NO124307B

NO124307B -

Info

Publication number: NO124307B
Application number: NO2299/68A
Authority: NO
Inventors: E Soerensen; C Faarborg
Original assignee: Kaehler & Co I
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1972-04-04
Also published as: DE1771610A1; FR1576619A; CH501564A; AT305833B; DK111457B; GB1227032A; BE716612A; NL6808311A; SE343290B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser med diuretiske og natriuretiske egenskaper. Process for the preparation of benzothiadiazine-1,1-dioxyd compounds with diuretic and natriuretic properties.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser inneholdende en sulfamyl-substituent i kjernens benzen-del. Den generelle formel for de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er an-gitt nedenfor. I de forbindelser som ved et av nitrogenatomene i benzotiadiazin-1,1-dioxyd-kjernen ikke har andre substi-tuenter enn hydrogen, er dobbeltbindingen tautomer, dvs. den foreligger enten mellom atomene i 2- og 3-stillingen eller mellom atomene i 3- og 4-stillingen. I de forbindelser som har en substituent på nitrogenatomet i 2-stillingen, foreligger dobbeltbindingen mellom stillingene 3 og 4, og når nitrogenatomet i 4-stillingen har en substituent, foreligger der en umettet binding mellom 2- og 3-stillingen. Således kan i sin alminnelighet forbindelsene ansees å ha en av følgende generelle formler: The present invention relates to the production of new benzothiadiazine-1,1-dioxyd compounds containing a sulfamyl substituent in the benzene part of the core. The general formula for the new compounds produced according to the invention is given below. In the compounds which have no other substituents than hydrogen at one of the nitrogen atoms in the benzothiadiazine-1,1-dioxyd nucleus, the double bond is tautomeric, i.e. it exists either between the atoms in the 2- and 3-positions or between the atoms in the 3 - and the 4 position. In the compounds that have a substituent on the nitrogen atom in the 2-position, the double bond exists between the 3- and 4-positions, and when the nitrogen atom in the 4-position has a substituent, there is an unsaturated bond between the 2- and 3-position. Thus, in their generality, the compounds can be considered to have one of the following general formulas:

I disse generelle formler betegner R hydrogen, halogen, lavere alkylgrupper fortrinsvis med fra 1 til 5 kullstoffatomer, lavere alkoxygrupper likeledes fortrinsvis med fra 1 til 5 kullstoffatomer i radikalets al-kyldel, eller nitrogrupper, mens Ri betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal fortrinsvis med 1 til 5 kullstoffatomer. In these general formulas, R denotes hydrogen, halogen, lower alkyl groups preferably with from 1 to 5 carbon atoms, lower alkoxy groups likewise preferably with from 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part of the radical, or nitro groups, while Ri denotes hydrogen or a lower alkyl radical preferably with 1 to 5 carbon atoms.

De nye forbindelser som fremstilles The new compounds that are produced

ifølge foreliggende oppfinnelse er fordel-aktige kjemoterapeutiske midler særlig på grunn av sine dieuretiske og/eller natriuretiske egenskaper. Forbindelsene kan according to the present invention, advantageous chemotherapeutic agents are particularly due to their diuretic and/or natriuretic properties. The connections can

