KR101089429B1

KR101089429B1 - 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물

Info

Publication number: KR101089429B1
Application number: KR1020057000578A
Authority: KR
Inventors: 마크 엘. 넬슨; 모헤임드 와이. 이스메일; 우풀 밴다레이지; 잭슨 첸; 크와시 오에멩; 옥 김
Original assignee: 파라테크 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2002-07-12
Filing date: 2003-07-14
Publication date: 2011-12-07
Also published as: AU2009248455A1; CA2492273C; US20100190756A1; IL166216A0; US20160031802A1; JP4416652B2; US7825105B2; AU2003261161A1; EP1534300A4; WO2004006850A2; EP1534300A2; EA200900540A1; EP2345637A3; KR20050023415A; IL166216A; EP2345637A2; EA012136B1; KR101148415B1; AU2009248455B2; AU2003261161B2

Abstract

본 발명은 신규 3, 10, 및(또는) 12a-치환된 테트라시클린 화합물에 관한 것이다. 이러한 테트라시클린 화합물은 다수의 테트라시클린 화합물-반응성 상태, 예를 들어 세균 감염 및 신생물을 치료하기 위해, 뿐만 아니라 일반적으로 미노시클린 및 테트라시클린 화합물에 대한 다른 공지된 적용, 예를 들어 테트라시클린 유출 차단 및 유전자 발현 조절에 사용할 수 있다.

테트라시클린, 테트라시클린 화합물 반응성 상태

Description

3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물 {3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS}

<관련 출원>

본 출원은 2002년 7월 12일에 출원되고 제목이 "3, 10 및 12a 치환된 테트라시클린 화합물"인 미국 특허 가출원 제60/395,696호를 우선권으로 청구하며, 상기 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.

테트라시클린 항생제의 개발은 살균성 및(또는) 정균성 조성물을 생성할 수 있는 미생물의 증거에 대해 세계의 많은 지역으로부터 수집한 토양 표본을 분류적으로 스크리닝한 직접적인 결과였다. 이러한 첫번째 신규 화합물은 클로르테트라시클린이란 명칭으로 1948년에 도입되었다. 2년 후에, 옥시테트라시클린을 사용할 수 있게 되었다. 이러한 화합물들의 화학 구조에 대한 설명은 이들의 유사성을 확인시켰고, 1952년에 상기 군의 제3 구성원인 테트라시클린을 생성하는데 분석학적 근거를 제공하였다. 보다 초기의 테트라시클린에 존재하는 고리-부착 메틸기가 없는 새로운 군의 테트라시클린 화합물은 1957년에 제조되었고, 1967년에 공식적으로 사용되었으며; 미노시클린은 1972년까지 사용되었다.

최근, 다양한 치료적 상태 및 투여 경로하에 효과적인 신규 테트라시클린 항 생제 조성물을 개발하는데 연구 노력이 집중되어 있다. 또한, 최초로 도입된 테트라시클린 화합물과 동등하거나 그보다 효과적이라고 증명될 수 있는 신규 테트라시클린 동족체가 연구되고 있다. 그 예로는 미국 특허 제2,980,584호; 동 제2,990,331호; 동 제3,062,717호; 동 제3,165,531호; 동 제3,454,697호; 동 제3,557,280호; 동 제3,674,859호; 동 제3,957,980호; 동 제4,018,889호; 동 제4,024,272호; 및 동 제4,126,680호가 포함된다. 이러한 특허는 제약상 활성인 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물의 범위를 나타낸다.

역사적으로, 테트라시클린의 초기 개발 및 도입 후에 곧, 테트라시클린이 리케차(rickettsiae); 다수의 그람-양성 및 그람-음성 세균; 및 림프종 육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병을 초래하는 발생원에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라시클린은 "광범위(broad spectrum)" 항생제로 공지되었다. 이들의 시험관내 항균 활성, 실험적 감염에서의 효과 및 약리학적인 특성을 추후 확립하면서, 한 부류로서의 테트라시클린을 치료 목적으로 광범위하게 사용하게 되었다. 그러나, 주요 및 부수적인 질병 및 질환 모두에 대해 이렇게 테트라시클린을 광범위하게 사용함으로써 매우 감염되기 쉬운 공생 및 병원성 세균종 모두 (예를 들어, 뉴모코시(pneumococci) 및 살모넬라(Salmonella)) 중에서조차 상기 항생제에 대한 내성의 출현이 직접적으로 유도되었다. 테트라시클린-내성 유기체가 증가함으로써 테트라시클린 및 테트라시클린 동족체 조성물을 최적의 항생제로서 사용하는 것이 일반적으로 감소되었다.

<발명의 요약>

한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 거울상이성질체에 관한 것이다.

상기 식 중,

X는 CHC(R¹³Y'Y), CR^6'R⁶, S, NR⁶ 또는 O이고;

R^2"는 -C(=O)NR²R^2' 또는 -CN이고;

R², R^2', R^4a, 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;

R³, R¹⁰, R¹¹, R¹², 및 R^12"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아 릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 아릴티오티오카르보닐이되, 단, R²가 -C(=O)NR²R^2'인 경우 R³, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹² 중 적어도 하나는 수소가 아니고;

R⁴ 및 R^4'는 각각 독립적으로 NR^4aR^4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, 수소이거나, 또는 합쳐지는 경우 카르보닐기의 산소이고;

R⁵는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알크아로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;

R⁶ 및 R^6'는 각각 독립적으로 수소, 메틸렌이거나, 존재하지 않거나, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

R⁷은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭, 티오니트로소 또는 -(CH₂)_0-3NR^7cC(=W')WR^7a이고;

R⁸은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭, 티오니트로소 또는 -(CH₂)_0-3NR^8cC(=E')ER^8a이고;

R⁹는 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭, 티오니트로소, -(CH₂)_0-3NR^9cC(=Z')ZR ^9a이거나, R⁹는 R¹⁰과 임의로 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, 및 R^9f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로방향족 또는 프로드럭 잔기이고;

R^12'는 OR¹² 또는 NR¹²R^12"이고;

R¹³은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

E는 CR^8dR^8e, S, NR^8b 또는 O이고;

E'는 O, NR^8f, 또는 S이고;

W는 CR^7dR^7e, S, NR^7b 또는 O이고;

W'는 O, NR^7f, 또는 S이고;

X는 CHC(R¹³Y'Y), C=CR¹³Y, CR^6'R⁶, S, NR⁶, 또는 O이고;

Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

Z는 CR^9dR^9e, S, NR^9b 또는 O이고;

Z'는 O, S, 또는 NR^9f이다.

또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 3-위치, 10-위치 및(또는) 12a-위치에서 테트라시클린 화합물을 유도체화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적절한 제1 조건하에서 테트라시클린 화합물을 적절한 염기와 접촉시키고, 적절한 제2 조건하에서 테트라시클린 화합물을 유도체화 시약과 접촉시키는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 적어도 부분적으로는 유도체화된 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 3-위치, 10-위치 및(또는) 12a-위치에서 유도체화된 테트라시클린 화합물)을 탈유도체화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유도체화된 테트라시클린 화합물을 적절한 조건하에서 적절한 탈유도체화제와 접촉시켜 유도체화된 테트라시클린 화합물을 탈유도체화하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 또는 그의 혼합물의 치료학적 유효량, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 거울상이성질체에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식 중,

X는 CHC(R¹³Y'Y), CR^6'R⁶, S, NR⁶ 또는 O이고;

R^2"는 -C(=O)NR²R^2' 또는 -CN이고;

R³, R¹⁰, R¹¹, R¹², 및 R^12"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 아릴티오티오카르보닐이되, 단, R²가 -C(=O)NR²R^2'인 경우 R³, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹² 중 적어도 하나는 수소가 아니고;

R⁹는 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭, 티오니트로소, -(CH₂)_0-3NR^9cC(=Z')ZR ^9a이고;

R^12'는 OR¹² 또는 NR¹²R^12"이고;

E는 CR^8dR^8e, S, NR^8b 또는 O이고;

E'는 O, NR^8f, 또는 S이고;

W는 CR^7dR^7e, S, NR^7b 또는 O이고;

W'는 O, NR^7f, 또는 S이고;

X는 CHC(R¹³Y'Y), C=CR¹³Y, CR^6'R⁶, S, NR⁶, 또는 O이고;

Z는 CR^9dR^9e, S, NR^9b 또는 O이고;

Z'는 O, S, 또는 NR^9f이다.

