PL96677B1 - Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych Download PDF

Info

Publication number
PL96677B1
PL96677B1 PL1975183138A PL18313875A PL96677B1 PL 96677 B1 PL96677 B1 PL 96677B1 PL 1975183138 A PL1975183138 A PL 1975183138A PL 18313875 A PL18313875 A PL 18313875A PL 96677 B1 PL96677 B1 PL 96677B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
compounds
chloro
melting point
Prior art date
Application number
PL1975183138A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL96677B1 publication Critical patent/PL96677B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków tetracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chloru, grupe metoksylowa lub grupe dwumetyloaminowa, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe metoksylowa, znajduje sie ona wylacznie w polozeniu 8- albc 9-, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 moga posiadac rózne stereochemiczne konfiguracje. Szczególnie przy atomach wegla Qa i C5a ukladu tetracyklinowego, moga one posiadac te sama stereochemiczna konfiguracje, jak wytworzone przez drobnoustroje tetracykliny, w których atomy wodoru znajduja sie w polozeniu syn („konfiguracja natural¬ na") o wzorze la, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Jednakze atomy wegla Ca^ i Csa moga miec atom wodoru w polozeniu anty- i przez to posiadaja one „nienaturalna konfiguracje". Zwiazki z taka „nienaturalna konfiguracja" okreslono w dalszym ciagu jako „zwiazki 5a-epi". Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, które posiadaja „konfiguracje naturalna" (wzór la) oraz odpowiednie „zwiazki 5a-epi". Dalsze mozliwosci izomeryczne wynikaja przy C(4), C(5) i C(i2a)- Wszystkie przez to mozliwe zwiazki epimeryczne sa opisane wzorem ogólnym 1.Okreslenie „6-tia-tetracyklina" oznacza w calym opisie zgodna ze stereochemia wzoru la 4-dwumetyloami- no-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy- 1,1 l-dwuketo-6-tia-naftaceno-karboksamid-2.Celem wynalazku jest wynalezienie sposobu wytwarzania nowych zwiazków odpowiednich do produkcji srodków leczniczych. Zadanie to zostalo rozwiazane przez wytworzenie zwiazków o wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorce 1 i ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne posiadaja obok dobrej tolerancji wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. I tak wykazuja one na przyklad dzialanie przeciwbakteryj- ne o szerokim spektrum i wykazuja szczególnie wielka skutecznosc w stosunku do bakterii gram-dodatnich jak tez gram-ujemnych, przy czym dzialaniem tym objete sa odporne na tetracykline drobnoustroje gram-dodatnie i gram-ujemne.Skutecznosc wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku 6-tiatetracykliny, 7-chloro-6- tiatetracykliny, 7-dwumetyloamino-6-tiatetracykliny wobec Staphylococeus aureus jest co najmniej osmiokrotnie wyzsza od znanego produktu handlowego — Minocyclin mierzona in vitro pod wzgledem minimalnego stezenia hamowania.2 96 677 Biorac powyzsze pod uwage zwiazki te moga stanowic substancje czynna leków i moga byc stosowani szczególnie jako antybiotyki o szerokim zakresie dzialania przy zwalczaniu zakazen bakteryjnych, a ponadto moga byc uzyte jako produkty posrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych srodków leczniczych.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jak tez ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega na tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej wymienione znaczenie dziala sie srodkiem metylujacym takim jak halogenek metylowy, siarczan dwumetylowy albo formaldehyd w obecnosci srodka redu¬ kujacego i ewentualnie zasade o wzorze 1 przez zadzialanie kwasem przeksztalca sie w jedna z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie znanymi metodami opisanymi w literaturze (np. w procesach standardo¬ wych, jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, wydawnictwo Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, a szczególnie w literaturze zajmujacej sie chemia tetracyklin) w znanych i odpowiednich warunkach reakcji stoso¬ wanych w wymienionych reakcjach.Wszystkie substancje wyjsciowe uzyte do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 moga byc ewentualnie tworzo¬ ne takze