminogruppe overforbare rester X

er f.eks. acylaminorester, som f.eks. acetamidogruppen. Videre er slike rester lavere alkoksykarbonylaminorester, som f.eks. etoksykarbonylgruppen, aryloksykarbonylaminorester, som fenoksykarbonylaminoresten eller arylmetoksykarbonylaminorester, som benzyloksykarbonylaminoresten eller rester av tilsvarende tiokarbonsyrederivater. Ytterligere eksempler er substituerte metylenaminorester, som f.eks. benzylidenamino- eller p-dimetylamino-benzylidenaminogruppen. Hydrolysen for frisetting av aminogruppen kan f.eks. finne sted i surt medium som ved oppvarmning i fortynnet metanolisk saltsyre, eller ifall X betyr en alkoksykarbonylaminorest, også under milde alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av l-n til 2-n natronlut.

Et eksempel på en for reduksjon til aminogruppen overforbar rest

X er nitrogruppen og eksempler på slike rester som ved

reduktiv spaltning forer til aminogruppen er fenylazo- eller p-dimetylamino-fenylazogruppene. Reduksjonen av disse rester kan generelt finne sted katalytisk f.eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, palladium- eller platina-kull, i et inert opplosningsmiddel som f.eks. etanol. Ved siden av denne kommer også andre vanlige reduksjonsfremgangsmåter i betraktning, f.eks. reduksjonen av nitrogrupper eller den reduktive spaltning av azogrupper ved hjelp av jern i eddiksyre eller saltsyre.

Eksempler på utgangsstpffer med den generelle formel III er 1-metyl-, 1-etyl-, 1-propyl-, 1-isopropyl-, 1-butyl-, 1-isobutyl-, 1-sek.butyl-, 1-tert.butyl-, 1-pentyl-, 1-isopentyl-, 1-(1,1-dimety1-propyl)-, 1-cyklopropyl-, 1-cyklopropylmetyl-, 1-cyklobutyl-, 1-cyklobutylmetyl-, 1-cyklopentyl-, 1-cyklopentyl-metyl-, 1-cykloheksyl-, 1-cykloheksylmetyl-, 1-(2-cykloheksyletyl)-, 1-cykloheptyl-, 1-cykloheptylmetyl-, 1-cyklooktyl-, 1-cyklooktylmetyl-, 1-cyklononyl-, 1-cyklodecyl-, 2-cyklopenten-1-yl-, 2-cykloheksen-l-yl-, 3-cykloheksen-l-yl-, 2-metyl-2-cykloheksen-l-yl-, 3-metyl-2-cykloheksen-l-yl-, 3-metyl-5-isopropyl-2-cykloheksen-l-yl- og 4-cyklookten-l-yl-2-amino-2-imidazolinet.

1- metyl-, 1-cykloheksyl- og 1-(2-cykloheksyletyl)-2-amino-imidazolinet er f.eks. beskrevet i litteraturen. Ytterligere forbindelser oppnås f.eks. efter de for fremstilling av de nevnte, kjente forbindelser anvendte fremgangsmåter hvorav ved å gå ut fra tilsvarende definisjonen for R substituerte etylendiaminer. Disse N-substituerte etylendiaminer omsettes f.eks. med karbondisulfid til 1-substituerte 2-imidazolidin-tioner, og overfores med metyljodid til tilsvarende substituerte 2- metyltio-2-imidazoliniumjodider, hvilke ved omsetning med ammoniakk gir de onskede forbindelser med den generelle formel III. Efter en annen fremgangsmåte oppnår man disse forbindelser ved kondensasjon av N-substituerte etylendiaminer med klorcyan, mens en tredje fremgangsmåte består i at man omsetter et N-substituert etylendiamin med et salt S-metylisotiokarbamid til tilsvarende salt av et N-(2-subst. aminoetyl)-guanidin og

oppvarmer dette, inntil ringslvatningen til det tilsvarende salt av 1-substituert 2-amino-imidazolin er inntrått. Som fjerde fremgangsmåte kommer, analogt fremstillingen av de kjente homologe 1-dodecyl-2-amino-imidazolin, omsetningen av 2-imino-imidazolidin med et lavere alkylhalogenid eller et egnet monocykloalifatisk halogenid i betraktning.

De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I overfores derefter, hvis onsket, til deres salter med uorganiske såvel som organiske syrer. Fremstillingen av.disse salter finner f.eks. sted ved omsetning av forbindelser med den generelle formel I med den ekvivalente mengde av en syre i et egnet vandig-organisk eller organisk opplosningsmiddel$ som f.eks. metanol, etanol, dietyleter, kloroform eller metylenklorid.