anvendes i terapeutiske doser med vanlige bærere, f. eks. i form av tabletter da disse forbindelser er effektive både ved oral anvendelse og ved injeksjon. Da forbindelsen også er lett oppløselig i fortynnede alkaliske medier og i polyetylenglykol-oppløsninger, kan injiserbare oppløsninger fremstilles ved å opløse forbindelsen i det valgte medium, som om ønskes kan tilsettes konserverende midler. used in therapeutic doses with common carriers, e.g. in the form of tablets as these compounds are effective both by oral application and by injection. As the compound is also easily soluble in dilute alkaline media and in polyethylene glycol solutions, injectable solutions can be prepared by dissolving the compound in the chosen medium, to which preservatives can be added if desired.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser av ovenstående formler, og hvor R betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal, et lavere alkoxy-radikal eller en nitro-gruppe og R! betegner hydrogen eller et lavere alkyl-radikal, er at maursyre eller et maursyre-derivat omsettes med et disulfamylanilin i hvilket minst den ene sulfamylgruppe står i orto-stilling til aminogruppen. Ifølge en ut-førelsesform av denne fremgangsmåte omsettes maursyre eller et derivat derav med et disulfamylanilin med formelen i hvilken R og R, har samme betydning som ovenfor, og ifølge en annen utførelses-form av fremgangsmåten omsettes maursyre eller et maursyre-derivat med et disulfamylanilin med formelen The characteristic main feature of the process according to the invention for the preparation of benzothiadiazine-1,1-dioxyd compounds of the above formulas, and where R denotes hydrogen, halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical or a nitro group and R! denotes hydrogen or a lower alkyl radical, is that formic acid or a formic acid derivative is reacted with a disulfamylaniline in which at least one sulfamyl group is in the ortho position to the amino group. According to one embodiment of this method, formic acid or a derivative thereof is reacted with a disulfamylaniline with the formula in which R and R have the same meaning as above, and according to another embodiment of the method, formic acid or a formic acid derivative is reacted with a disulfamylaniline with the formula

hvor R og Rx har samme betydning som ovenfor. Ifølge en foretrukken utførelses-form oppvarmes disulfamylanilinet til 100—150° C med maursyre eller etyl-ortoformiat. where R and Rx have the same meaning as above. According to a preferred embodiment, the disulfamylaniline is heated to 100-150° C with formic acid or ethyl orthoformate.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av alkalimetallsaltene av benzotiadiazin-l,l-dioxyd-forbindelser med de foran angitte generelle formler. Disse salter kan fremstilles ved at man oppløser vedkommende forbindelse i en vandig eller alko-holisk oppløsning av vedkommende alka-limetall-hydroxyd og, om det ønskes, iso-lerer saltet ved fordampning av oppløs-ningsmidlet. Hvilke som helst alkalimetall-salter som natrium-, kalium, eller litium-saltene kan fremstilles ved hjelp av denne metode eller ved hjelp av andre metoder som er i og for seg kjent i den organiske kjemi. The invention also includes the preparation of the alkali metal salts of benzothiadiazine-1,1-dioxyd compounds with the above general formulas. These salts can be prepared by dissolving the compound in question in an aqueous or alcoholic solution of the alkali metal hydroxide in question and, if desired, isolating the salt by evaporating the solvent. Any alkali metal salts such as the sodium, potassium or lithium salts can be prepared by means of this method or by means of other methods which are known per se in organic chemistry.

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for fremgangs-måtene ifølge oppfinnelsen. I disse eks-empler beskrives fremstillingen av de nevnte forbindelser mere i detalj. In the following, some embodiments of the methods according to the invention are described as examples. In these examples, the production of the aforementioned compounds is described in more detail.

Eksempel 1. Example 1.

6- klor- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd. 6- chloro- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine-1, 1- dioxyd.

En oppløsning av 88 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 1,1 liter 88 pst.'s maursyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ef ter fjernelse av 200 ml av oppløsningsmidlet ved destillasjon ble der tilsatt 1 liter vann, og produktet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Ved krystallisasjon fra fortynnet alkohol fikk man 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l,-dioxyd som farveløse nåler og med smeltepunkt 342,5—343° C. A solution of 88 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in 1.1 liters of 88% formic acid was heated under reflux for 2 hours. After removing 200 ml of the solvent by distillation, 1 liter of water was added, and the product was collected, washed with water and dried. Crystallization from dilute alcohol gave 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide as colorless needles with a melting point of 342.5-343°C.

Eksempel 2. Example 2.

7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l-dioxyd. 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzothiadiazine- l, l-dioxyd.

En oppløsning av 3,3 g 2,4-disulfamylanilin i 10 ml 98—100 pst.'s maursyre ble oppvarmet på dampbad i iy2 time. Ef ter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet, vasket med vann og krystallisert fra fortynnet alkohol, hvorved man fikk 7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 319—320° C. A solution of 3.3 g of 2,4-disulfamylaniline in 10 ml of 98-100% formic acid was heated on a steam bath for 12 hours. After cooling, the precipitate was collected, washed with water and crystallized from dilute alcohol, whereby 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide was obtained as colorless needles with a melting point of 319-320°C.