용어 "테트라시클린 화합물"은 테트라시클린과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물을 포함한다. 테트라시클린 화합물의 예로는 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 클로르테트라시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 켈로카르딘, 미노시클린, 롤리테트라시클린, 리메시클린, 산시클린, 메타시클린, 아피시클린, 클로모시클린, 구아메시클린, 메글루시클린, 메필시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 에타모시클린 및 페니모시클린이 포함된다. 유사한 4개의 고리 구조를 포함하는 다른 유도체 및 동족체가 또한 포함된다. 상기 용어는 4-데디메틸아미노 유도체를 포함한다. 표 1은 테트라시클린 및 몇몇 공지된 테트라시클린 유도체를 도시한다. 테트라시클린 화합물은 어떤 위치에서도 치환되지 않거나, 예를 들어 고리의 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 13 위치에서 추가로 치환될 수 있다.

용어 "치환된 테트라시클린 화합물"은 히드록시가 아닌 테트라시클린 분자의 3, 10 및(또는) 12a-위치에서 치환된 테트라시클린 화합물을 포함한다. 한 실시양 태에서, 치환은 테트라시클린 화합물의 의도된 기능을 수행하는, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 그의 능력을 향상시킨다. 한 실시양태에서, 치환된 테트라시클린 화합물은 치환된 테트라시클린 (예를 들어, 여기서 R⁴는 NR^4aR^4b이고, R^4a 및 R^4b는 메틸이고, R⁵는 수소이고, X는 CR⁶R^6'이며, 이 때 R⁶은 메틸이고, R^6'는 히드록시임); 치환된 독시시클린 (예를 들어, 여기서 R⁴는 NR^4aR ^4b이고, R^4a 및 R^4b는 메틸이고, R⁵는 히드록실이고, X는 CR⁶R^6'이며, 이 때 R⁶은 메틸이고, R^6'는 수소임); 또는 치환된 산시클린 (여기서, R⁴는 NR^4aR^4b이고, R^4a 및 R^4b는 메틸이고; R⁵는 수소이고, X는 CR⁶R^6'이며, 이 때 R⁶ 및 R^6'는 수소 원자임)이다. 한 실시양태에서, R⁴ 및 R^4'는 각각 수소 또는 카르보닐기의 산소이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R¹⁰이 당인 화합물 또는 그의 전문이 본원에 참고로 인용되는 DD 268 951호에 기재된 화합물을 포함하지 않는다.

본 발명의 테트라시클린 화합물은 예를 들어 X가 CR⁶R^6'이고; R⁴ 및 R^4'가 수소 또는 카르보닐기의 산소이고; R², R^2', R⁶, R^6', R⁸, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²가 각각 수소이고; R^4a 및 R^4b가 저급 알킬이며; R⁵가 히드록시 또는 수소인 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, R⁴ 및 R^4'는 각각 수소이고, R⁵는 수소이다. 추가의 실시양태에 서, 본 발명의 화합물은 R⁴가 디알킬아미노이고, R^4'가 수소이며, R⁵가 수소인 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 R³이 알킬, 알케닐, 아릴, 아세틸, 아르알킬, 알키닐, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 화학식 (I)의 테트라시클린 화합물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, R³은 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 다른 추가의 실시양태에서, R³은 알킬, 알케닐, 또는 아세틸이다. 다른 추가의 실시양태에서 (예를 들어, R¹⁰ 및 R^12a가 둘다 수소가 아닌 경우), R³은 수소이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 R¹⁰이 알킬, 알케닐, 아릴, 아세틸, 아르알킬, 알키닐, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알 키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 화학식 (I)의 테트라시클린 화합물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, R¹⁰은 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 다른 추가의 실시양태에서, R¹⁰은 알킬, 알케닐, 또는 아세틸이다. 다른 추가의 실시양태에서 (예를 들어, R³ 및 R¹²가 둘다 수소가 아닌 경우), R¹⁰은 수소이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 R¹²가 알킬, 알케닐, 아릴, 아세틸, 아르알킬, 알키닐, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카 르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 화학식 (I)의 테트라시클린 화합물을 포함한다.

추가의 실시양태에서, R^l2는 아르알킬, 예를 들어 벤질이다. 다른 추가의 실시양태에서, R¹²는 알킬, 알케닐, 또는 아세틸이다. 다른 추가의 실시양태에서 (예를 들어, R³ 및 R¹⁰이 둘다 수소가 아닌 경우), R¹²는 수소이다.

한 실시양태에서, R^2"는 시아노이다.

다른 실시양태에서, R^12'는 NR¹²R^12"이다. R¹²는 알킬일 수 있고, R^12"는 수소일 수 있다.

본 발명의 화합물의 예로는 하기 화합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다:

다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 3-위치, 10-위치, 및(또는) 12a-위치에서 테트라시클린 화합물을 유도체화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적절한 제1 조건하에서 테트라시클린 화합물을 적절한 염기와 접촉시키고, 적절한 제2 조건하에서 테트라시클린 화합물을 유도체화 시약과 접촉시켜 상기 테트라시클린 화합물을 유도체화하는 것을 포함한다. 3-위치, 10-위치 및 12a-위치는 하기 테트 라시클린 구조에 나타낸다.

용어 "유도체화"는 3-, 10-, 및(또는) 12a-위치에 있는 치환기를 히드록실이 아닌 치환기로 변화시키는 것을 포함한다. 테트라시클린 화합물은 적절한 조건하에서 이를 적절한 염기와 접촉시킴으로써 유도체화될 수 있다.

적절한 염기의 예로는 3-, 10-, 및(또는) 12a-히드록실기를 탈양성자화할 수 있는 염기가 포함된다. 이러한 염기의 예로는 수소화나트륨이 포함된다. 바람직하게는, 염기는 특정 위치에서 테트라시클린 화합물을 선택적으로 탈양성자화하여, 생성된 유도체화된 테트라시클린 화합물이 비교적 위치 이성질체를 함유하지 않도록 한다. 사용할 수 있는 다른 염기로는 수소화칼륨 및 수산화나트륨이 포함된다.

용어 "적절한 제1 조건"은 염기가 테트라시클린 화합물과 상호작용하여 원하는 히드록실기를 탈양성자화할 수 있는 조건을 포함한다. 한 실시양태에서, 적절한 제1 조건은 비양성자성 용매를 포함한다. 적합한 용매의 예로는 디메틸포름아미드 (DMF) 및 기타 비양성자성 용매가 포함된다. 적절한 제1 조건은 또한 반응 요소의 온도를 변경시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 및 적절한 염기를 적절한 길이의 시간 동안 실온에서 반응하게 한다. 당업자는 당업계에 인식된 기술을 사용하여 반응을 거의 종결시키는 데에 필요한 시간의 길이를 결정할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 적절한 제1 조건은 용매 및 분위기가 테트라시클린 화합물 및 염기에 대해 불활성이도록 선택된다.