in situ w ten sposób, ze nie izoluje sie ich z mieszaniny reakcyjnej, ale przeksztalca sie je w dalszym ciagu bezposrednio w zwiazki o wzorze 1.Substancje wyjsciowe sa nowe: moga one byc wytworzone calkowicie syntetycznie, analogicznie do metod znanych w literaturze.Jako srodek metylujacy nadaja sie np. halogenki metylowe jak chlorek, bromek lub jodek metylu, siarczan dwumetylowy, metanol w obecnosci niklu Raney'a lub aldehyd mrówkowy, w obecnosci srodka redukujacego np. w obecnosci wodoru i katalizatora metalicznego, kwasu mrówkowego lub w obecnosci kompleksu wodorku metalicznego jak cyjano-borowodorek sodowy. Jako rozpuszczalniki dla reakcji alkilowania korzystne sa alkohole jak metanol lub etanol, eteroalkohole, jak 2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol, etery jak THF lub dioksan albo amidy jak dwumetyloformamid (DMF).Zasada o wzorze 1 moze byc przeksztalcona przez dzialanie kwasem w jedna z jej soli addycyjnych fizjolo¬ gicznie nie budzacych zastrzezen. Do tego nadaja sie kwasy nieorganiczne np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub jodowodorowy, kwasy fosforowe jak kwas ortofosforowy, a równiez kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aryloalifa- tyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno lub kilku zasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas glukonowy, kwas cytrynowy, kwas metano- lub etanosulfono- wy, kwas etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfo- nowy, kwasy naftaleno- jedno lub dwusulfonowe (np. naftaleno -1 lub 2-sulfonowy lub naftaleno -1,5- lub -2,6-dwusulfonowy).Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami w mieszaninie ze staly¬ mi, cieklymi i/lub pólcieklymi nosnikami srodków leczniczych moga byc uzyte jako substancje czynne srodków leczniczych w medycynie lub weterynarii. Jako substancje nosnikowe stosuje sie organiczne lub nieorganiczne substancje, nadajace sie do jelitowego, pozajelitowego lub miejscowego zastosowania i jesli nie reaguja z nowymi zwiazkami o wzorze 1, jak przykladowo woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, lektoza, skrobie, stearynian magnezowy, talk, wazelina.Do jelitowego zastosowania nadaja sie np. tabletki, drazetki, kapsulki, syropy, soki lub czopki. Do pozajeli¬ towego zastosowania sluza szczególnie roztwory, przede wszystkim roztwory olejowe lub wodne oraz zawiesiny, emulsje lub implantacje, a do miejscowego zastosowania masci, kremy lub pudry. Preparaty te moga byc steryli¬ zowane i/lub moga zawierac substancje pomocnicze jako srodki konserwujace, stabilizujace i/lub zwilzajace, sole do regulowania osmotycznego cisnienia, substancje buforujace, substancje barwiace, smakowe i/lub zapachowe.Moga one stosownie do zyczenia zawierac takze jedna lub wiecej dalszych substancji czynnych, przykladowo witaminy takie jak witamina Bi, B2, B6, I*! 2 i C.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa z reguly dodawane do znanych tetracyklin, jak tetra- cyklina, chlorotetracyklina lub hydroksytetracyklina, przede wszystkim w dawkach 10-1000, szczególnie 50—500 mg na jednostke dozowania. Dzienna dawka moze wynosic 0,2—20 mg/kilogram masy ciala. Korzystne jest stosowanie doustne.Kazdy z nastepujacych przykladów wymienionych zwiazków o wzorze 1 przydatny jest do wytworzenia preparatów farmaceutycznych.Substancje wyjsciowe wytwarza sie na przyklad analogicznym sposobem jak podany DT-OS 15 43 221.Wychodzi sie przy tym z aldehydów o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie i w którym grupy hydroksylowe i/lub ketonowe wystepuja w funkcjonalnie zmienionej postaci. Aldehydy te moga byc96 677 3 kondcnsowane z nienasyconym azlaktonem (np. 2-arylo-oksazolino-2-onem-5) albo tioazlaktonem (np. 2-ary- ktiazolino-2-onenv5). a wytworzony produkt kondensacji o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, a R1 oznacza grupe arylowa, korzystnie fenylowa, a R ma wyzej podane znaczenie i w którym grupa hydroksylowa i/lub ketonowa równiez moze wystepowac w postaci funkcjonalnie zmienionej, w obecnosci zasa¬ dowego srodka kondensacyjnego, poddaje sie reakcji z estrem amidu kwasu acetonodwukarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla.Otrzymuje sie przy tym produkt