Til anvendelse som legemidler kan i stedet for de frie forbindelser med den generelle formel I deres farmasoytisk an-vendbare salter med syrer.anvendes. Egnete addisjonssalter er f.eks. salter med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovel-syre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzo-syre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre.

De efterfolgende eksempler redegjbr nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) Man tilsetter til en opplosning av 198 g natriumhydroksy i 2 liter vann porsjonsvis 355 g l-butyl-2-amino-2-imidazolin-hydroklorid. Derefter tildrypper man en opplosning av 443 g p-nitrobenzensulfoklorid i 2 liter aceton i lopet av 15 minutter og oppvarmer den erholdte rode reaksjonsblåndingen i 3 timer ved 70°, hvorved acetonen avdestilleres. Resten helles på is og råproduktet avsuges. For rensning opptas dette i 2 liter 2-n saltsyre. Man filtrerer fra uoppløselige deler, eftervasker med vann og utfeller den frie base fra den saltsure opplosning, idet man heller denne på is og konsentrert ammoniakk. Bunnfallet suges fra, eftervaskes med vann og omkrystalliseres

fra benzen. Det erholdte rene 1-(p-nitro-fenylsulfonyl)-2-imino-3-butyl-imidazolidin smelter ved 98 - 99°.

b) Man opploser 390 g av den ifolge a) fremstilte nitroforbindelse i 15 liter etanol og reduserer nitrogruppen i nærvær

av platina-kull (5% platina) med hydrogen ved 20° og normaltrykk. Derefter filtreres det fra katalysatoren og filterresten eftervaskes med etanol. Man inndamper filtratet i vakuum, tilsetter resten, den rå base, med en liter 2-n saltsyre, filtrerer fra de uopploste deler og eftervasker i vann. Derefter utfeller man fra det saltsure filtrat med 2-n natronlut den krystalline, rene base. Den suges fra vaskes med vann og torkes i vakuum ved 90°. Det erholdte 1-sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin smelter

ved 179 - 181°.

EKSEMPEL 2

a) Man tilsetter til 20,5 g 1-cykloheksyl-2-amino-2-imidazolin-hydroklorid 60 ml 5-n natronlut og 30 g is og tilsetter blandingen en opplosning av 26 g p-nitro-benzensulfoklorid i 100 ml aceton. Det rå 1-(p-nitro-fenylsulfonyl)-2-imino-3-cykloheksyl-imidazolidin utkrystalliserer straks. Det suges fra, eftervaskes med vann og omkrystalliserer fra lite etanol smp.

160 - 161° under spaltning.

b) 35,2 g av den ifolge a) fremstilte nitroforbindelse opploses i 1 liter etanol og hydreres i nærvær av palladiumkull (50%

palladium) med hydrogen ved 20° og normaltrykk inntil still-stand. Derefter filtreres det fra katalysatoren, eftervaskes med etanol og filtratet inndampes i vakuum. Omkrystallisasjon av resten fra dioksanvann gir det rene 1-sulfanilyl-2-imino-3-cykloheksylimidazolidin med smp. 181 - 183°.

EKSEMPEL 3

a) Man tilsetter 10,0 g l-butyl-2-amino-2-imidazolinhydro-klorid til 5,5 g natriumhydroksyd i 55 ml vann. Den erholdte

klare opplosning tilsettes 15 g i 100 ml varm aceton opplost p-acetylamino-benzensulfoklorid, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmer seg og utfeller et tykt, hvitt bunnfall. Blandingen oppvarmes i 1/2 time ved 90 - 95° og konsentrerer seg i vakuum. Man suger fra den tilbakeblivende krystallgrot, eftervasker den med vann og omkrystalliserer den fra 1 liter etanol. Man oppnår det farvelose p-(2-imino-3-butyl-l-imidazolidinyl-sulfonyD-acetanilid, som smelter ved 243 - 244°. b) 15 g av det ifolge a) fremstilte acetanilidderivåtet oppvarmes i 50 ml 2-n saltsyre en time ved 80°. Derefter inn-stiller man den til 20° avkjolte opplosning med 2-n natronlut alkalisk, suger fra det dannede bunnfall, og eftervasker det med vann. Filterresten omkrystalliseres fra etanol og man oppnår 1-sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidinet med smp. 179 - 181°.