Eksempel 3. Example 3.

6- brom- 7- sulfamyl- l , 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd. 5 g 5-brom-2,4-disulfamylanilin ble oppløst i 100 ml 98—100 pst.'s maursyre ved oppvarmning og den erholdte oppløs-ning oppvarmet på dampbad i 2 timer. Efter fortynning med vann ble bunnfallet oppsamlet på filter og felt påny fra en 5 pst.'s vandig natriumhydroxydoppløs-ning med eddiksyre, hvorved man fikk 6-brom-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxyd som farveløse nåler. Smeltepunkt 347—349° C under spaltning (prø-ven ble ført inn i smeltepunktbestemmel-sesapparatet ved 250° C). 6-bromo-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd. 5 g of 5-bromo-2,4-disulfamylaniline was dissolved in 100 ml of 98-100% formic acid by heating and the resulting solution heated on a steam bath for 2 hours. After dilution with water, the precipitate was collected on a filter and precipitated again from a 5% aqueous sodium hydroxide solution with acetic acid, whereby 6-bromo-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide was obtained like colorless needles. Melting point 347-349° C during decomposition (the sample was introduced into the melting point determination apparatus at 250° C).

Eksempel 4. Example 4.

6- metyl- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1 - dioxyd. 6- methyl- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine- 1, 1 - dioxyd.

Ved å bruke 5 g 2,4-disulfamyl-5-metyl-anilin i stedet for det i eksempel 3 angitte 5-brom-2,4-disulfamylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet samme steds, fikk man 6-metyl-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 344—345° C (spaltning). By using 5 g of 2,4-disulfamyl-5-methylaniline instead of the 5-bromo-2,4-disulfamylaniline specified in example 3 and proceeding essentially as described in the same place, 6-methyl- 7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide as colorless needles with melting point 344-345° C (decomposition).

Eksempel 5. Example 5.

7- klor- 6- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd. 7- chloro- 6- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine-1, 1- dioxyd.

2 g 4-klor-2,5-disulfamylanilin ble oppløst i 50 ml 98—100 pst.'s maursyre og behandlet på den i eksempel 3 be-skrevne måte, hvorved man fikk 7-klor-6-sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxyd 2 g of 4-chloro-2,5-disulfamylaniline was dissolved in 50 ml of 98-100% formic acid and treated in the manner described in example 3, whereby 7-chloro-6-sulfa amyl-1 was obtained, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd

som farveløse plater ved krystallisasjon fra en blanding av aceton og petroleter. Smeltepunkt 327—330° C (spaltning.) as colorless plates on crystallization from a mixture of acetone and petroleum ether. Melting point 327—330° C (decomposition.)

Eksempel 6. Example 6.

6- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l-dioxyd. 6- sulfamyl- l, 2, 4- benzothiadiazine- l, l-dioxyd.

Ved i stedet for det i eksempel 2 an-vendte 2,4-disulfamylanilin å bruke 2,5-disulfamylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, fikk man 6-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 311—314° (spaltning.) By using 2,5-disulfamylaniline instead of the 2,4-disulfamylaniline used in example 2 and proceeding essentially as described in example 2, 6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1 was obtained ,l-dioxide as colorless needles with melting point 311—314° (decomposition.)

Eksempel 7. Example 7.

