ES2622356T3 - Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación - Google Patents
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Abstract
Tigeciclina cristalina caracterizada por un patrón de DRX de polvo obtenido utilizando radiación de cobre de 1,5418 Å que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2-theta para su uso en el tratamiento de infecciones.
Description
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DESCRIPCION
Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparacion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formas cristalinas de tigeciclina y a procesos para su preparacion.
Antecedentes de la invencion
La tigeciclina (CAS 220620-09-7), (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(terc-butilamino)acetamido)-4,7-bis(dimetilamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, es el primer farmaco de una nueva generacion de antibioticos de tetraciclina denominados glicilciclinas. La tigeciclina tiene un espectro mas amplio de bioactividad que la tetraciclina original y sus analogos descubiertos hasta ahora. Ademas puede administrate con menor frecuencia y/o en dosis menores.
La tigeciclina se ha introducido y comercializado por Wyeth bajo la marca TYGACIL® y esta indicado especialmente contra infecciones letales agudas provocadas por bacterias Gram negativas. TYGAClL® se comercializa como polvo liofilizado o torta para inyeccion intravenosa. La sustancia farmacologica no contiene excipientes o conservantes.
La tigeciclina tiene la siguiente estructura:
y se dio a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.494.903 y 5.284.963.
La patente estadounidense n.° 5.675.030 describe un metodo espedfico para obtener tigeciclina solida mediante evaporacion a partir de una disolucion de diclorometano. La solicitud P.C.T. n.° WO 2006128150 da a conocer formas cristalinas y procesos de las mismas.
La presente invencion se refiere a las propiedades ffsicas del estado solido de la tigeciclina. Puede influirse en estas propiedades controlando las condiciones en las que se obtiene la tigeciclina en forma solida. Las propiedades ffsicas del estado solido incluyen, por ejemplo, la fluidez del solido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la que se manipula el material durante su procesamiento para dar un producto farmaceutico. Cuando las parffculas del compuesto en polvo no fluyen facilmente unas mas alla de otras, un especialista en formulacion debe necesitar el uso de agentes de deslizamiento tales como dioxido de silicio coloidal, talco, almidon o fosfato de calcio tribasico.
Otra propiedad importante del estado solido de un compuesto farmaceutico es su velocidad de disolucion en un fluido acuoso. La velocidad de disolucion de un principio activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapeuticas puesto que impone un ffmite superior a la velocidad a la que un principio activo administrado por via oral puede alcanzar el torrente sangumeo del paciente. La velocidad de disolucion tambien se considera en la formulacion de jarabes, elixires y otros medicamentos ffquidos. La forma del estado solido de un compuesto tambien puede afectar a su comportamiento en caso de compactacion y su estabilidad de almacenamiento.
Estas caractensticas ffsicas practicas se ven influidas por la conformacion y orientacion de las moleculas en la celula unitaria, que definen una forma polimorfica particular de una sustancia. La forma polimorfica puede dar lugar a un comportamiento termico diferente al del material amorfo u otra forma polimorfica. El comportamiento termico se mide en el laboratorio mediante tecnicas tales como punto de fusion capilar, analisis termogravimetrico (“ATG”) y calorimetna diferencial de barrido (“CDB”) y pueden usarse para distinguir algunas formas polimorficas de las otras. Una forma polimorfica tambien puede dar lugar a propiedades espectroscopicas distintas que pueden detectarse mediante cristalograffa de rayos X de polvo, espectrometna RMN 13C en estado solido y espectrometna infrarroja.
Generalmente, el solido cristalino tiene estabilidad qrnmica y ffsica mejorada con respecto a la forma amorfa y las formas con baja cristalinidad. Tambien pueden presentar higroscopicidad, propiedades volumetricas y/o fluidez mejoradas.
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El descubrimiento de nuevas formas polimorficas de un compuesto farmaceuticamente util proporciona una nueva oportunidad para mejorar las caractensticas de funcionamiento de un producto farmaceutico. AmpKa el repertorio de materiales que tiene disponibles un cientffico formulador para el diseno de, por ejemplo, una forma de dosificacion farmaceutica de un farmaco con un perfil de liberacion dirigida u otra caractenstica deseada. Hay una necesidad de tigeciclina cristalina y formas polimorficas de la misma en la tecnica.
Sumario de la invencion
En una primera realizacion de la presente invencion, se proporciona tigeciclina cristalina caracterizada por un patron de DRX de polvo obtenido utilizando radiacion de cobre de 1,5418 A que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1,
20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2-theta para su uso en el tratamiento de infecciones.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona el uso de tigeciclina cristalina caracterizada por un patron de DRX de polvo obtenido utilizando radiacion de cobre de 1,5418 A que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2-theta en la fabricacion de un medicamento para tratar infecciones.