posredni o ogólnym wzorze 6, w którym R, R1, R3 i Y maja wyzej podane znaczenie, a grupa hydroksylowa w polozeniu 10 moze równiez wystepowac w postaci funkcjonalnie zmienionej.Zwiazki o wzorze 6 droga solwolizy, hydrogenolizy i/lub hydroksylowania w pozycji 12a metodami znany¬ mi moga byc przeksztalcone w zwiazki sluzace jako material wyjsciowy do syntezy sposobem wedlug wynalaz¬ ku.Synteza aldehydów o wzorze 3 przebiega w ten sposób, ze tiofenole, o ogólnym wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a grupa hydroksylowa moze wystepowac w postaci funkcjonalnie zmienionej przylacza sie do estru dwualkilowego kwasu glutakonowego, który po zmydleniu wytworzonego kwasu 3-aryloglutarowego o ogólnym wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a grupa hydroksylowa moze wystepowac w posta¬ ci funkcjonalnie zmienionej, cyklizuje sie, a w koncu grupe karboksylowa stopniowo redukuje sie do grupy aldehydowej.Ponizsze przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do roztworu439mg4-dez-dwumetyloamino-4-amino:7-chloro-6-tiatetracykliny w80ml metanolu dodaje sie 400 mg cyjanoborowodorku sodowego, 0,5 ml 35% wodnego roztworu formaldehydu i tro¬ che siarczanu sodowego i miesza sie 30 minut w 20°. W koncu dodaje sie chloroform, roztwór przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym, suszy sie i odparowuje sie. Otrzymuje sie 7-chloro-6-tiatetracykline, temperatu¬ ra topnienia 223°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco. a) Do 157,6 g 2-chloro-5-metoksy-aniliny dodaje sie mieszajac mieszanine 450 ml stezonego kwasu solnego i 1200 ml wody i dwuazuje sie roztworem 69 g NaN02 w 130 ml wody w 0-5°. Nastepnie buforuje sie octanem sodowym i mieszajac wkrapla sie roztwór soli dwuazoniowej do ogrzanego do 70° roztworu 256 g etyloksantoge- nianu sodowego w 360 ml wody. Po ochlodzeniu miesza sie ZCH2CI2. zmydla sie otrzymany surowy ester kwasu ksantogenowego z KOH w etanolu, odparowuje sie, zakwasza, destyluje z para wodna i otrzymuje sie 2-chloro-5-metoksy-tiofenol o temperaturze wrzenia 100°/0,5 mm. b) Ogrzewa sie mieszanine 122 g 2-chloro-5-metoksy-tiofenolu i 10 ml 10% roztworu metanolami sodowe¬ go do 80° i wkrapla sie mieszajac 123 g estru dwumetylowego kwasu glutakonowego w 80°. Ogrzewa sie miesza¬ jac jeszcze przez jedna godzine w 80°, przelewa sie produkt do rozcienczonego do polowy kwasu solnego i gotuje sie przez 18 godzin. Podczas ochladzania wytraca sie kwas 3-/2-chloro-5-metoksyfenylomerkapto/-glutarowy; temperatura topnienia 133-135°. c) Pozostawia sie 17,5 g tego kwasu z 70 g kwasu fluorowodorowego na trzy dni w temperaturze pokojo¬ wej, wylewa na lód, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie kwas 5-metoksy-8-chloro-tiochroma- non- 4-2-metylenokarboksylowy; temperatura topnienia 169—171°. d) Zawiesza sie 28,7 g tego kwasu w 300 ml chloroformil i wprowadza sie 23 g PC15 w temperaturze —10°C. Calosc miesza sie jeszcze przez 1 godzine, usuwa sie rozpuszczalnik i otrzymany surowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 50 ml dioksanu. Miesza sie otrzymany roztwór powoli z 220 ml 33% wodnego roztwo¬ ru amoniaku i otrzymuje sie 5-metoksy-8-chloro-tiochromanon-4-2-acetamid o temperaturze topnienia 198-200°. e) Do zawiesiny 30,1 g tego amidu w 450 ml pirydyny dodaje sie mieszajac 32,5 g chlorku kwasu p-tolue- nosulfonowego, miesza sie przez noc, wylewa, na lód, przerabia z chloroformem i wodnym roztworem kwasu solnego i otrzymuje sie 5-metoksy-8-chloro-tiochromanon-4-2-acetonitryl; temperatura topnienia 124-126°. f) Do roztworu 2,28 g nitrylu w 25 ml chlorku metylenu wkrapla sie przy -60° do -50° roztwór 2,32 g BBr3 w 10 ml chlorku metylenu i pozostawia sie mieszajac az temperatura dojdzie do 0°. Wylewa sie na lód, przerabia i otrzymuje 5-hydroksy-8- chlorotiochromanon-4-2-acetonitryl, temperatura topnienia 140—142°. g) Roztwór 2,54 g nitrylu w 24 ml pirydyny miesza sie z roztworem 28 g Na3P04 • 12 H2 O w 24 ml wody i 60 ml kwasu octowego. Nastepnie dodaje sie 22 g niklu Raney'a, miesza sie 20 minut w atmosferze azotu, odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem katalizator i przerabia z rozcienczonym kwasem solnym i chlorofor¬ mem. Otrzymuje sie 5-hydroksy-8-chloro-tiochromanon- 