용어 "유도체화제"는 (적절한 염기로 처리된 후에) 테트라시클린 화합물과 반응하여 유도체화된 테트라시클린 화합물 (예를 들어 3, 10, 또는 12a 위치에서 치환된 테트라시클린 화합물)을 형성할 수 있는 작용제를 포함한다. 유도체화제의 예로는 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 알키닐 할라이드, 산 할라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에스테르, 카르보네이트, 실릴 할라이드 (예를 들어 실릴 클로라이드), 케톤, 알데히드, 만니치 염기, 디아조늄 화합물, 및 그의 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "적절한 제2 조건"은 유도체화제가 (임의로 탈양성자화된) 테트라시클린 화합물과 상호작용하여 유도체화된 테트라시클린 화합물을 형성하게 하는 조건을 포함한다. 바람직하게는, 적절한 제2 조건은 조건 (예를 들어 용매 및 분위기를 포함함)이 유도체화제, 테트라시클린 화합물, 및 염기에 대해 불활성이도록 선택된다. 특정 실시양태에서, 적절한 제2 조건은 적절한 제1 조건과 동일하거나 상이하거나, 또는 부분적으로 동일하고 부분적으로 상이할 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 적절한 제2 조건은 반응 혼합물의 가열을 포함할 수 있다. 당업자는 당업계에 인식된 기술을 이용하여 반응이 일어나기 위한 적절한 시간의 길이 및 온도를 결정할 수 있을 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 유도체화된 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 3-위치, 10-위치, 및(또는) 12a-위치에서 유도체화된 테트라시클린 화합물)을 탈유도체화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유도체화된 테트라시클린 화합 물을 적절한 조건하에서 적절한 탈유도체화제와 접촉시켜 유도체화된 테트라시클린 화합물을 탈유도체화하는 것을 포함한다.

탈유도체화제의 예로는 테트라시클린 분자의 하나 이상의 위치에서 유도체화시키지 않으면서 유도체화된 테트라시클린 화합물을 테트라시클린 화합물로 변경시킬 수 있는 작용제를 포함한다. 이러한 작용제의 예로는 예를 들어 산 또는 당업계에 공지된 다른 가수분해 또는 탈보호 방법이 포함된다. 특정 실시양태에서, 3, 10, 및(또는) 12a 위치에서의 치환기는 적절한 조건하에서 탈유도체화제로 처리한 후에 히드록실 또는 O-이다.

용어 "적절한 조건"은 반응이 일어나게 하는 반응 조건 (예를 들어 분위기, 용매, 온도, 시간 등)을 포함한다. 당업자는 원하는 결과를 얻기 위해 반응 조건을 조종할 수 있을 것이다.

특정 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 테트라시클린 화합물상의 하나 이상의 치환기를 변경시킨 후 탈유도체화될 수 있다. 변경될 수 있는 치환기로는 테트라시클린 화합물상에서 변경될 수 있는 임의의 치환기가 포함된다. 유도체화되거나 유도체화되지 않은 테트라시클린 화합물상에서 수행할 수 있는 이러한 반응의 예로는 예를 들어 U.S.S.N. 09/895,857; U.S.S.N. 09/895,812; U.S. 5,326,759; U.S. 5,328,902; U.S. 5,495,031; U.S. 5,495,018; U.S. 5,495,030; U.S. 5,495,032; U.S. 5,512,553; U.S. 5,675,030; U.S. 5,843,925; U.S. 5,886,175; U.S. 6,165,999; U.S. 3,239,499; WO 95/22529; U.S. 5,064,821; U.S. 5,589,470; 및 U.S. 5,811,412에 기재된 반응이 포함되며, 모두 본원에 참고로 인용된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 상기 참고문헌 각각에 개시된 테트라시클린 화합물 각각의 3, 10, 및(또는) 12a 유도체에 관한 것이다.

용어 "알킬"에는 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸,헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한, 포화 지방족기가 포함된다. 또한, 알킬이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기가 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C ₆), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C₁-C₆라는 용어에는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기가 포함된다.

또한, 알킬이라는 용어는 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬" 둘다를 포함하며, 치환 알킬은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기에는 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어 상기 기재된 치환기로 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 잔기 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질))이다. 또한, 용어 "알킬"은 천연 및 합성 아미노산의 측쇄를 포함한다.

용어 "아릴"에는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 방향족 기, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 비롯한 기가 포함된다. 또한, 용어 "아릴"에는 다중시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥소페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 디아자퓨린, 또는 인돌리진이 포함된다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 상기한 바와 같은, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 아릴기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리시클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.

용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 이중 결합을 함유한 불포화 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알 킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 또한, 알케닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알케닐기가 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆)를 갖는다. 유사하게, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 그의 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. C₂-C₆라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알케닐기가 포함된다.

또한, 알케닐이라는 용어는 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기에는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플 루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다.

용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재한 알킬과 유사하나 하나 이상의 삼중 결합을 함유한 불포화 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알키닐"에는 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기가 포함된다. 또한, 알키닐이라는 용어에는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함한 알키닐기가 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆)를 갖는다. C₂-C₆라는 용어에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알키닐기가 포함된다.

또한, 알키닐이라는 용어는 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐" 둘 다를 포함하며, 치환 알키닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기에는 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알 킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다.

탄소수가 달리 구체화되지 않는 한, 본원에서 사용된 "저급 알킬"은 상기한 바와 같으나 그의 골격 구조에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 예를 들어 2 내지 5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.

용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH₃CO-) 또는 카르보닐기를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 상기 용어는 치환된 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 수소 원자 중 하나 이상이 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미 노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.

용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다.

용어 "아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 잔기를 포함한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸카르복시 등이 포함된다.

용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자로 대체하는, 산소, 질소 또는 황 원자가 추가로 포함된 알킬기를 포함한다.

용어 "알콕시"는 공유결합에 의해 산소 원자에 연결된, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시, 및 펜톡시기가 포함된다. 치환 알콕시기의 예로는 할로겐화 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이 트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 공유결합에 의해 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 화합물을 포함한다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 하나 이상의 추가 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 질소 원자가 둘 이상의 추가 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소 원자가 각각 하나 이상 또는 둘 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 역시 알킬기에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 지칭한다.

용어 "아미드" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카 르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노", 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유한 잔기의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.

용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기를 포함한다.

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬기에 공유결합된 산소 원자에 공유결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.

용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복실기를 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유한 화합물 또는 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐, 및 알크티오알키닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O^-을 갖는 기를 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐으로 대체된 잔기를 지칭한다.

용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공유되어 있는 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴)를 지칭하며, 예를 들어 고리는 "융합 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리를 "가교" 고리라 한다. 각각의 폴리사이클 고리는 상기 기재된 바와 같은, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소인 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

용어 "프로드럭 잔기"는 생체 내에서 히드록실기로 대사될 수 있는 잔기 및 유리하게는 생체 내에서 에스테르화 상태를 유지할 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직하게, 프로드럭 잔기는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 생체 내에서 대사될 수 있다. 프로드럭의 예 및 이들의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 프로드럭은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조되거나, 유리산 형태 또는 히드록실 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로 처리함으로써 에스테르로 전환될 수 있다. 프로드럭 잔기의 예로는 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형의 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급-알킬 에스테르 (예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 들 수 있다. 바람직한 프로드럭 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.

주목할 점은 본 발명의 일부 테트라시클린 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것이다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범위 내에 포함된다고 이해하여야 한다. 이러한 이성질체는 통상적인 분리 기술에 의해서 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 출원에서 설명된 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 이의 모든 호변이성질체를 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어 화학식 I의 화합 물)의 유효량을 대상체에 투여함으로써 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는, 대상체에서 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

용어 "치료하는"이란 상태, 질환 또는 장애 중 하나 이상의 징후, 예를 들어 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 개선할 뿐만 아니라 치유함을 포함한다.