La presente invencion proporciona ademas un proceso de preparacion de tigeciclina cristalina para su uso de acuerdo con la invencion, en el que dicha tigeciclina se cristaliza en un disolvente que comprende un nitrilo C1-5.
La presente invencion proporciona ademas un proceso de preparacion de tigeciclina cristalina para su uso de acuerdo con la invencion, en el que dicha tigeciclina se cristaliza en una mezcla de dimetoxietano y n-heptano, preferiblemente en el que dicha cristalizacion comprende las etapas de:
a) preparar una solucion de tigeciclina en dimetoxietano;
b) mezclar n-heptano en dicha solucion para obtener una suspension; y
c) recuperar dicha tigeciclina cristalina a partir de dicha suspension.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 ilustra un patron de difraccion de rayos X de polvo para la tigeciclina amorfa.
La figura 2 ilustra un patron de difraccion de rayos X de polvo para una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por reflexiones de difraccion de rayos x de polvo a aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15,7 + 0,2 grados dos- theta (tal como se preparo en el ejemplo 1).
La figura 3 ilustra un patron de difraccion de rayos X de polvo para una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por reflexiones de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 y 21,6 + 0,2 grados dos- theta (tal como se preparo en el ejemplo 2).
Descripcion detallada de la invencion
Tal como se usa en el presente documento, el termino “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C. Ademas, el termino “evaporacion espontanea” se refiere a la evaporacion de un disolvente de una mezcla, disolucion o suspension sin manipular la temperatura y/o presion del ambiente de tal mezcla, disolucion o suspension. En general, tal evaporacion espontanea se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente y a aproximadamente presion atmosferica.
Tal como se usa en el presente documento, “solvato” se refiere a cualquier forma cristalina que incorpora disolvente a un nivel de mas de aproximadamente el 1% en peso.
La patente estadounidense n.° 5.675.030 menciona el aislamiento de tigeciclina solida mediante evaporacion a partir de una disolucion de diclorometano. Segun la figura 1, la repeticion de la etapa de evaporacion a partir de diclorometano da como resultado tigeciclina amorfa.
La presente divulgacion proporciona un solvato de tigeciclina. Preferiblemente, el solvato es un solvato de MEK o un solvato de acetato de etilo.
La presente divulgacion proporciona una forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por reflexiones de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15,7 ± 0,2 grados dos-theta. Esta forma cristalina se puede caracterizar adicionalmente por reflexiones de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente 8,3, 16,6, 18,1,21,0 y 21,7 ± 0,2 grados dos-theta, o sustancialmente como se representa en la FIG. 2. Preferiblemente, esta forma cristalina de tigeciclina esta en una forma sustancialmente pura, teniendo menos de aproximadamente el 20% de cualquier otra forma de tigeciclina presente, mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 10% de cualquier otra forma de tigeciclina presente, aun mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma de tigeciclina presente y lo mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el
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2% de cualquier otra forma de tigeciclina presente. Esta forma cristalina puede ser un solvato o bien de MEK o de acetato de etilo, dependiendo del disolvente en el que se prepare.
Cuando esta forma se prepara en MEK, presenta una perdida de peso de aproximadamente el 11,7% tal como se mide mediante analisis termogravimetrico (“ATG”) en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 180°C. Se midio un contenido de agua de aproximadamente el 1,4% mediante Karl Fisher para este solvato. Esta forma es preferiblemente un monosolvato de MEK y, por lo tanto, contiene aproximadamente del 10% al 12% de disolvente.
Cuando esta forma se prepara en acetato de etilo, presenta una perdida de peso de aproximadamente el 16,5% tal como se mide mediante ATG en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 180°C. Se midio un contenido de agua de aproximadamente el 0,7% mediante Karl Fisher para este solvato.
La presente divulgacion proporciona procesos para la preparacion de la forma de tigeciclina descrita anteriormente que comprenden preparar y mantener una mezcla de tigeciclina, preferiblemente tigeciclina amorfa, en un disolvente seleccionado entre un hidrocarburo C5-C6 saturado o aromatico, una cetona de punto de ebullicion bajo y un ester de punto de ebullicion bajo. Preferiblemente, la mezcla se mantiene durante al menos aproximadamente una hora. Lo mas preferiblemente, el disolvente se evapora espontaneamente.
Una cetona o un ester de punto ebullicion bajo es preferiblemente una cetona o un ester que tiene un punto de ebullicion inferior a aproximadamente 120°C.
Preferiblemente, el disolvente se selecciona entre benceno, tolueno, xileno, MEK o acetato de etilo. Lo mas preferiblemente, el disolvente es tolueno.
Preferiblemente, la mezcla o solucion se mantiene a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C, mas preferiblemente a temperatura ambiente o una temperatura inferior. Aun mas preferiblemente, la mezcla se agita.
Normalmente, la mezcla se mantiene durante al menos aproximadamente 0,5 horas, preferiblemente durante mas de aproximadamente 6 horas, mas preferiblemente durante entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 16 horas, aunque el periodo de tiempo variara dependiendo de la cantidad de material que se este cristalizando, entre otros factores. Se pueden registrar patrones de difraccion de rayos X de polvo hasta que se obtenga la forma deseada.
Preferiblemente, el disolvente se encuentra en una relacion de volumen respecto a peso de tigeciclina de aproximadamente 10 a aproximadamente 30, preferiblemente en una relacion de volumen respecto a peso de aproximadamente 20. Preferiblemente, cuando se utiliza MEK como disolvente, el precipitado obtenido se seca, aun mas preferiblemente, el precipitado se seca durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 40°C.
La presente invencion proporciona otra forma cristalina de tigeciclina, caracterizada por reflexiones de difraccion de rayos X de polvo obtenidas utilizando radiacion de cobre a 1,5418 A que tienen picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1,
20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados dos-theta para su uso en el tratamiento de infecciones. La presente invencion proporciona ademas el uso de tigeciclina cristalina caracterizada por un patron de DRX de polvo obtenido utilizando radiacion de cobre a 1,5418 A que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados dos-theta en la fabricacion de un medicamento para tratar infecciones. Preferiblemente, esta forma cristalina de tigeciclina para su uso de acuerdo con la invencion esta sustancialmente en forma pura, teniendo menos de aproximadamente el 20% de cualquier otra forma de tigeciclina, mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 10% de cualquier otra forma de tigeciclina, incluso mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma de tigeciclina, y lo mas preferiblemente teniendo menos de aproximadamente el 2% de cualquier otra forma de tigeciclina.
Se midio una perdida de peso de hasta aproximadamente el 1,1% mediante ATG en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 180°C. Se midio un contenido en agua de hasta aproximadamente el 1% mediante el metodo de Karl Fisher.
La presente invencion proporciona procesos para la preparacion de la forma cristalina de tigeciclina anterior, para su uso de acuerdo con la invencion, que comprenden preparar y mantener una mezcla de tigeciclina, preferiblemente tigeciclina amorfa, en un disolvente seleccionado de un nitrilo C1-5, durante un periodo de tiempo para permitir la evaporacion del disolvente y la formacion del precipitado. Preferiblemente, la evaporacion se realiza a una velocidad en la que se obtiene una forma cristalina. Mas preferiblemente, el disolvente se evapora espontaneamente. Alternativamente, puede filtrarse la suspension.
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Preferiblemente, el disolvente es acetonitrilo. Mas preferiblemente, el disolvente esta en una razon de volumen con respecto a peso de tigeciclina de aproximadamente 10 a aproximadamente 30, incluso mas preferiblemente el disolvente esta en una razon de volumen con respecto a peso de aproximadamente 20.
Preferiblemente, la mezcla se mantiene a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C, mas preferiblemente desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C. Incluso mas preferiblemente, la mezcla se mantiene durante al menos aproximadamente 1 hora, aunque vale la pena observar que dependiendo de determinadas variables, incluyendo la cantidad de material que esta cristalizandose, este tiempo variara.
Pueden tomarse patrones de difraccion de rayos X de polvo periodicos para determinar el periodo de tiempo necesario. Preferiblemente, la mezcla se agita. Opcionalmente, el precipitado puede secarse, por ejemplo, durante la noche a de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 40°C.
En otro aspecto, esta forma de tigeciclina puede prepararse proporcionando una disolucion de tigeciclina, preferiblemente en forma amorfa, en dimetoxietano (“DME”) y mezclando con una cantidad de n-heptano para obtener una suspension. Normalmente, una suspension se obtiene tras al menos aproximadamente una hora, aunque vale la pena observar que dependiendo de determinadas variables, incluyendo la cantidad de material que esta cristalizandose, este tiempo variara. Pueden tomarse patrones de difraccion de rayos X de polvo periodicos para determinar el periodo de tiempo necesario. Preferiblemente, la suspension puede entonces agitarse. Preferiblemente, la forma precipitada se recupera a partir de la suspension y se seca a vado.
Las formas cristalinas de tigeciclina de la presente invencion tienen un tamano de partfcula maximo de aproximadamente 300 |im. Preferiblemente, estas formas de tigeciclina tienen un tamano de partfcula menor de aproximadamente 200 |im, teniendo mas preferiblemente un tamano de partfcula menor de aproximadamente 100 |im y teniendo lo mas preferiblemente un tamano de partfcula menor de aproximadamente 50 |im.