EKSEMPEL 4

a) Man tilsetter 10,O g l-butyl-2-amino-2-imidazolin-hydro-klorid til 5,5 g natriumhydroksyd i 55 ml vann. Den erholdte

klare opplosningen tilsettes 12,5 g N-metoksykarbonyl-sulfanil-klorid i 100 ml aceton. Opplosningen skifter en kort tid farve til gul, hvorpå straks et sort, farvelost bunnfall faller ut. Blandingen tilsettes 100 ml vann, bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann. Omkrystallisert fra metanol, smelter den erholdte rene p-(2-imino-3-butyl-l-imidazolidinylsulfonyl)-karbanilsyre-etylester ved 198 - 200°. b) 17,7 g av den ifolge a) fremstilte metoksykarbonylfor-bindelse kokes under tilbakelop i 1 time i lOO ml 90%'ig metanol,

som inneholder 6 g natriumhydroksyd. Man konsentrerer den erholdte reaksjonsblandingen i vakuum og tilsetter den 50 ml vann. Derefter suger man fra det dannede krystalline bunnfall og eftervasker det med lOO ml vann. Efter omkrystallisasjon fra etanol smelter det erholdte 1-sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imida-

zolidin ved 179 - 181°.

EKSEMPEL 5

Analogt eksempel 3a) oppnår man fra 10 g l-sek.butyl-2-amino-2-imidazolin-hydroklorid og 15 g p-acetylamino-benzensulfoklorid 4'-(2-imino-3-sek.butyl-l-imidazolidinylsulfonyl)-acetanilidet med smp. 250 - 251°, hvilket ifolge eksempel 3b) hydrolyseres til 1-sulfanilyl-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin med smp.

173 - 173,5°.

EKSEMPEL 6

a) 13,5 g 1-metyl-2-amino-2-imidazolin-hydroklorid opploses i 150 ml vann og tilsettes 14 g natriumhydroksyd. Herpå

tilsettes opplosningen 23,4 g p-acetylaminobenzensulfoklorid i 300 ml aceton, hvorved reaksjonsblandingen oppvarmer seg og en tykk krystallgrot faller ut. Blandingen holdes 1 time under tilbakelop, avkjoles og fortynnes med 250 ml vann. Krystallene filtreres fra og omkrystalliserer fra dimetylformamid-vann. 1-(p-acetamidofenylsulfonyl)-2-imino-3-metylimidazolidinet smelter ved 2 78 - 2 79°.

b) 29,6 g 1-(p-acetamidofenylsulfonyl)-2-imino-3-metyl-imidazolidin opploses i 240 ml 2-n saltsyre og oppvarmes 30

minutter ved 80°. Efter avkjolning innrores opplosningen i 300 ml 2-n natronlut. De utfelte krystaller filtreres fra og omkrystalliseres fra metanol/vann. Det rene 1-sulfanilyl-2-imino-3-metyl-imidazolidin smelter ved 209 - 210°.

EKSEMPEL 7

Analogt eksempel 6 oppnås fra 14,9 g l-etyl-2-amino-2-imidazolin-hydroklorid i 150 ml vann og IO g natronlut med 23,4 g p-acetylaminobenzensulfoklorid i 300 ml aceton 1-(p-acetamido-fenylsulfonyl)-2-imino-3-etyl-imidazolidinet med spaltnings-punkt 250°, som ved 30 minutters oppvarmning i 2-n saltsyre i 80° forsåpes til 1-sulfanilyl-2-imino-3-etylimidazolidin med smeltepunkt 172 - 173°.

EKSEMPEL 8

Analogt eksempel 6 oppnås fra 20,2 g 3-cykloheksen-l-yl-2-amino-2-imidazolin-ftydroklorid i 150 ml vann og 10 g natronlut med 23,4 g p-acetamidobenzensulfoklorid i 300 ml aceton 1- (p-acetamidofenylsulfonyl)-2-imino-3-cykloheksen-l-yl-imidazoli-

dinet, som ved 30 minutters oppvarmning i 2-n saltsyre ved 80°

forsåpes til 1-sulfanilyl-2-imino-3-cykloheksen-l-yl-imidazoli-

dinet. Smp. 172 - 173° (fra metanol).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive derivater av sulfanilamidet med den generelle formel I,

hvor R betyr en lavere alkylrest med hoyst 5 karbonatomer eller en monocykloalkyl- eller monocykloalkenylrest med hoyst 6 karbonatomer, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert vedat man omsetter et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat med en sulfonsyre med den generelle formel II,

hvor X betyr en rest som ved hydrolyse, reduksjon eller reduktiv spaltning kan overfores til en aminogruppe , eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med et amin med den generelle formel III,

hvor R har den under formel I angitte betydning, hydrolyserer eller reduserer reaksjonsproduktet for omdannelse av gruppen X til den frie aminogruppe og overforer eventuelt den erholdte forbindelse med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.