용어 "테트라시클린 화합물 반응성 상태" 또는 "테트라시클린 반응성 상태"란 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료, 예방 또는 다르게는 개선할 수 있는 상태를 포함한다. 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 세균, 바이러스 및 진균 감염 (다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 것을 포함), 암 (예를 들어, 미국 특허 제6,100,248호에 기재되어 있는 것을 비롯한, 그러나 이에 제한되지는 않는, 불필요한 세포 증식을 특징으로 하는 전립선, 흉부, 결장, 폐 흑색종 및 림프 암 및 기타 장애), 관절염, 골다공증, 당뇨병 및 테트라시클린 화합물이 활성인 것으로 밝혀진 기타 상태 (예를 들어, 각각이 본원에 명백히 참고로 인용된 미국 특허 제5,789,395호, 동 제5,834,450호, 동 제6,277,061호 및 동 제5,532,227호 참조)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 설사, 요로 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목의 감염, 창상 감염, 유방염 등과 같은, 중요한 포유동물 및 가축의 질환을 예방 또는 제어하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 사용하여 신생물을 치료하는 방법도 또한 포함된다 (문헌 [van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)]). 추가 실시양태에서, 테트라시클린 반응성 상태는 세균 감염이 아니다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화 합물은 본질적으로 비-항균성이다. 예를 들어 본 발명의 비-항균성 테트라시클린 화합물은 MIC 값이 (당업계에서 공지된 분석법 및(또는) 실시예 2에 제시된 분석법으로 측정된 바와 같이) 약 4 μg/ml를 초과할 수 있다.

테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 염증 과정 관련 상태 (IPAS)를 포함한다. 용어 "염증 과정 관련 상태"는 염증 또는 염증성 인자 (예를 들어, 기질 금속단백분해효소 (MMP), 산화질소 (NO), TNF, 인터루킨, 혈장 단백질, 세포 방어계, 시토킨, 지질 대사물, 프로테아제, 독성 라디칼, 부착 분자 등)가 이상량 (aberrant amount), 예를 들어 변경하는 것이 예를 들어 대상체에게 이로울 수 있는 양으로 일정 구역에 포함되거나 존재하는 상태를 포함한다. 염증 과정은 손상에 대한 생체 조직의 반응이다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 기타 인자 때문일 수 있다. 급성 염증은 단기간, 단지 며칠간만 지속된다. 그러나, 더 오랫동안 지속될 경우, 이는 만성 염증으로 나타날 수 있다.

IPAS는 염증성 장애를 포함한다. 염증성 장애는 열, 홍조, 부기, 통증 및 기능 상실을 일반적으로 특징으로 한다. 염증성 장애의 원인의 예로는 미생물 감염 (예를 들어, 세균 감염 및 진균 감염); 물리적 인자 (예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 작용제 (예를 들어, 독소 및 가성 물질), 조직 괴사 및 각종 종류의 면역 반응을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

염증성 장애의 예는 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 및 만성 감염 (디프레디아 및 백일해를 비롯한 세균 및 진균); 통상의 감기를 비롯한, 급성 및 만성 기 관지염, 부비동염 및 상기도성 감염; 급성 및 만성 위장염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

테트라시클린 화합물 반응성 상태는 또한 NO 관련 상태를 포함한다. 용어 "NO 관련 상태"는 산화질소 (NO) 또는 유도성 산화질소 신타제 (iNOS)를 수반하거나 이에 관련된 상태를 포함한다. NO 관련 상태는 이상량의 NO 및(또는) iNOS를 특징으로 하는 상태를 포함한다. 바람직하게는, NO 관련 상태는 본 발명의 테트라시클린 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 치료할 수 있다. 미국 특허 제6,231,894호, 동 제6,015,804호, 동 제5,919,774호 및 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 장애, 질환 및 상태가 또한 NO 관련 상태에 포함된다. 상기 각 특허 전문은 본원에 참고로 인용된다.

NO 관련 상태의 다른 예로는 말라리아, 노화, 당뇨병, 혈관 졸중, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 및 헌팅톤병), 심장 질환 (경색증 후 재관류 관련 손상), 소아당뇨병, 염증성 장애, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성, 재발성 및 만성 감염 (세균성, 바이러스성 및 진균성); 통상의 감기를 비롯한, 급성 및 만성 기관지염, 비부동염 및 호흡기 감염; 급성 및 만성 위장염 및 결장염; 급성 및 만성 방광염 및 요도염; 급성 및 만성 피부염; 급성 및 만성 결막염; 급성 및 만성 장막염 (심 장막염, 복막염, 윤활막염, 흉막염 및 힘줄염); 요도증 심장막염; 급성 및 만성 담낭염; 낭성 섬유증, 급성 및 만성 질염; 급성 및 만성 포도막염; 약물 반응; 곤충 쏘임; 화상 (열, 화학 물질 및 전기); 및 일광화상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "염증 과정 관련 상태"는 또한 한 실시양태에서, 기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)를 포함한다. MMPAS는 이상량의 MMP 또는 MMP 활성을 특징으로 하는 상태를 포함한다. 이들은 또한 본 발명의 화합물, 예를 들어 3, 10, 및 (또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 테트라시클린 화합물 반응성 상태에 포함된다.

기질 금속단백분해효소 관련 상태 (MMPAS)의 예로는 동맥경화증, 각막 궤양화, 공기증, 골관절염, 다발성 경화증 (문헌 [Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46]; [Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71]), 골육종, 골수염, 기관지확장증, 만성 폐쇄폐질환, 피부 및 안질환, 치주염, 골다공증, 류마티스 관절염, 궤양 결장염, 염증성 장애, 종양 성장 및 침입 (문헌 [Stetler-Stevenson et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73]; [Tryggvason et al., Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217]; [Li et al., Mol. Carcinog. 1998, 22: 84-89]), 전이, 급성 폐 손상, 졸중, 허혈, 당뇨병, 대동맥류, 혈관 동맥류, 피부 조직 창상, 안구 건조증, 골 및 연골 퇴행 (문헌 [Greenwald et al., Bone 1998, 22: 33-38]; [Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8; 238-247])을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 MMPAS의 예로는 그 전문이 본원에 참고 로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,321,017호, 동 제5,308,839호, 동 제5,258,371호, 동 제4,935,412호, 동 제4,704,383호, 동 제4,666,897호 및 미국 특허 RE 제34,656호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 암이다. 본 발명의 테트라시클린 화합물이 치료하기에 유용할 수 있는 암의 예로는 모든 고형 종양, 즉 암종, 예를 들어 샘암종 및 육종을 들 수 있다. 샘암종은 선형 조직으로부터 유래된 암종 또는 종양 세포가 인지가능한 선형 구조물을 형성하는 암종이다. 육종은 넓게는 세포가 배아 결합 조직과 같이 원섬유 또는 균질 물질에 매몰되는 종양을 포함한다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암종의 예로는 전립선, 유방, 난소, 고환, 폐, 결장 및 유방 암종을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 이들 형태의 종양의 치료에 제한되지 않고, 임의의 기관계로부터 유도된 임의의 고형 종양의 치료까지 확장된다. 치료가능한 암의 예로는 결장 암, 방광 암, 유방 암, 흑색종, 난소 암종, 전립선 암종, 폐암 및 이외의 각종 기타 암을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어 전립선, 유방, 신장, 난소, 고환 및 결장의 샘암종과 같은 샘암종에서의 암 성장을 억제한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 암이다. 본 발명은 암 세포 성장을 억제하도록, 즉 세포 증식, 침입, 전이 또는 종양 발병을 감소시키거나 더디게 하거나 정지시키도록, 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 암에 걸린 대상체 또는 암에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법 에 관한 것이다. 억제는 염증 과정의 억제, 염증 과정의 완화, 일부 다른 메커니즘 또는 조합된 메커니즘으로부터 발생할 수 있다. 별법으로, 테트라시클린 화합물은 암 재발을 방지하는 데 유용할 수 있으며, 예를 들어 외과 절제 또는 방사선 치료 후 잔류 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 테트라시클린 화합물은 이들이 다른 암 치료와 비교하여 실질적으로 비독성이기 때문에 특히 유리하다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 예를 들어 화학요법과 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 일반적인 암 치료와 조합하여 투여된다.

또한, 테트라시클린 반응성 상태의 예로는 신경정신병성 장애 및 신경퇴행성 장애 둘 다를 포함하는 신경계 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 알츠하이머병과 연관된 치매 (예, 피크병 (Pick's disease)), 파킨슨병 및 다른 미만성루이소체병 (Lewy diffuse body disease), 노인성 치매, 헌팅톤병, 투렛 증후군 (Gilles de la Tourette's syndrome), 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 신경마비, 간질 및 크로이츠펠트-야콥병; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율신경계 기능 장애, 및 우울증, 정신분열증, 분열정동 장애, 코샤코프 정신병, 조병, 불안 장애, 또는 공포 장애와 같은 신경정신 장애; 학습 또는 기억 장애, 예를 들어 기억상실 또는 연령 관련 기억 상실, 주의력 결핍 장애, 기분저하 장애, 주요 우울 장애, 조병, 강박 장애, 정신활성 물질 사용 장애, 불안증, 공포증, 공황 장애 뿐만 아니라 양극성 정동 장애, 예를 들어 심각한 양극성 정동 (기분) 장애 (BP-1), 양극성 정동 신경 장애, 예를 들어 편두통 및 비만을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그밖의 신경계 장애의 예로는, 예를 들어 본원에 그 전문이 참고로 인 용된 최신판, 미국 정신과 협회의 정신 장애의 진단 및 통계 메뉴얼 (American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM))에 열거된 것을 들 수 있다.

또다른 치료제 또는 치료"와 조합하여"라는 표현은 다른 치료제 또는 치료와 함께 테트라시클린 화합물 (예, 억제제)을 공동 투여하는 것, 먼저 테트라시클린 화합물을 투여한 후 다른 치료제 또는 치료를 수행하는 것, 및 다른 치료제 또는 다른 치료를 수행한 후 테트라시클린 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 치료제는 IPAS 증상을 치료하거나 예방하거나 경감시키기는 것으로 당업계에 공지되어 있는 임의의 제제일 수 있다. 또한, 다른 치료제는 테트라시클린 화합물의 투여와 조합하여 투여할 경우, 환자에게 도움이 되는 임의의 제제일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암의 예로는 그 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,100,248호, 동 제5,843,925호, 동 제5,837,696호 또는 동 제5,668,122호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 당뇨병, 예를 들어, 소아 당뇨병, 당뇨성 당뇨병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다. 추가의 실시양태에서, 단백질 글루코실화는 본 발명의 테트라시클린 화합물의 투여에 영향을 받지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 인슐린 치료와 같은, 그러나 이에 제한되지는 않는 표준 당뇨병 치료와 조합하여 투여된다. 추가의 실시양태에서, IPAS는 그 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,929,055호 및 동 제5,532,227호에 기재되어 있는 장애를 포함한다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 골량 장애이다. 골량 장애는 대상체 골이 골의 형성, 회복 또는 재형성이 유리한 장애 및 상태인 장애를 포함한다. 예를 들어, 골량 장애의 예로는 골다공증 (예를 들어, 골 강도 및 밀도의 저하), 골절, 수술 절차와 관련된 골 형성 (예를 들어, 복안 (facial reconstruction)), 불완전 골형성증 (뼈가 쉽게 부서지는 질환), 저인산증, 파제트병, 섬유 형성이상증, 골화석증, 골수종 골 질환, 및 골 중의 칼슘 결핍, 예를 들어 원발성 부갑상샘항진증과 관련된 것을 들 수 있다. 골량 장애는 골의 형성, 회복 또는 재형성이 대상체에 유리한 모든 상태 뿐만 아니라 본 발명의 테트라시클린 화합물로 치료될 수 있는 대상체의 골 또는 골격계와 관련된 모든 다른 장애를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 골량 장애는 각각 그 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,459,135호, 동 제5,231,017호, 동 제5,998,390호, 동 제5,770,588호, 미국 특허 RE 제34,656호, 미국 특허 제5,308,839호, 동 제4,925,833호, 동 제3,304,227호 및 동 제4,666,897호에 기재되어 있는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 급성 폐 손상이다. 급성 폐 손상은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 포스트-펌프 증후군 (post-pump syndrome; PPS) 및 외상을 포함한다. 외상은 외인 인자 또는 사건에 의해 유발된 생체 조직의 임의의 손상을 포함한다. 외상의 예로는 압궤 손상, 경질면과의 접촉, 또는 절단 또는 다른 폐 손상을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 급성 폐 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 테트라시클린 반응성 상태는 또한 만성 폐 장애를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 기재되어 있는 것과 같은 테트라시클린 화합물을 투여함으로써 만성 폐 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 만성 폐 장애 치료 유효량의 치환된 테트라시클린 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 만성 폐 장애의 예로는 천식, 낭성 섬유증 및 공기증을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 각각 그 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,977,091호, 동 제6,043,231호, 동 제5,523,297호 및 동 제5,773,430호에 기재되어 있는 것과 같은 급성 및(또는) 만성 폐 장애를 치료하기 위하여 사용된다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 허혈, 졸중 또는 허혈성 졸중이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 치환된 테트라시클린 화합물을 유효량으로 투여함으로써 허혈, 졸중 또는 허혈성 졸중을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본원에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,231,894호, 동 제5,773,430호, 동 제5,919,775호 또는 동 제5,789,395호에 기재되어 있는 것과 같은 장애를 치료하기 위해 사용된다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 피부 창상이다. 또한, 본 발명은 적어도 부분적으로 급성 외상 손상 (예를 들어, 절단, 화상, 철과상 등)에 대한 상피 조직 (예를 들어, 피부, 점막)의 치유 반응을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 급성 창상을 치유하기 위한 상피 조직의 능력을 향상시키기 위하여 본 발명의 테트라시클린 화합물 (항균 작용이 있거나 없을 수 있음)을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 치유 조직의 콜라겐 축적 속도를 상승시킬 수 있다. 또한, 이 방법은 MMP의 콜라겐 용해성 및(또는) 젤라틴 용해성 활성을 감소시킴으로써 상피 조직의 단백질 분해 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물을 피부의 표면에 (예를 들어, 국소적으로) 투여한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 피부 창상, 및 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,827,840호, 동 제4,704,383호, 동 제4,935,412호, 동 제5,258,371호, 동 제5,308,839호, 동 제5,459,135호, 동 제5,532,227호 및 동 제6,015,804호에 기재되어 있는 다른 장애를 치료하기 위해 사용된다.

또다른 실시양태에서, 테트라시클린 화합물 반응성 상태는 대상체 (예를 들어, 대동맥류 또는 혈관 동맥류 등에 걸리거나 걸릴 위험이 있는 대상체)의 혈관 조직에서의 대동맥류 또는 혈관 동맥류이다. 테트라시클린 화합물은 혈관 동맥류의 크기를 감소시키는데 효과적일 수 있거나, 혈관 동맥류의 발병 전에 대상체에 투여하여 동맥류를 예방할 수 있다. 한 실시양태에서, 혈관 조직은 동맥, 예를 들어 복부 대동맥과 같은 대동맥이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 테트라시클린 화합물은 본원에 그 전문이 참고로 인용된 미국 특허 제6,043,225호 및 동 제5,834,449호에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.

세균 감염은 폭넓게 다양한 그람 양성 및 그람 음성 세균에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라시클린 화합물에 내성이 있는 유기체에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라시클린 화합물의 항생제 활성은 실시예 2에 논의된 방법을 사용하거나, 문헌 [Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2^nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰 희석법을 사용함으로써 측정될 수 있다.

본 발명의 테트라시클린 화합물은 또한 예를 들어 리케차; 다수의 그람 양성 및 그람 음성 세균; 및 림프종 육아종, 봉입체 결막염, 앵무병을 초래하는 발생원과 같은, 테트라시클린 화합물로 통상적으로 치료되는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 테트라시클린 화합물은 예를 들어 케이. 뉴모니아에 (K. pneumoniae), 살모넬라, 이. 히라에 (E. hirae), 에이. 바우마니 (A. baumanii), 비. 카타르할리스 (B. catarrhalis), 에이치. 인플루엔자에 (H. influenzae), 피. 아루기노사 (P. aeruginosa), 이. 파에시움 (E. faecium), 이. 콜라이 (E. coli), 에스. 아우레우스 (S. aureus) 또는 이. 파에칼리스 (E. faecalis)의 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라시클린 화합물은 다른 테트라시클린 항생제 화합물에 내성이 있는 세균 감염을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 테트라시클린 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.

화합물의 "유효량"이라는 표현은 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질환의 종류, 또는 특정 테트라시클린 화합물과 같은 인자들에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 테트라시클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는데 영향을 미칠 수 있다. 당업계의 일반적인 기술자는 상기 인자들을 검토하여 불필요한 실험없이 테트라시클린 화합물의 유효량에 대한 결정을 내릴 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 미생물 감염 및 관련 질환 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에 하나 이상의 테트라시클린 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 식물 또는 유리하게는 동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간일 수 있다.

본 발명의 치료 방법에서 하나 이상의 본 발명의 테트라시클린 화합물이 단독으로 대상체에 투여되거나, 더 전형적으로는 본 발명의 화합물이 제약 조성물의 일부로서 종래의 부형제, 즉 비경구, 경구 또는 다른 바람직한 투여에 적합하고 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으며 이의 수용자에게 해가 되지 않는 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 함께 투여된다.

본 발명은 또한 본 발명의 테트라시클린 화합물 (예를 들어, 3, 10, 및(또는) 12a 치환된 테트라시클린 화합물)의 치료학적 유효량 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

"제약상 허용되는 담체"라는 표현은 테트라시클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있으며, 둘다가 의도되는 기능, 예를 들어 테트라시클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하는 것을 수행할 수 있게 하는 물질을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 예로는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 방향 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에테르성 지방산 에스테르, 히 드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 제제는 멸균되고, 필요한 경우 본 발명의 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.

본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 폭넓게 다양한 염을 형성할 수 있다. 본래 염기성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 산이다. 이러한 염이 대상체, 예를 들어 포유동물로의 투여용으로 제약학적으로 허용되어야 하지만, 대개 실제로는 본 발명의 테트라시클린 화합물을 반응 혼합물로부터 제약상 비허용되는 염으로서 우선 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 상기 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 광물산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적 고체 염이 쉽게 수득된다.

상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라시클린 화합물의 제조는 상기 기재된 반응의 조합을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.

본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물은 폭넓게 다양한 염기 염을 형성할 수 있다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용할 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염의 예로는 상기 제약상 허용되는 양이온으로부터 유래된 염, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄, 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본래 산성인 본 발명의 테트라시클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 따라서, 상기 염은 본 발명의 테트라시클린 화합물을 바람직한 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 테트라시클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액을 바람직한 금속의 알콕시드와 혼합한 후, 용액을 증발 건조시킬 수 있다.

본 발명의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 가장 바람직하게는 치료될 대상체의 체중 및 증상 및 선택한 특정 투여 경로에 따른 효과적인 투여량으로 투여된다. 투여량은 치료될 대상체의 종 및 이러한 의약에 대한 개별적인 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형, 및 이러한 투여가 수행되는 시간 기간 및 간격에 따라 변형될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 대상체, 예를 들어 포유동물에서의 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 포유동물의 예로는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰족제비 등), 가축 (암소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험실 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등), 및 영장류 (침팬지, 사람, 고릴라)를 들 수 있다. 공지된 조성물"과 조합하여"라는 표현은 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후 공지된 조성물을 투여하는 것, 및 공지된 조성물을 먼저 투여한 후 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하고자 하는 것이다. 테트라시클린 반응성 상태를 치료하기 위한 당업계에 공지된 임의의 치료학적 조성물이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.

본 발명의 테트라시클린 화합물은 상기 언급한 임의의 경로에 의해 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있고, 투여는 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규 치료제는 유리하게는 폭넓게 다양한 여러 투여형으로 투여될 수 있으며, 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 구내정, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림제, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액, 주사가능한 용액, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 고체 희석제 또는 충전제, 살균된 수성 배지 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물을 적합하게 감미화하고(하거나) 향미화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적 유효 화합물은 이러한 투여형 중에 약 5.0 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 존재한다.

경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 대개 정제화의 목적상 매우 유용하다. 또한, 유사한 종류의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질의 예로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서제가 바람직할 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있고, 원하는 경우 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 및(또는) 현탁제와도 배합될 수 있다.

비경구 투여 (복막내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)의 경우, 참깨 오일 또는 땅콩 오일 중의 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 수성 용액은 적합하게 완충되어야 하고 (pH가 8 초과인 것이 바람직함), 액체 희석제는 우선 등장화되어야 한다. 상기 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사의 목적으로 적합하다. 살균 조건하의 상기 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성된다. 비경구 투여의 경우, 적합한 제조물의 예로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 비롯한 이식물 등이 있다. 치료 화합물은 주사가능 물질과 공동 사용하는 살균된 생리식염수 또는 5％ 포도당 염수 용액과 같은 유체 담체 중에 분산시킨 것과 같이 다수 또는 단일 투여형의 살균된 형태로 제제화될 수 있다.

또한, 피부의 염증성 증상을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 가능하다. 국소 투여 방법의 예로는 경피, 구강 또는 설하 도포 등이 포함된다. 국소 도포의 경우, 치료 화합물은 겔, 연고제, 로션제 또는 크림제 등과 같은 약리학적으로 불활성인 국소 담체와 적합하게 혼합될 수 있다. 이러한 국소 담체의 예로는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세 리드, 지방산 에스테르 또는 광물 오일 등을 들 수 있다. 기타 가능한 국소 담체로는 액체 광유, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올 95％, 물 중의 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트 5％, 물 중의 라우릴황산나트륨 5％ 등이 있다. 또한, 원하는 경우 항산화제, 보습제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 첨가될 수 있다.

장관내 투여의 경우, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이다. 감미된 비히클을 사용하는 시럽제, 엘릭서제 등을 사용할 수 있다. 활성 성분이 별도로 분해가능한 코팅물로, 예를 들어 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등으로 유도체화된 조성물을 포함하는 서방형 조성물이 제제화될 수 있다.

인간 대상체의 치료 이외에, 본 발명의 치료적 방법은 또한 상당한 수의학적 적용, 예를 들어 소, 양, 염소, 암소, 돼지 등과 같은 가축류; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 말; 및 개 및 고양이 등과 같은 애완동물의 치료도 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비-동물 대상체의 치료에 사용될 수 있다.

주어진 요법에 사용되는 활성 화합물의 사실상 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 당업자는 상기 지침과 관련하여 수행되는 통상적인 투여량 결정 시험을 이용하여, 주어진 투여 프로토콜에서의 최적 투여 비율을 쉽게 확인할 수 있다.

일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 이전 테트라시클린 요법에 사용되는 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]를 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 적합한 유효 투여량은 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 범위, 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 0.1 내지 50 mg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 당 수용자의 체중 1 kg 당 1 내지 20 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량을 적합하게는 1일 1회 투여하거나, 몇몇 하위-투여량 (sub-dose), 예를 들어 2 내지 5 하위-투여량을 1일에 걸쳐 적절한 간격으로 또는 다른 적절한 일정으로 투여한다. 또한, 보통의 통상적으로 공지된 조치는 일반적으로 테트라시클린 투여가 보통의 사용 상황에서 그의 효능을 보증하는 것으로 받아들여질 것임을 이해할 것이다. 특히 인간 및 동물 생체내의 치료적 처치에 사용하는 경우, 당업자는 모든 분별있는 조치들을 취하여 통상적으로 공지된 모순 및 독성 효과를 피해야 한다. 따라서, 위장관 고통 및 염증, 신장 독성, 과민 반응, 혈액 변화 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온을 통한 흡수의 장애 등의 통상적으로 인지되는 부작용은 통상적인 방식으로 충분히 고려해야 한다.

게다가, 본 발명은 또한 의약 제조용 화학식 I의 테트라시클린 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 테트라시클린 화합물은 유효량, 예를 들어 테트라시클린 반응성 상태를 치료하는데 효과적인 양이다.

본 발명의 화합물은 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있고(있거나) 당업자들에게 공지된 문헌상 기술을 이용하여 제조될 수 있다.

실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성

3-벤질옥시산시클린의 합성

광물 오일 분산액 (100 mg, 2.5 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.143 mL, 1.2 mmol)를 첨가하고 60℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라내고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시켰다. 이 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 3-벤질옥시산시클린을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

3,10-디벤질옥시산시클린의 합성

광물 오일 분산액 (192 mg, 4.8 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.20 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁 액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.43 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 추후에 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라내어 제거하고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 3,10-디벤질옥시산시클린을 밝은 황색 고체를 수득하였다.

10-프로필옥시산시클린의 합성

광물 오일 분산액 (192 mg, 4.8 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 요오도프로판 (0.35 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 에테르를 따라버렸다. 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시키고, 그 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 10-프로필옥시산시클린을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

10-부틸옥시산시클린의 합성

광물 오일 분산액 (192 mg, 4.8 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 요오도부탄 (0.411 mL, 3.6 mmol)을 첨가하고 60℃에서 1 시간동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 이후, 에테르를 따라버리고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 10-부틸옥시산시클린을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.

10-부틸옥시미노시클린의 합성

광물 오일 분산액 (152 mg, 3.8 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 미노시클린 HCl 염 (0.5 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 요오도부탄 (0.325 mL, 2.85 mmol)을 첨가하고 60℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 추후에, 에테르를 따라버리고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 10-부틸옥시미노시클린을 올리브 녹색 고체로서 수득하였다.

3,10-디벤질옥시미노시클린의 합성

광물 오일 분산액 (152 mg, 3.8 mmol) 중 60％ NaH을 소량씩 DMF (5 mL) 중 미노시클린 HCl 염 (0.5 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.34 mL, 2.84 mmol)를 첨가하고 60℃에서 1 시간동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 에테르를 따라버리고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시키고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 이어서 HCl 염으로 전환시켜 3,10-디벤질옥시미노시클린을 올리브 녹색 고체로서 수득하였다.

에틸-3-(산시클린옥시)아세테이트의 합성

광물 오일 분산액 (192 mg, 4.8 mmol) 중 60％ NaH을 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 에틸브로모 아세테이트 (0.4 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라버리고, 잔류 고체를 MeOH/물에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 에틸-3-(산시클린옥시)아세테이트를 올리브 녹색 고체로서 수득하였다.

7-요오도-10-부틸옥시산시클린의 합성

N-요오도숙신이미드 (238 mg, 1.06 mmol)을 두 부분으로 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중의 조 10-부틸옥시산시클린 (0.5 g) 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 증발시키고, 잔류 고무질 고체를 MeOH 중에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 7-요오도-10-부틸옥시산시클린을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.

10-부틸옥시독시시클린의 합성

광물 오일 분산액 (173 mg, 4.3 mmol) 중 60％ NaH을 소량씩 DMF (5 mL) 중 독시시클린 수화물 (0.5 g, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 요오도부탄 (0.37 mL, 3.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라버리고, 생성된 고무질 고체를 MeOH에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 10-부틸옥시독시시클린을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.

3,10-디알릴옥시산시클린의 합성

광물 오일 분산액 (192 mg, 4.8 mmol) 중 60％ NaH를 소량씩 DMF (5 mL) 중 산시클린 (0.5 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 알릴 브로마이드 (0.311 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고 60℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라버리고, 잔류 고무질 고체를 MeOH에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 3,10-디알릴옥시산시클린을 담갈색 고체로서 수득하였다.

3-벤질옥시-7-요오도산시클린의 합성

60％ NaH (121 mg, 3.04 mmol)를 소량씩 DMF (10 mL) 중 7-요오도산시클린 TFA 염 (0.5 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.277 mL, 2.28 mmol)를 첨가하고 60℃에서 30 분간 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 에테르를 따라버리고, 잔류 고체를 MeOH에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 3-벤질옥시-7-요오 도산시클린을 황색 고체로서 수득하였다.

3-벤질옥시-7-(3'-트리플루오로메틸페닐)산시클린의 합성

물 (5 mL) 중 탄산나트륨 (670 mg, 6.32 mmol) 용액을 메탄올 (10 mL) 중 7-요오도-3-벤질옥시산시클린 (1.00 g, 1.58 mmol)과 Pd(OAc)₂ (100 mg, 0.44 mmol)의 교반된 현탁액에 질소하의 60℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 10 분동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (10 mL) 중 4-트리플루오로메틸페닐 보론산 (0.6 g, 3.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간동안 질소하에 교반하였다. 가온된 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 조생성물을 정제용 HPLC로 정제하고 HCl 염으로 전환시켜 3-벤질옥시-7-(3'-트리플루오로메틸페닐)산시클린을 담갈색 고체로서 수득하였다.

에틸(7-요오도 3-산시클린옥시)아세테이트의 합성

60％ NaH (121 mg, 3.04 mmol)를 소량씩 DMF (10 mL) 중 7-요오도산시클린 TFA 염 (0.5 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 분간 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.252 mL, 2.28 mmol)를 첨가하고 60℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 (100 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 에테르를 따라버리고, 고체를 MeOH에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하고, 생성된 고체를 HCl 염으로 전환시켜 에틸(7-요오도 3-산시클린옥시)아세테이트를 황색 고체로서 수득하였다.

12a-메틸아미노 독시시클린의 합성

독시시클린 2 g을 염화티오닐 10 ml 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 55℃에서 약 2 시간동안 가열하였다. 용액을 얼음조에서 냉각시킨 다음 빙냉 에테르에 서서히 첨가하였다. 침전된 갈색빛 고체를 여과하고 건조시켰다.

SOCl₂-독시시클린 착체 300 mg을 메탄올 중 2M 메틸아민 용액 3ml에 용해시켰다. 출발 물질이 빠르게 사라지고, 새로운 피크가 M+H 427에 나타났다. 반응이 진행됨에 따라, 상기 물질은 체류 시간이 보다 낮고 질량이 440을 나타내는 새로운 피크로 전환되었다. 이 생성물을 정제용 HPLC로 단리하고 2D NMR에 의해 특징적인 NMR 피크 및 NOE 상호작용을 나타내는 생성물임을 확인하였다.

실시예 2: 시험관내 최소 억제 농도 (MIC) 분석

하기 분석법을 이용하여 일반적인 세균에 대한 테트라시클린 화합물의 효능을 측정하였다. 각 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 그 후, 양이온-조정된 무엘러 힌튼 브로쓰 (Mueller Hinton broth, CAMHB)에 이 용액을 첨가하여 최 종 화합물 농도가 200 ㎍/ml가 되도록 하였다. 테트라시클린 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하고, 시험 화합물 농도를 0.098 ㎍/ml로 하였다. 시험 균주의 신선한 대수기 브로쓰 (log-phase broth) 배양액으로부터 광학 밀도 (OD)를 측정하였다. 희석하여 최종 세포 밀도가 1 × 10⁶ CFU/ml가 되도록 하였다. OD 1에서, 상이한 속의 세포 밀도는 대략 하기와 같았다.

이. 콜라이 1 × 10⁹ CFU/ml

에스. 아우레우스 5 × 10⁸ CFU/ml

엔테로코쿠스 에스피. (Enterococcus sp.) 2.5 × 10⁹ CFU/ml

미세적정 플레이트의 각 웰에 세포 현탁액 50 ㎕를 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 대략 5 × 10⁵ CFU/ml였다. 이 플레이트를 35 ℃에서 대략 18시간 동안 주위 공기 배양기내에서 배양하였다. 이 플레이트를 마이크로플레이트 판독기로 판독하고 필요한 경우 육안으로 검사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라시클린 화합물의 최저 농도로 정의된다.

등가물

당업자들은 단지 통상적 실험법을 사용함으로써도 본원에 기재된 특정 절차에 대한 많은 등가물이 가능함을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 여겨지고 하기 청구의 범위에 포함된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 특허 출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 이들 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 성분, 공정 및 방법이 본 발명 및 그의 실시양태에 대해 선택될 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 테트라시클린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체:

<화학식 I>

상기 식 중,

R^2"는 -C(=O)NR²R^2' 또는 -CN이고;

R², R^2', R^4a, 및 R^4b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 포함함) 또는 헤테로방향족(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 포함함)이고;

R³, R¹¹ 및 R^12"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 아르알킬, 아세틸, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 알키닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 아릴티오티오카르보닐이되, 단, R^12'가 OR¹²인 경우 R³, R¹⁰, R¹¹ 또는 R¹² 중 적어도 하나는 수소가 아니고;

R¹⁰은 수소, 알케닐, 아릴, 알키닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐이고;

R¹²는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 알키닐, 아르알킬, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐이고;

R⁴ 및 R^4'는 각각 독립적으로 NR^4aR^4b, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐 또는 수소이고;

R⁵는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알크아로일, 아릴, 헤테로방향족(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 포함함), 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시, 또는 아릴 카르보닐옥시이고;

R⁶ 및 R^6'는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

R⁷은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 포함함), 티오니트로소 또는 -(CH₂)_0-3NR^7cC(=W')WR^7a이고;

R⁸은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 포함함), 티오니트로소 또는 -(CH₂)_0-3NR^8cC(=E')ER^8a이고;

R⁹는 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아실, 아미노알킬, 헤테로시클릭(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 포함함), 티오니트로소, -(CH₂)_0-3NR^9cC(=Z')ZR^9a이고;

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, 및 R^9f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로시클릭(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 카르보시클릭 고리를 포함함) 또는 헤테로방향족(N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 1 또는 2개의 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 포함함)이고;

R^12'는 OR¹² 또는 NR¹²R^12"이고;

R¹³은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아릴, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

E는 CR^8dR^8e, S, NR^8b 또는 O이고;

E'는 O, NR^8f, 또는 S이고;

W는 CR^7dR^7e, S, NR^7b 또는 O이고;

W'는 O, NR^7f, 또는 S이고;

X는 CHC(R¹³Y'Y), C=CR¹³Y, CR^6'R⁶, S, NR⁶, 또는 O이고;

Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 또는 아릴알킬이고;

Z는 CR^9dR^9e, S, NR^9b 또는 O이고;

Z'는 O, S, 또는 NR^9f이다.
제1항에 있어서, X가 CR⁶R^6'이고, R², R^2', R⁶, R^6', R⁸ 및 R¹¹이 각각 수소이고, R⁵가 히드록실 또는 수소인 테트라시클린 화합물.
제2항에 있어서, R⁴가 NR^4aR^4b이고, R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 알킬이고, R^4' 및 R⁵가 각각 수소인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 알키닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 테트라시클린 화합물.
제4항에 있어서, R³이 아르알킬인 테트라시클린 화합물.
제5항에 있어서, R³이 벤질인 테트라시클린 화합물.
제4항에 있어서, R³이 알킬인 테트라시클린 화합물.
제4항에 있어서, R³이 알케닐인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 알케닐, 아릴, 알키닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 테트라시클린 화합물.
제10항에 있어서, R¹⁰이 알케닐인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 수소인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 알키닐, 알킬티오카르보닐, 알케닐티오카르보닐, 알키닐티오카르보닐, 아릴티오카르보닐, 알킬옥시티오카르보닐, 알케닐옥시티오카르보닐, 알키닐옥시티오카르보닐, 아릴옥시티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알케닐아미노티오카르보닐, 알키닐아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 알킬티오티오카르보닐, 알케닐티오티오카르보닐, 알키닐티오티오카르보닐, 또는 아릴티오티오카르보닐인 테트라시클린 화합물.
제13항에 있어서, R¹²가 아르알킬인 테트라시클린 화합물.
제14항에 있어서, R¹²가 벤질인 테트라시클린 화합물.
제13항에 있어서, R¹²가 알킬인 테트라시클린 화합물.
제13항에 있어서, R¹²가 알케닐인 테트라시클린 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 수소인 테트라시클린 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 테트라시클린 화합물:
제1항에 있어서,

X가 CR⁶R^6'이고;

R^2"이 -C(=O)NR²R^2' 또는 -CN이고;

R², R^2', R^4a, 및 R^4b가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;

R³, R¹¹ 및 R^12"이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아세틸, 알킬카르보닐 또는 알킬옥시카르보닐이고;

R¹⁰이 수소, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고;

R¹²가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고;

R⁴ 및 R^4'이 각각 독립적으로 NR^4aR^4b 또는 수소이고;

R⁵가 히드록실, 수소 또는 알콕시이고;

R⁶ 및 R^6'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;

R⁷이 수소, 할로겐, 아릴 또는 아미노이고;

R⁸이 수소이고;

R⁹가 수소이고;

R^12'이 OR¹² 또는 NR¹²R^12"인 테트라시클린 화합물.
제20항에 있어서, R², R^2', R⁶, R^6' 및 R¹¹이 각각 수소이고, R⁵가 히드록실 또는 수소인 테트라시클린 화합물.
제21항에 있어서, R⁴가 NR^4aR^4b이고, R^4a 및 R^4b는 각각 독립적으로 알킬이고, R^4' 및 R⁵가 각각 수소인 테트라시클린 화합물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 아세틸인 테트라시클린 화합물.
제23항에 있어서, R³이 아르알킬인 테트라시클린 화합물.
제24항에 있어서, R³이 벤질인 테트라시클린 화합물.
제23항에 있어서, R³이 알킬인 테트라시클린 화합물.
제23항에 있어서, R³이 아세틸인 테트라시클린 화합물.
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