6- metoxy- 7- sulfamyl- l, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1- dioxyd. 4 g 2,4-disulfamyl-5-metoxyanilin ble oppløst i 100 ml varm 98—100 pst.'s maursyre og oppvarmet på dampbad i 1,5 time. Ef ter fjernelse av 50 ml oppløsningsmiddel ved destillasjon ble reaksjonsblandingen avkjølet, fortynnet med vann og produktet oppsamlet på filter og vasket med vann. Ved krystallisasjon fra fortynnet alkohol fikk man 6-metoxy-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd som farveløse nåler med smeltepunkt 309—310° C (spaltning). 6- methoxy- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine- 1, 1- dioxyd. 4 g of 2,4-disulfamyl-5-methoxyaniline was dissolved in 100 ml of hot 98-100% formic acid and heated on a steam bath for 1.5 hours. After removing 50 ml of solvent by distillation, the reaction mixture was cooled, diluted with water and the product collected on a filter and washed with water. Crystallization from dilute alcohol gave 6-methoxy-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide as colorless needles with melting point 309-310° C (decomposition).

Eksempel 8. Example 8.

6- klor- 4- metyl- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzotiadiazin- 1, 1- dioxyd. 6- chloro- 4- methyl- 7- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine- 1, 1- dioxyd.

Ved i stedet for det i eksempel 1 an-vendte 5-klor-2,4-disulfamylanilin å bruke 5-klor-2,4-disulfamyl-N-metylanilin og forøvrig gå frem som beskrevet i eksempel 1 fikk man 6-klor-4-metyl-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd. By using 5-chloro-2,4-disulfamyl-N-methylaniline instead of the 5-chloro-2,4-disulfamylaniline used in example 1 and otherwise proceeding as described in example 1, 6-chloro- 4-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd.

Eksempel 9. Example 9.

2- metyl- l'- sulfamyl- 1, 2, 4- benzotiadiazin-1, 1- dioxyd. 2- methyl- 1'- sulfamyl- 1, 2, 4- benzothiadiazine-1, 1- dioxyd.

Trinn A: Step A:

En blanding av 10 g o-aminobenzen-sulfonmetylamid og 25 ml etyl-ortoformiat ble oppvarmet til 125—135 °C i 30 minut-ter. Oppløsningsmidlet ble derpå fjernet ved destillasjon i vakuum og residuet krystallisert fra alkohol, hvorved man fikk 2-metyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxyd. A mixture of 10 g of o-aminobenzenesulfonmethylamide and 25 ml of ethyl orthoformate was heated to 125-135°C for 30 minutes. The solvent was then removed by distillation in vacuo and the residue crystallized from alcohol, whereby 2-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd was obtained.

Trinn B: 2-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd ble behandlet med klorosulfonsyre og oppvarmet på dampbad i 2 timer, avkjølet og helt på is. Ved behandling av produktet med 28 pst.'s ammoniumhydroxydopp-løsning fikk man 2-metyl-7-sulfamyl-l,2-4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd. Step B: 2-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide was treated with chlorosulfonic acid and heated on a steam bath for 2 hours, cooled and poured onto ice. By treating the product with 28% ammonium hydroxide solution, 2-methyl-7-sulfamyl-1,2-4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd was obtained.

Eksempel 10. Example 10.

Natriumsaltet av 6- klor- 7- sulfamyl-l, 2, 4- benzotiadiazin- l, l- dioxyd. The sodium salt of 6- chloro- 7- sulfamyl-l, 2, 4- benzothiadiazine- l, l- dioxyd.

6-klor-7-sulf amyl-1,2,4- (4H) -benzotiadiazin-l,l-dioxyd erholdt således som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i alko-holisk natriumhydroxydoppløsning, og opp-løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Man fikk natriumsaltet av 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd. 6-chloro-7-sulfa amyl-1,2,4-(4H)-benzothiadiazine-1,1-dioxide thus obtained as described in Example 1 was dissolved in alcoholic sodium hydroxide solution, and the solvent was evaporated in vacuo . The sodium salt of 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd was obtained.

Eksempel 11. Example 11.

Anvendelse av natriumformiat. Application of sodium formate.

10 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 50 ml «diglyme» inneholdende 4 g natriumformiat ble omrørt ved 190° C i 2 timer. Efter at ammoniakkutviklingen var over, ble oppløsningen avkjølet og halvparten av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppvarmet til 100° C og 200 ml vann ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 mi-nutter. Den erholdte velling ble avkjølet til 10° C og filtrert. Utkrystallisering fra vandig natriumhydroxyd ved tilsetning av fortynnet saltsyre ga 6-klor-7-sulfamyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxyd i form av et hvitt pulver, sm.p. 340—343° C. 10 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in 50 ml of "diglyme" containing 4 g of sodium formate was stirred at 190° C. for 2 hours. After ammonia evolution was over, the solution was cooled and half of the solvent was removed in vacuo. The residue was heated to 100° C. and 200 ml of water was added dropwise over 10 minutes. The slurry obtained was cooled to 10°C and filtered. Crystallization from aqueous sodium hydroxide by addition of dilute hydrochloric acid gave 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide as a white powder, m.p. 340—343° C.

Eksempel 12. Example 12.

Anvendelse av propylformiat. Application of propyl formate.

En oppløsning av 10 g 5-klor-2,4-disulfamylanilin i 100 ml propylformiat inneholdende 4 g ammoniumklorid ble kokt under delvis tilbakeløp ved 85° C i 24 timer. Ytterligere propylformiat ble tilsatt for bi-beholdelse av det opprinnelige volum. Vel-lingen ble avkjølet til 50° C og fortynnet A solution of 10 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in 100 ml of propyl formate containing 4 g of ammonium chloride was boiled under partial reflux at 85° C. for 24 hours. Additional propyl formate was added to maintain the original volume. The slurry was cooled to 50°C and diluted

med 400 ml etanol. Den erholdte tynne velling ble avkjølet til 10° C, omrørt i en time with 400 ml of ethanol. The resulting thin gruel was cooled to 10° C, stirred for one hour

ved denne temperatur og filtrert.Utkrystallisering fra vandig natriumhydroxyd ved at this temperature and filtered. Crystallization from aqueous sodium hydroxide at

tilsetning av fortynnet svovelsyre gav 6-klor-7-sulf amyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 - addition of dilute sulfuric acid gave 6-chloro-7-sulfa amyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -

dioxyd, sm.p. 341—343° C. dioxide, m.p. 341—343° C.

Oppfinneren begrenser seg ikke til The inventor does not limit himself to

noen spesiell teori i forbindelse med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen men antar any particular theory in connection with the method according to the invention but assumes

at maursyrederivatet reagerer med disulfamylanilin-forbindelsen således at der dan- that the formic acid derivative reacts with the disulfamylaniline compound so that there

nes en addisjonsforbindelse, og at denne addisjonsforbindelse derpå frembringer ringslutning så at benzotiadiazin-l,l-di-oxydforbindelsen dannes. Ifølge oppfinnelsen kan man fremstille benzotiadiazin-1,1-dioxyd-forbindelsen ved å utføre de to trin adskilt eller ved å kombinere dem til en reaksjon. nes an addition compound, and that this addition compound then produces ring closure so that the benzothiadiazine-1,1-dioxide compound is formed. According to the invention, the benzothiadiazine-1,1-dioxyd compound can be prepared by carrying out the two steps separately or by combining them into one reaction.

Claims

1. Process for the production of diuretic and natriuretic active benzothiadiazine-1,1-dioxide compounds with the general formula: in which R denotes hydrogen, halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical or a nitro group and Rx denotes hydrogen or a lower alkyl radical, characterized by reacting formic acid or a formic acid derivative with a corresponding disulfamylaniline in which at least one sulfamyl group is in the ortho position to the amino group.

2. Method according to claim 1, characterized in that one reacts formic acid or a formic acid derivative with a disulfamylaniline with the formula: in which R denotes hydrogen, halogen, a lower alkyl radical or a lower alkoxy radical and Rj denotes hydrogen or a lower alkyl radical.

3. Method according to claim 1, characterized in that disulfamylaniline is heated to a temperature between 100° and 150° C with formic acid or ethyl orthoformate.

4. Method according to claim 1, characterized in that formic acid or a formic acid derivative is reacted with a disulfamylaniline with the formula: in which R represents hydrogen, halogen, a lower alkyl radical or an alkoxy radical, and R, represents hydrogen or a lower alkyl radical.