4-2-acetaldehyd; temperatura topnienia 90-93°.4 96677 h) Rozpuszcza sie 7,7 g aldehydu w 90 ml bezwodnego THF, dodaje 24 g MgS04 i 10,8 g Pb/OOCCH3/2, nastepnie mieszajac i wprowadzajac azot wkrapla sie roztwór 4,78 g 2-fenylo-2-tiazolinonu-5 w 30 ml THF i mie¬ sza jeszcze przez 5 minut. Sole nieorganiczne odsacza sie, przesacz odparowuje sie, a pozostalosc zadaje sie acetonem, po czym krystalizuje sie 2-fenylo-4-/2-/5-hydroksy-8-chloro-tiochromanon-4-2-ylo/-etylideno/ -2-tiazo- linon-5 o temperaturze topnienia 156°. i) Rozpuszcza sie 8,3 g powyzszego tiazolinonu i 3,5 g monometyloestru-monoamidu kwasu acetonodwu- karboksylowego w mieszaninie 100 ml pirydyny i 34 ml DMF (dwumetyloformamid), pod oslona azotu dodaje sie 0,72 g NaH i miesza sie jeszcze przez dwie godziny pod oslona azotu. Dodaje sie dalsze 0,96 g NaH i ogrzewa do wrzenia. Po 20-minutowym wrzeniu dodaje sie jeszcze 0,24 g NaH i gotuje sie dalsze 30 minut. Po ochlodze¬ niu miesza sie z metanolem i wylewa na mieszanine kwasu solnego i lodu i przerabia z chloroformem.Otrzymuje sie amorficzna mieszanine stereoizomerów 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12-trójhydroksy -7-chloro-l,l l-dwuketo-6-tianaftaceno-karboksamidu-2 w celu epimeryzacji na C(4) surowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny i pozostawia na trzy dni w 20° pod strumieniem azotu, po czym miesza sie z mieszanina kwasu solnego i wody z lodem i ekstrahuje sie chloroformem. Po oddestylowaniu chloro¬ formu z otrzymana pozostalosci wydziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym w chloroformie „na¬ turalne" 6-tiatetracykliny od „nienaturalnej" reszty, przy czym otrzymuje sie 4-dez-dwumetyloamino-4-tiobenza- mido- 7-chloro-l2a-dez- hydroksy-6-tiatetracykline; temperatura topnienia 218—220°C. j) Rozpuszcza sie 2g powyzszej 6-tiatetracykliny w 100 ml DMF, miesza sie z 240 ml THF i nastepnie miesza z 1,2 g mialkiego NaH. Dalej mieszajac przepuszcza sie tlen przez roztwór, przy czym na poczatku wtryskuje sie pod powierzchnie przy pomocy strzykawki okolo 0,4 ml wody. Po 40 minutach mieszanine reakcyjna wprowadza sie mieszajac do rozcienczonego kwasu solnego. Ekstrahuje sie octanem etylu, przerabia sie, oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym (faza ruchoma chloroform) i otrzymuje sie 4-dez- -dwumetyloamino-4-tiobenzamido- 7-chloro-6-tiatetracykline; temperatura topnienia 222° (z acetonu). k) Do roztworu 560 mg 4-dez-dwumetyloamino-4-tiobenzamido-7- chloro-6-tiatetracykliny i 850 mg 1,8-bis-dwumetyloamino-naftalenu w mieszaninie 50 ml chlorku metylenu i 50 ml metanolu dbdaje sie 0,3 g estru metylowego kwasu fluorosulfonowego i miesza sie w atmosferze azotu przez 25 minut w 20°. Tak powstaje odpowiedni S-metylo-iminotioeter. Calosc miesza sie z woda, ekstrahuje sie chloroformem, suszy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w THF, dodaje 1 n kwasu solnego i miesza przez godzine w 20°. Nastepnie oddestylo- wuje sie THF, pozostaly kwasny roztwór wodny ekstrahuje sie butanolem i ekstrakt odparowuje sie. Otrzymuje sie 4-dez-dwumetyloamino-4-amino -7-chloro-6-tiatetracykline w postaci chlorowodorku; temperatura topnienia ponad 270°.Analogicznie przez metylowanie wytwarza sie 6-tiatetracykline o temperaturze topnienia 225°C, 8-meto- ksy-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia 215-218°C, 7-dwumetyloamino-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia 216-218°C, jak równiez odpowiednie 5a-epi-zwiazki np. 7-chloro-5a-epi-6-tiatetracykline o temperatu¬ rze topnienia 216-217°C.Przyklad II. Rozpuszcza sie 439 mg 4-dez-dwumetyloamino-4-amino-7-chloro-6-tiatetracykliriy i 0,5 ml 35% wodnego roztworu formaldehydu w 80 ml metanolu, dodaje sie 100 mg 5% Pd na weglu i uwodor¬ nia sie przy 20° i pod normalnym cisnieniem do wysycenia. Po filtracji i odparowaniu otrzymuje sie 7-chloro-6- -tiatetracykline; temperatura topnienia 223°C. PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków tstracyklinowych o ogólnym wzorze 1, W którym R oznacza atom wodoru, atom chloru, badz grupe metoksylowa albo grupe dwumetyloaminowa, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe metoksylowa, znajduje sie ona wylacznie w polozeniu 8- albo 9-, oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu srodka metylujacego i ewentualnie wytworzona zasade o wzo¬ rze 1 dzialaniem kwasu przeksztalca sie w fizjologicznie tolerowana sól addycyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako srodki metylujace stosuje sie halogenki metylo¬ we, siarczan dwumetylowy albo formaldehyd w obecnosci srodka redukujacego.96 677 N(CH3)2 OH CONH, CONH, Wzór la CONH. Wzór Z R Wzór 3 CH2CH0 OH 0 « Wzór 4 *t-OL-C-CHrC' R»0" ó NHR» NH-CY-R1 OH II CONHR3 R 5H R. OH, Wzor 7 ^CH-CH-COOH HÓ COOH Wzor 8 PL PL PL
PL1975183138A 1974-09-06 1975-09-05 Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych PL96677B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2442829A DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1974-09-06 Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL96677B1 true PL96677B1 (pl) 1978-01-31

Family

ID=5925100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975183138A PL96677B1 (pl) 1974-09-06 1975-09-05 Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4024272A (pl)
JP (1) JPS5154564A (pl)
AT (1) AT344890B (pl)
BE (1) BE833048A (pl)
CA (1) CA1068285A (pl)
CS (1) CS191275B2 (pl)
DD (1) DD121637A5 (pl)
DE (1) DE2442829A1 (pl)
DK (1) DK397875A (pl)
ES (1) ES440765A1 (pl)
FR (1) FR2283690A1 (pl)
GB (1) GB1467206A (pl)
HU (2) HU173491B (pl)
IE (1) IE41675B1 (pl)
IL (1) IL48044A (pl)
IT (1) IT7948216A0 (pl)
LU (1) LU73332A1 (pl)
NL (1) NL7510505A (pl)
PL (1) PL96677B1 (pl)
SE (1) SE7509880L (pl)
ZA (1) ZA755699B (pl)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2746044C2 (de) * 1977-10-13 1979-09-06 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung von e-Thiatetracyclinracematen mit natürlicher Konfiguration und ihren optischen Antipoden
US4672138A (en) * 1980-10-20 1987-06-09 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted carbamothioic acid esters
US4436748A (en) * 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
EP0416564A3 (en) * 1989-09-05 1992-03-11 Kao Corporation Novel aroyl ketone derivative, uv ray absorber comprising the same, and cosmetic composition containing the same
US6756365B2 (en) 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
FR2795722A1 (fr) * 1999-07-02 2001-01-05 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'une arylhydrazine hydroxylee, produits intermediaires et leur procede d'obtention
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
CN1399627A (zh) 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
HUP0300082A2 (en) 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US6642270B2 (en) * 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
WO2002004404A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
JP2004502751A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ １３−置換されたメタサイクリン化合物
BRPI0112269B8 (pt) 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
HRP20030743A2 (en) * 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
JP2004530661A (ja) 2001-03-14 2004-10-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物
EP1381372A2 (en) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2311798A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
US6730697B2 (en) * 2002-02-07 2004-05-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid
EP1482926A4 (en) 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2003079984A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP2006503898A (ja) 2002-10-24 2006-02-02 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
WO2006047671A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
WO2007087416A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Paratek Pharaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
SI2016045T1 (sl) * 2006-04-24 2015-03-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5 Basel Street Kristalinična oblika tigeciklina in postopek za njegovo pripravo
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (en) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
EP2086926A2 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
BRPI0706517A2 (pt) * 2006-11-30 2011-03-29 Teva Pharma processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas
PL2109602T3 (pl) 2006-12-21 2014-09-30 Paratek Pharm Innc Pochodne tetracyliny do leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych
SI2120963T1 (sl) 2006-12-21 2019-02-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituirane spojine tetraciklina za zdravljenje vnetnih kožnih motenj
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
EP2144870A2 (en) 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
KR20100042276A (ko) 2007-07-06 2010-04-23 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환 테트라사이클린 화합물의 합성방법
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
EP2276342A4 (en) * 2008-04-14 2012-02-22 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLIN COMPOUNDS
TWI680117B (zh) 2008-05-19 2019-12-21 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN102215681A (zh) * 2008-09-19 2011-10-12 帕拉特克药品公司 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
EP2990051B1 (en) 2009-04-10 2016-10-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
CN107021887A (zh) 2009-05-08 2017-08-08 四相制药公司 四环素类化合物
ES2985493T3 (es) 2011-05-12 2024-11-06 Almirall Llc Composición farmacéutica para administración oral que comprende sales cristalinas de amida del ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-[(metoxi(metil)amino)-metil]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-naftacen-2-carboxílico
CN108276404A (zh) * 2012-08-31 2018-07-13 四相制药公司 四环素化合物
JP6269300B2 (ja) * 2014-05-01 2018-01-31 国立大学法人大阪大学 スルホキシドの脱酸素用触媒、及び該脱酸素用触媒を用いたスルフィドの製造方法
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式
AU2017353588B2 (en) 2016-11-01 2022-07-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)
CA3070663A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Almirall, Llc Treatment of non-inflammatory lesions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2437487A1 (de) * 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL48044A0 (en) 1975-11-25
IL48044A (en) 1978-12-17
ZA755699B (en) 1976-08-25
GB1467206A (en) 1977-03-16
LU73332A1 (pl) 1976-04-13
DK397875A (da) 1976-03-07
FR2283690B1 (pl) 1980-03-28
NL7510505A (nl) 1976-03-09
CS191275B2 (en) 1979-06-29
DD121637A5 (pl) 1976-08-12
DE2442829A1 (de) 1976-03-18
ES440765A1 (es) 1977-06-16
AT344890B (de) 1978-08-10
FR2283690A1 (fr) 1976-04-02
HU176136B (en) 1980-12-28
US4024272A (en) 1977-05-17
HU173491B (hu) 1979-05-28
IE41675B1 (en) 1980-02-27
IT7948216A0 (it) 1979-03-05
IE41675L (en) 1976-03-06
CA1068285A (en) 1979-12-18
ATA689275A (de) 1977-12-15
AU8459975A (en) 1977-03-10
JPS5154564A (pl) 1976-05-13
SE7509880L (sv) 1976-03-08
BE833048A (nl) 1976-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL96677B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
DE69609602T2 (de) Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
CA1137106A (en) 1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0299470B1 (de) Imidazo[1,2-a]pyridine
DE68908374T2 (de) Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel.
DE2255172A1 (de) Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
PL148191B1 (en) Method of obtaining 6,7-substituted 1-cyclopropylo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtirydino-3-carboxylic acids
US4320148A (en) 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
US3988468A (en) 7-Methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation
CH511867A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkane
GB2092144A (en) Novel indanyl derivaitves
CH520680A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
DD151307A5 (de) Verfahren zur herstellung von alphacarbamoyl-pyrrol-propionitrilen
DD146046A5 (de) Verfahren zur herstellung von auronderivaten
DE10061542A1 (de) Alkanoylamino-pyrimidine
US3946012A (en) 6-L-dihydroxyethyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl pteridine and process for producing the same
US4314076A (en) Cystamine derivatives suitable for use as medicaments
FI66353C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler
CN117069668A (zh) 一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用
US3300510A (en) Hydantoins
DE2611118C2 (pl)
CH498854A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
FI73413B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrrolidinylsulfamoylbensoesyraderivat.
DE1695115A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten