HU176136B - Process for preparing tetracyclic compounds - Google Patents

Process for preparing tetracyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU176136B
HU176136B HU75ME2256A HUME002256A HU176136B HU 176136 B HU176136 B HU 176136B HU 75ME2256 A HU75ME2256 A HU 75ME2256A HU ME002256 A HUME002256 A HU ME002256A HU 176136 B HU176136 B HU 176136B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
resulting
alkyl
group
prepared
Prior art date
Application number
HU75ME2256A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Rogalski
Richard Kirchlechner
Juergen Seubert
Rudolf Gottschlich
Rosmarie Steiningeweg
Rolf Bergmann
Helmut Wahlig
Joachim Gante
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU176136B publication Critical patent/HU176136B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek — e képletben R1 és R2 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent, — és e vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddiciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek különféle sztereokémiái konfigurációjúak lehetnek. így különösen a tetraciklin-váz: C4a és C5a szénatomjai ugyanolyan sztereokémiái konfigurációjúak lehetnek, mint a mikroorganizmusok által előállított tetraciklin-vegyületek, amelyekben a hidrogénatomok szinállásúak: ezt a konfigurációt nevezzük a csatolt rajz szerinti (la) általános képlet — ahol Rl és R2 jelentése a fentivel egyező — szerinti „természetes konfigurációnak”.
A C4a és C5a szénatomok azonban anti-állású hidrogénatomokat is hordozhatnak és így „nem-természetes konfigurációt” mutathatnak: az ilyen „nem-természetes” konfigurációjú vegyületeket az alábbiakban „5a-epivegyületek” elnevezéssel fogjuk megjelölni. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek „természetes” konfigurációjúak, tehát az (la) általános képletnek megfelelő konfigurációt mutatnak és a megfelelő 5a-epi-vegyületek bizonyultak előnyösebbeknek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körében. További izomeria-lehetőségek adódnak a C(4) és C(12a) szénatomon is. Valamennyi ilyenformán lehetséges epimer vegyület az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe,tartozik.
Az alábbiakban „6-oxa-tetraciklin” név alatt az (la) vegyületek előállítására általános képletben megadott sztereokémiái konfigurációjú 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11 -dioxo-6-oxa-naftacén-2-karboxamid értendő.
A találmány szerinti eljárással előállítható 6-oxa-tetraciklinek az ismert tetraciklinektől — vő. például H. Muxfeldt és W. Rogels, J. Am. Chem. Soc. 87, 933 (1965) — abban különböznek, hogy molekulájuk gyűrűrendszerében a 6-helyzetű metiléncsoport helyett oxigénatom áll. Ilyen, a gyűrű 6-helyzetében oxigénatomot tartalmazó tetraciklin-származékok eddig nem voltak ismeretesek.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik a szervezet által való jó elviselhetőségük mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például széles spektrumú antibakteriális hatásuk van: különösen nagy hatást mutatnak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, mimellett a tetraciklin-rezisztens Gram-pozitív és tetraciklin-rezisztens Gram-negatív organizmusokkal szemben is hatásosak.
Ezek a vegyületek e tulajdonságaik alapján gyógyszerként, különösen a baktériumos fertőzések leküzdésére alkalmas jzéles hatás-sávú antibiotikumokként alkalmazhatók gyógyászatban. Emellett közbenső termékként felhasználhatók további értékes gyógyhatású vegyületek előállítására is. A fenti meghatározásnak meg felelő (I) általános képletű vegyületekben R1 és R2 előnyösen hidrogénatom vagy metil-csoport lehet: különö sen azok a vegyületek előnyösek, amelyekben R1 és R2 jelentése azonos. Képviselhetnek azonban az R1 és R2 szubsztituensek etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportot is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóikat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de legalább egy hidroxil- vagy aminocsoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmazó vegyületet valamely szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelünk, vagy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az (1) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely hidroxilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott termékben az R1 és R2 szubsztituensek valamelyikét egy alkilezö szerrel kezeljük, és/vagy a —NR’R2 csoportot epimerizáljuk, és/vagy adott esetben valamely (1) általános képletű bázist a megfelelő savval való kezelés útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakítunk át.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítása egyebekben önmagukban ismert eljárási műveletekkel történik, amint ezek a szakirodalomban — például az olyanfajta kézikönyvekben, mint Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thíétfie-Vertag, Stuttgart, különösen pedig a tetraciklinek kémiájával foglalkozó irodalomban ismertetve vannak; az egyes reakciókat az. ilyenfajta kémiai műveletek esetében ismert és szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le.
A fenti meghatározásnak megfelelő (í) általános képletű vegyületek előállítása során felhasználásra kerülő valamennyi kiindulási vegyület kívánt esetben in situ is előállítható, oly módon, hogy aZ illető kiindulási vegyületet annak előállítási reakcióelegyéből nem különítjük el, hanem közvetlenül az említett reakcióelegyben reagáltatjuk tovább a kívánt (l) általános képletű vegyületté.
A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek szintén újak; ezek a vegyületek az irodalomban leírt módszerekkel könnyen előállíthatok teljes szintézis útján.
Az olyan kiindulási vegyületek közül, amelyek egyébként az (l) általános képlet fenti meghatározásának feleinek meg, dé legalább egy hidroxil- vagy aminocsoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmaznak, különösen azok előnyösek, amelyekben a 4-helyzetű aminocsoport és/vagy a 10-helyzetű hidroxil-csoport van funkcionálisan módosítva.
Lehet továbbá funkcionálisan módosítva például a 2-helyzetben álló karbamoilcsoport aminocsoportja is.
A 4-helyzetű aminocsoportot előnyösen acil- vagy tioacil-származékká vagy egy ilyen származékból levezethető iminotioéterré vagy iminoéterré lehet átalakítani. Ennek megfelelően ez a csoport —NR1—CY—R3 vagy —N =C(YR4)—R3 alakú lehet, ahol R3 célszerűen hidrogénatomot, merkapto-, 1—4 szénatomos alkilmerkapto-, benzilmerkapto-, 1—10 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkücsoporttal helyettesített vagy nem helyettesített hidroxil*, átmenetileg megvédett hidroxil·-, a hidroxi-csoporton átmenetileg megvédett hidroximetil-, nitro-, amino-, alkilamino-, dialkilamino-, hidroxilalkil amino-, acilamino-csoportot, halogénatomot, karboxil-, alkoxikarbonil-, karboxamidot, alkilaminokarbonil-, mono- vagy diszubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetilvagy fenoxipropil-csoportot, Y oxigén- vagy kénatomot és R4 alkilcsoportot képvisel; e meghatározásban az alkilcsoportok (amennyiben más megadva nincs) előnyösen legfeljebb 4, az acilcsoportok pedig előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak. Az „átmenetileg védett hidroxilcsoportok célszerűen R3O-Csoportok lehetnek, ahol R5 legfeljebb 5 szénatomos alkil-, alkoximetil- vagy acilcsoportot, tetrahidropiranil-, karbobenzoxi- vagy különösen benzilcsopűrtot képvisel. Amennyiben a 10-helyzetű hidroxilcsoport vagy funkcionálisan módosított alakban, akkor ez is előnyösen egy R5O-csoport lehet, amelyben R5 jelentése a fentivel egyező.
Ha a 2-helyzetű karbamoilcsoport van funkcionálisan módosítva, akkor ez különösen egy —CO—NHR6 csoport lehet, amelyben R6 1—6 szénatomos alkilcsoportot, különösen terc-butilcsoportot képvisel.
A funkcionálisan módosított hidroxil- és/vagy aminocsoport szolvolízises hasítása természetesen olyan enyhe reakciókörülmények között hajtahdó végre, hogy ezáltal a molekulában jelért tevő egyéb csoportok, például a 2-helyzetű karbamoilcsoport ne szenvedjen károsodást, ez a cél az irodalomban leírt ezirányú ismeretek alapján könnyen megvalósítható. A szolvolízis általában valamely savval, például ásványi savval, mint sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, továbbá valamely szerves karbonsavval, mint ecetsavval vagy valamely szulfonsavval, mint metán- vagy p-toluolszulfonsavval történhet. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok hasítására Lewis-savak, mint bór-trifluorid vagy bór-tribromid is alkalmasak. A szolvolízis^ valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében vagy enélkül folytathatjuk le. Oldószerként például metanol, etanol, izopropanol vagy hasonló alkoholok, továbbá éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform vagy triklóretilén, szénhidrogének, mint benzol, továbbá víz vagy az említett oldószerek elegyei alkalmazhatók. Szerepelhet oldószerként a szolvolízis lefolytatására alkalmazott sav, például ecetsav feleslege is. A szolvolízis! általában 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le.
A 2-helyzetben álló N-helyettesitett karbamoil-csoport, különösen a —CO—NH-terc-butil-csoport sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval való kezelés útján alakítható át szabad karbamoilcsoporttá. Különösen előnyösen alkalmazható erre a célra ecetsavban oldott hidrogén-bromid, 20—80 °C hőmérsékleten.
A 4-helyzetű amido-csoport hidrolízise különösen olyan esetekben megy könnyen végbe, amikor a védőcsoportban levő RJ alkilcsoportot vagy egy legalább az o-helyzetben helyettesített fenilcsoportot képvisel, mimeliett a fenilcsoport olyan helyettesítőt hordoz, amely az úgynevezett „szomszéd-csoport-hatás” révén elősegíti a hidrolízist. Ilyen esetekben a hidrolízis már igen enyhe reakciókörülmények között, például híg ecetsavval gyengén megsavanyított közegben végbemegy, előnyös ilyen esetekben a víz mellett további mert oldószerként metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt is alkalmazni.
A 4-helyzetű nitrogénatomon jelenlevő acil- vagy tioacil-csoport lehasítására különösen előnyös az az eljárásmód, amely szerint ezt a csoportot előbb irninoéter- illetőleg iminotioéter-csoporttá alakítjuk át. Ez célszerűen alkilezószerckkel, például metil-jodiddal, dimctil-szulfáttal, oxóniumsókkal, mint trietiloxónium-tctrafluoroboráttal vagy fluorszulfonsav-alkilészterekkel, mint fluorszulfonsav-metil- vagy -etilészterrel való kezelés útján történhet. Az alkilczőszert és a hasítandó amidot vagy tioamidot célszerűen az említett inért oldószerek valamelyikében, például metanolban, dikiór-metánban vagy az említett oldószerek elegyében reagáltatjuk egymással. Valamely bázis, például kálium-hidrogén-karbonát vagy 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin jelentése célszerű a reakció során keletkező sav közömbösítése céljából. A reakciót követően az iminoétert illetőleg iminotioétert az említett savak valamelyikével való kezelés útján hasítjuk: ezt a hasítást célszerűen híg sósavval, körülbelül 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le.
A hídrogeliolízissel lehasítható védőcsoportokkal védett hidroxil- és/vagy aminocsoportok hidrogenolízis útján is felszabadíthatok. így például az Ο-benzil-, N-benzil- vagy karbobenzoxi-csoportok könnyen eltávolíthatók hídrogenolízissel. Ugyancsak hasíthatok hidrogenolízissel az olyan fentebb említett iminoéterek illetőleg iminotioéterek, amelyekben R3 egy adott esetben a fent ismertetett módon helyettesített fehilcsoportot képvisel.
A hidrogenolízis célszerűen valamely szokásos fémkatalizátor, például platina, palládium, nikkel, vagy kobalt jelenlétében folytatható le. Az említett katalizátorok finom eloszlású fém, oxid-katalizátor (például platina-oxid) vagy hordozóra felvitt katalizátor (például aktívszénre felvitt platina vagy palládium, kalcium-karbonátra felvitt palládium) alakjában alkalmazhatók. A hidrogenolízist célszerűen 1 atrn és 100 atm közötti nyomáson —80 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, az említett oldószerek valamelyikének jelenlétében folytathatjuk le; előnyösen 1—10 atm nyomáson, 20—50 °C hőmérsékleten, metanolban vagy etanolban folytatjuk le ezt a reakciót.
Előállíthatok továbbá az (1) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületeknek a 12a-helyzetben történő hidroxilezése útján is. Hidroxilezőszerként erre a célra elsősorban oxigén alkalmas, amelyet célszerűen valamely fém- vagy fémsó-katalizátor, például platina-oxid vagy cérium-triklorid jelenlétében, alkalikus körülmények között, például valamely pufferoldat jelenlétében és a fentebb említett inért oldószerek valamelyikében, előnyösen metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és/vagy vízben lefolytatásra kerülő reakcióban alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet ilyen hidroxilezési reakciók esetében előnyösen 0—50 °C, különösen 20—30 °C lehet, a reakció 5 perctől 10 óráig, előnyösen 10 perctől 3 óráig terjedő időt vesz igénybe.
Kívánt esetben a kapott (1) általános képletű termékben az R1 és/vagy R2 szubsztituenst alkilezés útján valamely más, ugyancsak az illető szubsztituensek fenti meghatározásának körébe tartozó R1 és/vagy R2 szubsztituenssé alakíthatjuk át.
így különösen a 4-amino- vagy 4-monoalkilammocsoportok alkilezhetők; az R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot és/vagy a védőcsoportban R3 helyén alkil amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű primer vagy szekunder aininok pedig a megfelelő szekunder vagy tercier aminná alkilezhetók.
Alkilezöszerként erre a célra például alkil-halogenidek, mint metil-kloiid, -bromid vagy -jodid, etil-klorid, -bromid vagy -jodid, dialkil-s/ulfátok, mint dimctil-szulfát vagy dietil-szulfát. alkoholok, mint metanol vagy etanol Raney-nikkel jelenlétében, továbbá a megfelelő aldehidek vagy ketonok, mint formaldehid, acetaldehid vagy aceton valamely redukálószer, például hidrogén és egy fém-katalizátor, hangyasav. vagy valamely komplex fém-hidrid, mint nátrium-cianobór-hidrid jelenlétében alkalmazhatók. Azalkilezési reakcióhoz oldószerként alkoholok, mint metanol vagy etanol,éter-alkoholok, mint 2-metoxi-etanol vagy 2-etoxi-etanol. éterek mint tetrahidrofurán vagy dioxán. továbbá amidok, mint dimetil-formamid alkalmazhatók.
Az alkilezési művelet két lépésben is lefolytatható. így például a kapott primer amint először acilczhetjük, például hangyasav-ecetsav-anhidrid (vagy hangyasav nátrium-formiát jelenlétében) alkalmazásával a megfelelő formil-származékká alakíthatjuk: a kapott acilszármezékot azután például katalitikus hidrogénezéssel, a fent említett reakciókörülmények között alakíthatjuk a kívánt szekunder aminná.
