NO124307B

NO124307B -

Info

Publication number: NO124307B
Application number: NO2299/68A
Authority: NO
Inventors: E Soerensen; C Faarborg
Original assignee: Kaehler & Co I
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1972-04-04
Also published as: GB1227032A; DE1771610A1; CH501564A; NL6808311A; SE343290B; DK111457B; AT305833B; FR1576619A; BE716612A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser med diuretiske og natriuretiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser inneholdende en sulfamyl-substituent i kjernens benzen-del. Den generelle formel for de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er an-gitt nedenfor. I de forbindelser som ved et av nitrogenatomene i benzotiadiazin-1,1-dioxyd-kjernen ikke har andre substi-tuenter enn hydrogen, er dobbeltbindingen tautomer, dvs. den foreligger enten mellom atomene i 2- og 3-stillingen eller mellom atomene i 3- og 4-stillingen. I de forbindelser som har en substituent på nitrogenatomet i 2-stillingen, foreligger dobbeltbindingen mellom stillingene 3 og 4, og når nitrogenatomet i 4-stillingen har en substituent, foreligger der en umettet binding mellom 2- og 3-stillingen. Således kan i sin alminnelighet forbindelsene ansees å ha en av følgende generelle formler:

I disse generelle formler betegner R hydrogen, halogen, lavere alkylgrupper fortrinsvis med fra 1 til 5 kullstoffatomer, lavere alkoxygrupper likeledes fortrinsvis med fra 1 til 5 kullstoffatomer i radikalets al-kyldel, eller nitrogrupper, mens Ri betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal fortrinsvis med 1 til 5 kullstoffatomer.

De nye forbindelser som fremstilles

ifølge foreliggende oppfinnelse er fordel-aktige kjemoterapeutiske midler særlig på grunn av sine dieuretiske og/eller natriuretiske egenskaper. Forbindelsene kan

anvendes i terapeutiske doser med vanlige bærere, f. eks. i form av tabletter da disse forbindelser er effektive både ved oral anvendelse og ved injeksjon. Da forbindelsen også er lett oppløselig i fortynnede alkaliske medier og i polyetylenglykol-oppløsninger, kan injiserbare oppløsninger fremstilles ved å opløse forbindelsen i det valgte medium, som om ønskes kan tilsettes konserverende midler.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser av ovenstående formler, og hvor R betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal, et lavere alkoxy-radikal eller en nitro-gruppe og R! betegner hydrogen eller et lavere alkyl-radikal, er at maursyre eller et maursyre-derivat omsettes med et disulfamylanilin i hvilket minst den ene sulfamylgruppe står i orto-stilling til aminogruppen. Ifølge en ut-førelsesform av denne fremgangsmåte omsettes maursyre eller et derivat derav med et disulfamylanilin med formelen i hvilken R og R, har samme betydning som ovenfor, og ifølge en annen utførelses-form av fremgangsmåten omsettes maursyre eller et maursyre-derivat med et disulfamylanilin med formelen

hvor R og Rx har samme betydning som ovenfor. Ifølge en foretrukken utførelses-form oppvarmes disulfamylanilinet til 100—150° C med maursyre eller etyl-ortoformiat.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av alkalimetallsaltene av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser med de foran angitte generelle formler. Disse salter kan fremstilles ved at man oppløser vedkommende forbindelse i en vandig eller alko-holisk oppløsning av vedkommende alka-limetall-hydroxyd og, om det ønskes, iso-lerer saltet ved fordampning av oppløs-ningsmidlet. Hvilke som helst alkalimetall-salter som natrium-, kalium, eller litium-saltene kan fremstilles ved hjelp av denne metode eller ved hjelp av andre metoder som er i og for seg kjent i den organiske kjemi.

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for fremgangs-måtene ifølge oppfinnelsen. I disse eks-empler beskrives fremstillingen av de nevnte forbindelser mere i detalj.

Eksempel 1.

6- klor- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd.

En oppløsning av 88 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 1,1 liter 88 pst.'s maursyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ef ter fjernelse av 200 ml av oppløsningsmidlet ved destillasjon ble der tilsatt 1 liter vann, og produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Ved krystallisasjon fra fortynnet alkohol fikk man 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l,-dioxyd som farveløse nåler og med smeltepunkt 342,5—343° C.

Eksempel 2.

7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l-dioxyd.

En oppløsning av 3,3 g 2,4-disulfamylanilin i 10 ml 98—100 pst.'s maursyre ble oppvarmet på dampbad i iy2 time. Ef ter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet, vasket med vann og krystallisert fra fortynnet alkohol, hvorved man fikk 7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 319—320° C.

Eksempel 3.

6- brom- 7- sulfamyl- l , 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd. 5 g 5-brom-2,4-disulfamylanilin ble oppløst i 100 ml 98—100 pst.'s maursyre ved oppvarmning og den erholdte oppløs-ning oppvarmet på dampbad i 2 timer. Efter fortynning med vann ble bunnfallet oppsamlet på filter og felt påny fra en 5 pst.'s vandig natriumhydroxydoppløs-ning med eddiksyre, hvorved man fikk 6-brom-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxyd som farveløse nåler. Smeltepunkt 347—349° C under spaltning (prø-ven ble ført inn i smeltepunktbestemmel-sesapparatet ved 250° C).

Eksempel 4.

6- metyl- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1 - dioxyd.

Ved å bruke 5 g 2,4-disulfamyl-5-metyl-anilin i stedet for det i eksempel 3 angitte 5-brom-2,4-disulfamylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet samme steds, fikk man 6-metyl-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 344—345° C (spaltning).

Eksempel 5.

7- klor- 6- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd.

2 g 4-klor-2,5-disulfamylanilin ble oppløst i 50 ml 98—100 pst.'s maursyre og behandlet på den i eksempel 3 be-skrevne måte, hvorved man fikk 7-klor-6-sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxyd

som farveløse plater ved krystallisasjon fra en blanding av aceton og petroleter. Smeltepunkt 327—330° C (spaltning.)

Eksempel 6.

6- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l-dioxyd.

Ved i stedet for det i eksempel 2 an-vendte 2,4-disulfamylanilin å bruke 2,5-disulfamylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, fikk man 6-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 311—314° (spaltning.)

Eksempel 7.

6- metoxy- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1- dioxyd. 4 g 2,4-disulfamyl-5-metoxyanilin ble oppløst i 100 ml varm 98—100 pst.'s maursyre og oppvarmet på dampbad i 1,5 time. Ef ter fjernelse av 50 ml oppløsningsmiddel ved destillasjon ble reaksjonsblandingen avkjølet, fortynnet med vann og produktet oppsamlet på filter og vasket med vann. Ved krystallisasjon fra fortynnet alkohol fikk man 6-metoxy-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 309—310° C (spaltning).

Eksempel 8.

6- klor- 4- metyl- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1- dioxyd.

Ved i stedet for det i eksempel 1 an-vendte 5-klor-2,4-disulfamylanilin å bruke 5-klor-2,4-disulfamyl-N-metylanilin og forøvrig gå frem som beskrevet i eksempel 1 fikk man 6-klor-4-metyl-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd.

Eksempel 9.

2- metyl- l'- sulfamyl- 1, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd.

Trinn A:

En blanding av 10 g o-aminobenzen-sulfonmetylamid og 25 ml etyl-ortoformiat ble oppvarmet til 125—135 °C i 30 minut-ter. Oppløsningsmidlet ble derpå fjernet ved destillasjon i vakuum og residuet krystallisert fra alkohol, hvorved man fikk 2-metyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxyd.

Trinn B: 2-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd ble behandlet med klorosulfonsyre og oppvarmet på dampbad i 2 timer, avkjølet og helt på is. Ved behandling av produktet med 28 pst.'s ammoniumhydroxydopp-løsning fikk man 2-metyl-7-sulfamyl-l,2-4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd.

Eksempel 10.

Natriumsaltet av 6- klor- 7- sulfamyl-l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l- dioxyd.

6-klor-7-sulf amyl-1,2,4- (4H) -benzotiadiazin-l,l-dioxyd erholdt således som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i alko-holisk natriumhydroxydoppløsning, og opp-løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Man fikk natriumsaltet av 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd.

Eksempel 11.

Anvendelse av natriumformiat.

10 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 50 ml «diglyme» inneholdende 4 g natriumformiat ble omrørt ved 190° C i 2 timer. Efter at ammoniakkutviklingen var over, ble oppløsningen avkjølet og halvparten av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppvarmet til 100° C og 200 ml vann ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 mi-nutter. Den erholdte velling ble avkjølet til 10° C og filtrert. Utkrystallisering fra vandig natriumhydroxyd ved tilsetning av fortynnet saltsyre ga 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd i form av et hvitt pulver, sm.p. 340—343° C.

Eksempel 12.

Anvendelse av propylformiat.

En oppløsning av 10 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 100 ml propylformiat inneholdende 4 g ammoniumklorid ble kokt under delvis tilbakeløp ved 85° C i 24 timer. Ytterligere propylformiat ble tilsatt for bi-beholdelse av det opprinnelige volum. Vel-lingen ble avkjølet til 50° C og fortynnet

med 400 ml etanol. Den erholdte tynne velling ble avkjølet til 10° C, omrørt i en time

ved denne temperatur og filtrert.Utkrystallisering fra vandig natriumhydroxyd ved

tilsetning av fortynnet svovelsyre gav 6-klor-7-sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -

dioxyd, sm.p. 341—343° C.

Oppfinneren begrenser seg ikke til

noen spesiell teori i forbindelse med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen men antar

at maursyrederivatet reagerer med disulfamylanilin-forbindelsen således at der dan-

nes en addisjonsforbindelse, og at denne addisjonsforbindelse derpå frembringer ringslutning så at benzotiadiazin-l,l-di-oxydforbindelsen dannes. Ifølge oppfinnelsen kan man fremstille benzotiadiazin-1,1-dioxyd-forbindelsen ved å utføre de to trin adskilt eller ved å kombinere dem til en reaksjon.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av diuretisk og natriuretisk virksomme benzotiadiazin-l,l-dioxydforbindelser med den generelle formel: i hvilke R betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal, et lavere alkoxyradikal eller en nitrogruppe og Rx betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal, karakterisert ved at man omsetter maursyre eller et maursyrederivat med et tilsvarende disulfamylanilin i hvilket minst en sulfamylgruppe står i orto-stillingen til aminogruppen.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man omsetter maursyre eller et maursyrederivat med et disulfamylanilin med formelen: i hvilken R betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkoxy-radikal og Rj betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at disulfamylanilin oppvarmes til en temperatur mellom 100° og 150° C med maursyre eller etyl-ortoformiat.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at maursyre eller et maursyrederivat omsettes med et disulfamylanilin med formelen: i hvilken R betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal eller et alkoxyradikal, og R, betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal.