Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substituierter N-Arylsulfonylharnstoffe.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Ri Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, die Aminogruppe oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkanoylgruppe,
R2 Wasserstoff oder RiR die Trimethylen- oder die Tetramethylengruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen überraschenderweise bei peroraler oder parenteraler Verabreichung am Säutetier ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri die o-, oder p-Stellung einnehmen und beispielsweise folgende Gruppen bedeuten: die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl- Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.
Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Methylthio-, Athylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, Acetyl-, Propionyl-, 2 Methyl-propionyl-, Butyryl-, 2-Methyl-butyryl- sowie die 3 -Methyl-butyrylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (Octahydro-1 ,2,4-methenopentalen-5-yl) - carbaminsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1' Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Al- kanoylgruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,
R2 Wasserstoff oder
RI'R2 die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, oder mit einem Alkalimetallsalz einer solchen Verbindung, umsetzt, ein erhaltenes Reaktionsprodukt in dem R1' einen durch Hydrolyse,
Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet zur Umwandlung des Restes Ru'in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der (Octa hydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-carbaminsäure kommen beispielsweise deren Halogenide, insbesondere das Chlorid, und deren niedere Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, ferner der Phenylester in Betracht. Weiter eignen sich Amide, das Nitroamid, niedere Alkylamide, Dialkylamide, Diphenylamide, insbesondere N-Methylamid, N,N-Dimethylamid, ferner N Acylamide, wie z. B. das Benzoylamid und 2-Oxoderivate von Polymethylenimiden, wie z. B. die 2-Oxoderivate des Pyrrolidinids, Piperidids, Hexamethylenimids oder des Octamethylenimids.
Als Sulfonamide der allgemeinen Formel IV kommen Benzolsulfonamide, welche durch den Rest Ri' oder Rl'R2 substituiert sind, in Betracht, wobei die Reste Rt' oder Ri'R2 z. B. mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in der Kälte oder durch Erwärmen in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Sie benötigt im allgemeinen auch kein Kondensationsmittel; gewünschtenfalls kann aber als solches Mittel z. B. ein Alkalialkoholat verwendet werden.
Ein Carbaminsäurehalogenid wird erfindungsgemäss mit Verbindungen der Formel III, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umgesetzt.
Als solches verwendet man anorganische Basen oder Salze, wie beispielsweies ein Alkalihydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat, wie Na trium-hydroxyd, -acetat, -hydrogencarbonat, -carbonat und -phosphat oder die entsprechenden Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calcium-oxyd, -carbonat sowie -phosphat und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Anstelle von anorganischen Basen oder Salzen eignen sich auch organische Basen, wie z. B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropylamin, Tri äthylamin oder Collidin. Diese können, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Anstelle von Verbindungen der Formel II kann zur erfindungsgemässen Umsetzung mit dem (Octahydro-1,2,4- methenopentalen-5-yl)-carb aminsäurechlorid ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung wie z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, eingesetzt werden.
Die Umwandlung einer Gruppe Rt' des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe Rt' durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste Ru'sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe, oder Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylamino- oder Phenoxycarbonylaminogruppe. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann z. B. in saurem Medium, wie durch Erhitzen in verdünnter methanolischer Saäzsäure, oder, falls Ru'einen Alkoxy- oder Phenoxycarbonylaminorest bedeutet, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. mittels l-n. bis 2-n. Natronlauge, bei Raumtemperatur erfolgen.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest R1' ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazooder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mit Hilfe von Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Derivate der (Octahydro- 1 ,2,4-metheno-pentalen-5-yl)-carbaminsäure können aus dem Isocyansäure-(octahydro-l 2, 4-methe- nopentalen-5-yl-ester) hergestellt werden.
Für die Herstellung des Isocyansäure-(octahydro
1 ,2,4-metheno-pentalen-5-yl-esters) verwendet man vorzüglich den Abbau des Azides nach Curtius. Hierzu wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, welches dann mit einem Alkalimetallazid, z. B. mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Athylester, wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Über- führung des Azids in das Isocyanat erfolgt durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen oder höhersiedenden Äthern, wie Dioxan.
Die Zersetzungstemperatur liegt bei 20-180'.
Dieser Isocyansäureester liefert beispielsweise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, niedere Alkylester der (Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalen-5-yl)-car- baminsäure, wie z. B. den Methylester und ferner mit Ammoniak in Tetrahydrofuran den (Octahydro-1,2,4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff. Weitere Harnstoffderivate von diesem Typus können analog hergestellt werden, indem man z. B. anstelle von Ammoniak ein niederes Alkylamin oder Dialkylamin, wie Methylamin bzw. Dimethylamin, einsetzt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin, Cholin, N'-Dimethyl- oder N'-(ss-Phenyläthyl)- biguanid, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 2000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80 O/o einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.
B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magne sium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lö sungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g 1 -(p-Tolylsulfonyl)-3-(octahydro-l ,2,4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässerigen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trock- nen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g 1-(p-Chlor-phenylsulfonyl)-3-(oc- tahydro-l 2, 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff, 379 g Lactose und der wässerigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst.
Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
19,3 g p-Tolylsulfonamid-Natrium werden mit 20 g Kaliumcarbonat und 40 g Octahydro-l ,2,4-methenopen- talen-5-yl)-carbaminsäuremethylester vermischt auf 130 bis 140O erhitzt. Nach ca. 3 Stunden wird die Reaktion erkalten gelassen und mit Wasser versetzt. tJberschüs- siger Carbaminsäureester wird in Äther aufgenommen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Der 1 -(p-Tolylsulfonyl)3 -(octahydro-1,2, 4-methenopentalen-5-yl)-harnstoff schmilzt bei 207 bis 209 .
Analog erhält man z. B. aus
21,3 g p-Chlorphenylsulfonamid-Natrium den 1 (p-Chlorphenylsulfonyl)-3 - (octahydro -1,2,4- methenopentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 222-223 0, aus
20,9 g p-Methoxyphenylsulfonamid-Natrium den 1 -Methoxyphenylsulfonyl) -3-(octahydro-l ,2,4-metheno- pentalen-5-yl)-harnstoff vom Smp. 184-186".