Kívánt esetben a például sztereoizomerek elegye alakjában kapott termékben a 4-helyzetű —NR'R2 aminocsoportot epimerizálhatjuk; erre a célra az irodalomból ismert módszerek alkalmasak. Az ilyen epimeririlási reakció útján az úgynevezett „természetes” konfigurációjú izomerekhez juthatunk. Az epimerizálási reakciók lefolytatása céljából azt a terméket vagy tennék -elegye!, amely a nem kívánt epimer-alakot tartalmazza, valamely alkálifoldfémsóval, például kalcium-kloriddal kezeljük, körülbelül 8 és 10 közötti pH-érték re púderezett oldatban; oldószerként például vizes η-butanol alkalmazható. A reakciót etanol-amin jelenlétében, körülbelül 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű bázisokat valamely erre alkalmas savval való reagáltatás útján valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Savként erre a célra szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, foszforsav, mint ortofoszforsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, ahciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, malemsav, borkösav, almasav, glukonsav, citromsav, metánszuífonsav, etánszuifonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- vagy diszulfonsavak, például naftalin-1- vagy -2-srulfonsav, naftalin-1,5- vagy -2,6-diszulfonsav alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik szilárd, folyékony, és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával ember- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatók. Vivőanyagként enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek nem reagálnak a hatóanyagként alkalmazott vegyülettel. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira például tabletták, drazsék, kapszulák, 5 szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek, vagy púderek jönnek 10 tekintetbe. Az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítöszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is 15 tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények kívánt esetben egy- vagy többféle további hatóanyagot, például vitaminokat, mint Bj-, B2-, B6-, Bj2- és/vagy C-vitamint is.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszer- 20 készítményeket az ismert tetraciklin-készítményekhez, mint a tetraciklinhez, klórtetraciklinhez vagy hidroxitetraciklinhez hasonló módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban; a hatóanyag mennyisége adagolási egységenként körülbelül 10 mg és 1000 mg között, különösen 25 50 mg és 500 mg között lehet. A hatóanyag napi adagja előnyösen 0,2—20 mg/kg lehet. A találmány szerint előállított hatóanyagokat a gyógyászatban előnyösen elsősorban orális úton alkalmazhatjuk.
Az alább ismertetendő példákban leírt eljárások ki- 30 indulási anyagait például a 15 43 221 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátást iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. Ennek során a (111) képletű aldehidből — ahol a hidroxil-csoport védőcsoportot is tartalmazhat — indu- 35 lünk ki. Ezt az aldehidet valamely telítetlen azlaktonnal, például valamely 2-aril-2-oxazolin-5-onnal kondenzáljuk és a kapott (IV) általános képletű kondenzációs terméket — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és ahol a hidroxil- és/vagy keto- 40 csoportok védőcsoportot is tartalmazhatnak valamely bázisos kondenzálószer jelenlétében egy (V) általános képletű aceton-dikarbonsavészter-monoamiddal — ahol a képletben
R7 1—6 szénatomos alkilcsoportot 45
R8 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk.
Ennek során egy (VI) általános képletű közbenső terméket — ahol R3, R8 és Y jelentése megegyezik a fenti 50 meghatározás szerintivel és a 10-helyzetű hidroxilcsoport funkcionálisan módosított alakban is jelen lehet — kapunk. A (VI) általános képletű vegyületek szolvolízis, hidrogenolízis és/vagy a 12a-helyzetben történő hidroxiiezés útján, a fentebb ismertetett módszerek alkalmazá- 55 savai alakíthatók át a találmány szerinti eljárásban felhasználható kiindulási vegyületekké.
A (III) képletű aldehid szintézisét úgy is végezhetjük, hogy valamely (VII) képletű rezorcint — ahol a hidroxilcsoportok védőcsoportot is tartalmazhatnak — aceton- 60 dikarbonsav-dialkilészterrel hozunk addíciós reakcióba; ezután az elszappanosítással kapott (VIII) képletű 3-fenil-oxi-glutársavat — ahol a hidroxilcsoport védőcsoportot is tartalmazhat — ciklizáljuk, majd a vegyület karboxilcsoportját aldehidcsoporttá redukáljuk. 65
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik:
1. példa
a) 1 g 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint nedvesség kizárása mellett 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd az oldathoz 760 mg trietiloxónium-tetrafluoroborátot adunk, és azelegyet 45 percig keverjük. Ekkor tioiminoéter tiszta oldatát kapjuk, amit vízzel mosunk, nátriumszulfáttal szárítunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 2 ml 10%-os sósav-oldattal savanyítjuk, 1 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal kezelve 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 250 °C. Hozam 88%.
b) 212 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot 35 mg tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében oldunk. Ehhez 0,175 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot és 95 mg nátriumcianobórhidridet adunk, majd 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően az oldatot diklórmetánnal elegyítjük, híg sósavoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk. A metanolból átkristályosított anyag olvadáspontja: 190—192 °C. Hozam: 42%.
Az \a) példához felhasznált kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:
aa) 120 g 2,6-dihidroxiacetonfenont 5,5 1 kloroformban oldunk, ehhez 730 ml N,N diizopropil-etilamin és 334 ml dimetilszulfát elegyét adjuk, majd 24 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, ily módon 2-hidroxi-6-metoxiacetofenont kapunk.
ab) 28,6 g nátriumhidridet 7,3 g cianoecetsavmetilészterben oldunk, majd ehhez 0—10 °C-on, keverés közben 73,5 g 2-hidroxi-6-metoxiacetofenon, 260 g cianoecetsavetilészter és 375 ml abszolút dioxán elegyét adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat 80 °C-ra melegítjük, lehűtjük, ecetsavhoz öntjük, a kapott oldatot jeges vízhez keverjük, ily módon 3,5-dioxo-5-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-pentánsavnitrilt kapunk.
ac) Az előbbiekben kapott nitrilvegyületböl 72g-ot 430 ml koncentrált kénsavban oldunk, majd az oldatot 1 óra hosszat 90—100 °C hőmérsékletre melegítjük, ezt követően jégre öntjük és ily módon 2-karbamoil-metil-5-metoxikromont kapunk.
ad) Az előző pont szerint kapott vegyületet báriumszulfátos palládiumoxiddal (2,5%-os) etanolban, 20 °C hőmérsékleten, normál nyomáson hidráljuk. Ily módon 2-karbamoil-metil-5-metoxi-4-kromanont kapunk.
ae) Az előzőek szerint kapott 24 g kromanont, 42,5 g p-toluol-szulfokloridnak 600 ml piridinnel készült oldatát nitrogén atmoszféra alatt 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük, az elegyet jégre öntjük, ily módon 2-ciano-metil-5-metoxi-4-kromanont kapunk.
af) Az előzőek szerint kapott 2-ciano-kromanont BBr3-nak metilénkloridos oldatával —50 és — 40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ily módon 2-ciano-metil-5-hidroxi-4-kromanont kapunk.
ag) Az előzőek szerint kapott nitrilvegyületet Raney-nikkel segítségével 2-formil-metil-5-hidroxi-4-kromanonná redukáljuk.
ah) 2-formil-metil-5-hidroxi-4-kromanont 200 ml abszolút tetrahidrof uránban oldunk, ehhez 24 g magnéziumszulfátot és 12,2 g ólomacetátot adunk. Az elegyhez 17,7 g 2-fenil-2-tiazolin-5-onnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük és 10 percig keverjük. A keletkező szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonnal keverjük. Ily módon 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont kapunk.
Olvadáspont: 143—145 °C.
ai) 29,6 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont és lóg acetondikarbonsav-monometilésztermonoamidot 1200 ml abszolút dioxánban oldunk. Nitrogén gáz bevezetése mellett 2,¾ g nátriumhidridet (80%-os) adunk az elegyhez, majd 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően további 7,7 g nátriumhidridet adunk az oldathoz és 1200 ml dimetilformamid bevezetése után az elegyet 2 óra hosszat vissza folyató hűtő alatt reagáltatjuk, majd lehűtve metanolt adunk hozzá és jég és sósav elegyére öntjük. Szűrés és nátriumszulfátos vízmentesítés után 4-tiobenzamido-1,4,4a ,5,5a, 11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidr oxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naftacén-2-karoxamid 4 sztereoizomerjét kapjuk. A C(4) és C(5a) szénatomok epimerizációja érdekében a fentielegyet 400 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 200 ml piperidint adunk hozzá és 1 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, sósavas jeges vízben keverjük, a kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük, savmentesre mossuk és szárítjuk. Ily módon „természetes” 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint kapunk. Az acetonból végzett átkristályosítás után az olvadáspönt 210—211 °C.
ak) 1 g 80%-os nátriumhidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1,17 ml trietilfoszfitot adunk hozzá. Keverés közben 7,4 g4-dez-dimetil-amino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinnek 100 ml tetrahidrofuránnal és dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Erőteljes keverés és oxigénáram bevezetése közben 150 ml tetrahidrofuránt, 150 ml dimetilformamid és 2,2 ml víz elegyét vezetjük a felszín alá. További fél óra hosszat folytatjuk oxigéngáz bevezetését és a keverést, majd az elegyet híg sósav-oldattal hozzuk össze. A kicsapódó terméket elkülönítjük, savmentesre mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint kapunk. A diklórmetánból végzett átkristályosítás után a kapott vegyület olvadáspontja 198—200 °C.
2. példa
550 mg 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-6-oxa-tetraciklint (4-benzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tet rahidroxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naf tacén-2-karboxamid) 15 ml ecetsavval és 10 ml 48%-os brómhidrogénsavval 6 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet jégre öntjük, kloroformmal mossuk és n-butanollal extraháljuk. A kapott anyagot szilikagélen szűrjük, ily módon 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklint kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 250 °C. Hozam: 25%.
A kiinduláshoz felhasznált anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő:
a) 2-formjl-metil-5-hidroxi-4-kromanon-t, amelyet az la) példa szerint állítunk elő, 2-fcnil-2-oxazolin-5-onnal reagáltatunk, majd az elegyhez 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-oxazolin-5-ont adunk hozzá.
b) Az előzőek szerint előállított oxazolinont acetondikarbonsav-monometilészter-monoamiddal reagáltatunk, majd ehhez az alábbi sztereoizomer elegyet adjuk:
4-benzamido-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok tahidro-3,10,12-t ri hidroxi-1,1 l-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karoxamidot kapunk.
c) A C(4) szénatom epimerizációjára az előzőek szerint kapott elegyet piridinben oldjuk, majd a kapott
4-dez-dimetilamino-4-benzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint és ennek 5a-epimerjét szilikagélen kromatografálás után elválasztjuk.
d) A kapott 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint nátriumhidrid jelenlétében hidroxilezzük a 12a szénatomon. A műveletet dimetilformamid és tetrahidrofurán elegyében végezzük. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-denzamido-6-oxa-tetraciklint kapunk.
3. példa
467 mg 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint, amit 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinböl szolvolizissel 4-aminovegyületté, majd formilezéssel 4-dez-dimetilamino-4-formamido-12a-dez-hidiOxi-6-oxa-tetraciklinné alakítjuk. Ezt követően a kapott vegyületet oxigén és nátriumhidroxid segítségével 20 ml dioxán oldatban kezeljük, ehhez 20 ml 6n sósavat adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat 50 C hőmérsékleten melegítjük, vízzel hígítjuk és butanollal extraháljuk. A kapott oldatot vízmentesítjük, bepároljuk, ily módon 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 250 °C. Hozam 74%.
4. példa
481 mg 10-0-metil-6-oxa-tetraciklint (4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok tahidro-3,12,12a-trihidroxi-10-metoxi-l,ll-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karboxamid) 5 ml 40%-os hidrogénbromidnak ecetsavval készített oldatához adjuk, majd az elegyet 15 percig 100 CC hőmérsékleten tartjuk, ezt követően vízhez öntjük, n-butanollal extraháljuk és a szokásos feldolgozás után 6-oxa-tetraciklin (4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naf tacén-2-karboxamidot) kapunk. Olvadáspont: 190—192 °C. Hozam: 71%.
5. példa
538 mg 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-6-oxa-tetraciklin és 850 mg 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 0,5 g trietiloxónium-tetrafluoroborátot adunk, majd az elegyet nitrogén gáz beáramoltatása mellett 48 óra hosszat 20 CC hőmér5 sékleten tartjuk. Az ily módon kapott O-etil-iminoétert az 1. példa szerint hidrolizáljuk. A kapott 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-sósavas só olvadáspontja 250 ’C. Hozam: 46%.
6. példa
100 mg 10-0-benzil-6-oxa-tetraciklint (10-benziloxi-4-dimet ilamino-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,12,12a-trihidroxi-l,ll-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karboxamid) 25 ml metanolban oldunk, majd 20 °C hőmérsékleten 1 atm nyomáson 50 mg 5%-os palládiumos-szén elegygyel a hidrogénfelvétel befejezéséig hidrálunk. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk. Olvadáspont: 190—192 ~C. Hozam: 80%.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 20
2-karbamoil-metil-5-metoxi-4-kromanont hidrogénbromid ecetsavas oldatával 2-karbamoil-metil-5-hidroxi-4-kromanonná alakítjuk. Ezt követően a vegyületet benzilezzük, nitrilcsoportot alakítunk ki, Raney-nikkellel 2-formil-metil-5-benziloxi-4-kromanonná redukáljuk. 25 A kapott vegyületet 2-feni!-2-tiazolin-5-onnai reagáltatva 2-fenil-4-[2-(5-benziloxi-kroman-4-on-2-il)-etilidénj-2-tiazolin-5-ont állítunk elő, majd ezt acetondikarbonsav-monometilészter-monoamiddal reagáltatjuk és végül piridinné epimerizáljuk. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-10-0-benzil-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint kapunk, amit a 12a szénatomon hidroxilezünk, ezután a tiobenzil csoportot lehasítjuk, végül a vegyületet metilezzük.
7. példa
523 mg N(2)-tercier-butil-6-oxa-tetraciklin, 10 mg 48%-os hidrogénbromid és 15 ml ecetsav elegyét 15 per- 40 cig 100 °C-ra melegítjük. A kapott elegyet vízzel és n-butanollal kezelve 6-oxa-tetraciklint nyerünk. Olvadáspont: 190—192 C. Hozam: 75%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2-fenil-4-(2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-t iazolin-5-ont acetondikarbonsav-monometilészter-mono-N-tercier-butilamiddal reagáltatunk. Ezt követően a kapott 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l,i l-dioxo-6-oxa-naftacén-2-N-ter- 50 cier-butilkarboxamid sztereoizomer elegyét piridines epimerizációnak vetjük alá. A kapott N(2>-tercier-butil-4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint hidroxilezzük. A kapott N(2)-tercier-butil-4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint fluorszulfonsavmetilészterrel reagáltatva metiliiminoétert állítunk elő. A kapott vegyületet hidrolizálva egy 4-amino vegyületet kapunk, amit az lb példa szerint metilezünk.
8. példa
200 mg 12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint 150 ml metanolban oldunk, majd ehhez keverés közben 175 mg cérium (Ill)-kloridnak 85 ml etanollal készült oldatát adjuk. Az így kapott elegyet 2,35 ml pufferoldattal (a pufferoldat 38,3 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldat és 61,7 mi vizes glicin oldat elegyítésével készül; a glicin 5 oldatot úgy állítjuk elő, hogy 1 liter vízben 7,505 g glicint és 5,85 g nátriumkloridot oldunk) hozzuk össze. Ezt követően 12 óra hosszat oxigéngázt vezetünk az elegyhez. Az oldatot 50 ml-re betöményítjük, majd sósavval és kloroformmal kezeljük. Ily módon 6-oxa-tetra10 cikiint kapunk: Olvadáspont 190—192 °C. Hozam: 42%.
A kiindulásként felhasznált anyagot 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetracik15 linből^z la) pld. szerinti hidrolízis segítségével állítjuk elő. A hidrolízis során kapott 4-dez-dimetilamino-4-amino-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint metilezésnek vetjük alá.
9. példa
439 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklint és 0,5 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot 80 ml metanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 100 mg 5%-os kadmium-szén elegyet adunk és 20 QC hőmérsékleten normál nyomáson telítettségig hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után 6-oxa-tetraciklint kapunk. Olvadáspont 190—192 °C. Hozam: 44%.
10. példa
a) 476 mg 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot (az 1. példa szerint előállítva) 20 ml hangyasavban oldunk. Ehhez 0,95 g hangyasav-ecetsav-anhidridet és 70 mg nátriumformiátot adunk, majd 24 óra hosszat az oldatot 20 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás után 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint kapunk. Hozam: 42%.
b) 467 mg 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint 400 mg nátriumcianoborhidridnek 80 ml metanollal készült elegyével 1 óra hosszat 20 °C hőmér- sékleten keverjük, majd híg sósav-oldattal és kloroformmal kezelve 4-dez-dimetilamino-4-metilamino-6-oxa-tetraciklint kapunk. Hozam: 35%.
c) 880 mg 4-dez-dimetilamino-4-metilamino-6-oxa-tetraciklin, 252 mg dimetilszulfát, 258 mg N-etil-N,N-diizopropilamin és 25 ml dioxán elegyét 12 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A továbbiakban a szokásos módon járunk el. Ily módon 6-oxa-tetraciklint kapunk, amelynek olvadáspontja 190—192 °C. Hozam:

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás (1) általános képletű tetraciklusos vegyületek és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, ahol Rl és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely egyébként az (1) általános képletnek meg65 felelő, de legalább egy hidroxil- vagy amino-csoportot funkcionálisan módosított formában tartalmazó vegyületet, valamely szolvolizáló vagy hidrogenolizálószerrel kezelünk, vagy bi valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R] és R2 jelentése a fenti, valamely hidroxilezőszerrel kezelünk, és kívánt esetben a termékben R1 és/vagy R2 szubsztituensek valamelyikét alkilező szerrel kezeljük és/vagy a kapott vegyület —NR*R2-csoportját epimerizáljuk, és/vagy adott esetben valamely (I) általános képletű bázist megfelelő savakkal való kezelés útján valu5 mely fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakítjuk.
HU75ME2256A 1974-09-06 1975-09-05 Process for preparing tetracyclic compounds HU176136B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2442829A DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1974-09-06 Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176136B true HU176136B (en) 1980-12-28

Family

ID=5925100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU75ME2256A HU176136B (en) 1974-09-06 1975-09-05 Process for preparing tetracyclic compounds
HU75ME1895A HU173491B (hu) 1974-09-06 1975-09-05 Sposob poluchenija tetraciklicheskikh soedinenijj

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU75ME1895A HU173491B (hu) 1974-09-06 1975-09-05 Sposob poluchenija tetraciklicheskikh soedinenijj

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4024272A (hu)
JP (1) JPS5154564A (hu)
AT (1) AT344890B (hu)
BE (1) BE833048A (hu)
CA (1) CA1068285A (hu)
CS (1) CS191275B2 (hu)
DD (1) DD121637A5 (hu)
DE (1) DE2442829A1 (hu)
DK (1) DK397875A (hu)
ES (1) ES440765A1 (hu)
FR (1) FR2283690A1 (hu)
GB (1) GB1467206A (hu)
HU (2) HU176136B (hu)
IE (1) IE41675B1 (hu)
IL (1) IL48044A (hu)
IT (1) IT7948216A0 (hu)
LU (1) LU73332A1 (hu)
NL (1) NL7510505A (hu)
PL (1) PL96677B1 (hu)
SE (1) SE7509880L (hu)
ZA (1) ZA755699B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2746044C2 (de) * 1977-10-13 1979-09-06 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung von e-Thiatetracyclinracematen mit natürlicher Konfiguration und ihren optischen Antipoden
US4672138A (en) * 1980-10-20 1987-06-09 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted carbamothioic acid esters
US4436748A (en) * 1980-10-20 1984-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo[b]thiophenes
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0416564A3 (en) * 1989-09-05 1992-03-11 Kao Corporation Novel aroyl ketone derivative, uv ray absorber comprising the same, and cosmetic composition containing the same
US6756365B2 (en) 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
FR2795722A1 (fr) * 1999-07-02 2001-01-05 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'une arylhydrazine hydroxylee, produits intermediaires et leur procede d'obtention
HUP0202798A3 (en) 1999-09-14 2003-11-28 Trustees Of Tufts College Medf Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based reactions
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AU3105801A (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CA2415178C (en) 2000-07-07 2010-05-25 Trustees Of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
CZ2003332A3 (cs) 2000-07-07 2003-05-14 Trustees Of Tufts College 13-Substituované methacyklinové sloučeniny
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US6624168B2 (en) 2000-07-07 2003-09-23 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP2298732A1 (en) 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
EP1381372A2 (en) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
WO2002072022A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2002085303A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
JP2005514410A (ja) 2002-01-08 2005-05-19 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
US6730697B2 (en) * 2002-02-07 2004-05-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid
CA2478335C (en) 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
AU2003218243B2 (en) * 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
KR101089429B1 (ko) * 2002-07-12 2011-12-07 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
JP2006503898A (ja) 2002-10-24 2006-02-02 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物
EA200600221A1 (ru) 2003-07-09 2006-06-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
JP4738333B2 (ja) 2003-07-09 2011-08-03 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005070878A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2033950A1 (en) 2004-10-25 2009-03-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
EP1991236A2 (en) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
CA2649221A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Evgeny Tsiperman Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2857386B1 (en) * 2006-04-24 2017-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof
WO2007133798A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP2251320A1 (en) * 2006-11-29 2010-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof
WO2008066908A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
EP3812372A3 (en) 2006-12-21 2021-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-heterocyclyl substituted sancycline derivatives for treating bacterial, viral and parasitic infections (e.g. malaria) or inflammatory diseases
WO2008079363A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
JP2010523684A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法
JP2010525069A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法
DK2176216T3 (da) 2007-07-06 2012-07-30 Paratek Pharm Innc Fremgangsmåder til syntetisering af 9-substitueret minocyclin
KR20100126469A (ko) 2008-03-05 2010-12-01 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 미노사이클린 화합물 및 이들의 사용 방법
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
AU2009236631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CA2737470A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment
CA2758322C (en) 2009-04-10 2019-04-02 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP2707003B1 (en) 2011-05-12 2019-05-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of (4s,4as,5ar,12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2-carboxylic acid amide and methods of using the same
SI2890673T1 (sl) * 2012-08-31 2019-05-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Spojine tetraciklina
JP6269300B2 (ja) * 2014-05-01 2018-01-31 国立大学法人大阪大学 スルホキシドの脱酸素用触媒、及び該脱酸素用触媒を用いたスルフィドの製造方法
US10961190B2 (en) 2016-10-19 2021-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline
US10383884B2 (en) 2016-11-01 2019-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (CABP)
WO2019016609A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Allergan Pharmaceuticals International Limited TREATMENT OF NON-INFLAMMATORY LESIONS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2437487A1 (de) * 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL48044A (en) 1978-12-17
BE833048A (nl) 1976-03-03
AT344890B (de) 1978-08-10
HU173491B (hu) 1979-05-28
DK397875A (da) 1976-03-07
DD121637A5 (hu) 1976-08-12
ATA689275A (de) 1977-12-15
GB1467206A (en) 1977-03-16
JPS5154564A (hu) 1976-05-13
IL48044A0 (en) 1975-11-25
DE2442829A1 (de) 1976-03-18
ES440765A1 (es) 1977-06-16
CA1068285A (en) 1979-12-18
AU8459975A (en) 1977-03-10
IT7948216A0 (it) 1979-03-05
SE7509880L (sv) 1976-03-08
ZA755699B (en) 1976-08-25
NL7510505A (nl) 1976-03-09
LU73332A1 (hu) 1976-04-13
FR2283690B1 (hu) 1980-03-28
US4024272A (en) 1977-05-17
IE41675L (en) 1976-03-06
IE41675B1 (en) 1980-02-27
FR2283690A1 (fr) 1976-04-02
PL96677B1 (pl) 1978-01-31
CS191275B2 (en) 1979-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU176136B (en) Process for preparing tetracyclic compounds
CA2057504C (en) Process for preparing new n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing the same
US6660856B2 (en) Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
HU186594B (en) Process for the preparation of cis,endo-2-azabicyclo-square bracket-3.3.0-square bracket octan-3-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing said compounds
HU197756B (en) Process for producing 2-(alpha-aminoalkanoyl)-cis,endo-2-azabicyclo/5.3.0/decane-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
EP0328000B1 (de) Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
HU221803B1 (hu) Azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék és savaddíciós sói
IL166985A (en) Method for the purification of lansoprazole
FR2676444A1 (fr) Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0311378B1 (en) 6-Substituted alkoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline derivatives
CZ227097A3 (cs) Způsob výroby N-arylhydroxylaminů a N-hetarylhydroxylaminů
EP0592643B1 (en) Pleuromutilin derivatives
FI61902B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva imidazo(5,1-c)-(1,4)bensoxazin-1-on-derivat
RU1819265C (ru) Способ получени производных эпиподофиллотоксина или его фармацевтически пригодной аддитивной соли, способ получени цианопроизводных нафталинкарбоновых кислот, способ получени аминометилпроизводных нафталинкарбоновых кислот
IE41440B1 (en) 7-methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation
US3013008A (en) N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding
HU194824B (en) Process for production of new derivatives of bi-24-pirroli/di/n-dion and medical preparatives containing them
HU196396B (en) Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
DAHLBOM et al. Some 3-Dialkylaminomethylindoles and 3, 3’-Diindolylmethanes
HU185476B (en) Process for producing benzo-bracket-4,5,-aracket closed-pyrano-bracket-2,3-c-bracket closed-pyrrole derivatives and pharmaceutical compostions containing them as active agents
US3641015A (en) 7 - (phenylacetylamino)cephalosporin carboxamides and 7 - (thiophene - 2-acetylamino) cephalosporin carboxamides
SE437826B (sv) Azetidinonderivat till anvendning for framstellning av oxadetiacefalosporinantibiotika
US3004975A (en) Cochs
JP2005531545A (ja) 塩酸ベナゼプリルの調製方法