La presente divulgacion ademas proporciona un proceso para la preparacion de tigeciclina amorfa exponiendo una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por reflexiones de difraccion de rayos X de polvo a aproximadamente
4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15,7 + 0,2 grados dos-theta durante 7 dfas al 100% de humedad ambiente a temperatura ambiente.
En otro aspecto de la presente divulgacion, la presente divulgacion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende una cualquiera o mas de las formas de tigeciclina cristalina de la presente invencion. Esta composicion farmaceutica puede comprender adicionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente divulgacion, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cualquiera o mas de las formas de tigeciclina cristalina de la presente invencion preparada mediante los procesos de la presente invencion y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La presente divulgacion abarca ademas un proceso para preparar una formulacion farmaceutica que comprende combinar una o mas de las formas de tigeciclina cristalina de la presente invencion, con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Las infecciones de la presente invencion incluyen infecciones bacterianas, infecciones por bacterias Gram negativas e infecciones letales.
Las formulaciones farmaceuticas de la presente divulgacion contienen al menos una de las formas de tigeciclina cristalina de la presente invencion. Ademas de la tigeciclina cristalina, las formulaciones farmaceuticas de la presente divulgacion pueden contener uno o mas excipientes. Excipientes que incluyen disgregantes, agentes de deslizamiento, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes aromatizantes y colorantes, se anaden a la formulacion con una variedad de fines
Los diluyentes aumentan el volumen de una composicion farmaceutica solida y pueden facilitarles al paciente y al cuidador la manipulacion de una forma de dosificacion farmaceutica que contiene la composicion. Los diluyentes para composiciones solidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidon, almidon pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azucar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibasico dihidratado, fosfato de calcio tribasico, caolm, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y/o talco.
Las composiciones farmaceuticas solidas que se compactan para dar una forma farmaceutica, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el principio activo y otros excipientes entre sf tras compresion. Los aglutinantes para composiciones farmaceuticas solidas incluyen, por ejemplo, goma arabiga, acido algmico, carbomero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa sodica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal higrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel®),
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hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Metocel®), glucosa Kquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidon pregelatinizado, alginato de sodio y/o almidon.
La velocidad de disolucion de una composicion farmaceutica solida compactada en el estomago de un paciente puede aumentarse mediante la adicion de un disgregador a la composicion. Los disgregantes incluyen, por ejemplo, acido algmico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica (por ejemplo Ac-Di-Sol®, Primellose®), dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potasica, celulosa en polvo, almidon pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato sodico de almidon (por ejemplo Explotab®) y/o almidon.
Pueden anadirse agentes de deslizamiento para mejorar la fluidez de una composicion solida no compactada y para mejorar la exactitud de dosificacion. Los excipientes que pueden funcionar como agentes de deslizamiento incluyen, por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco y/o fosfato de calcio tribasico.
Cuando una forma de dosificacion tal como un comprimido se prepara mediante la compactacion de una composicion en polvo, la composicion esta sujeta a la presion de un punzon y una matriz. Algunos excipientes y principios activos tienen tendencia a adherirse a la superficie del punzon y la matriz, lo que puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Puede anadirse un lubricante a la composicion para reducir la adherencia y facilitar la liberacion del producto de la matriz. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal higrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, acido estearico, talco y/o estearato de zinc.
Los agentes aromatizantes y/o potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificacion sea mas agradable para el paciente. Los agentes aromatizantes y/o potenciadores del sabor comunes para productos farmaceuticos que pueden incluirse en la composicion de la presente invencion incluyen, por ejemplo, maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, acido cftrico, acido fumarico, etilmaltol y/o acido tartarico.
Las composiciones solidas y lfquidas tambien pueden colorearse usando cualquier colorante farmaceuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitarle al paciente la identificacion del producto y el nivel de dosificacion unitaria.
En las composiciones farmaceuticas lfquidas de la presente divulgacion, la tigeciclina y cualquier otro excipiente solido se disuelven o suspenden en un excipiente lfquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente por toda la composicion un principio activo u otro excipiente que no es soluble en el vehmulo lfquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser utiles en las composiciones lfquidas de la presente invencion incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, casema, colesterol, goma arabiga, goma tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbomero, alcohol cetoesteanlico y/o alcohol cetflico.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas de la presente divulgacion tambien pueden contener un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensacion bucal del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen, por ejemplo, goma arabiga, acido algmico, bentonita, carbomero, carboximetilcelulosa calcica o sodica, alcohol cetoesteanlico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, poli(alcohol vimlico), povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sodico de almidon, almidon, tragacanto y/o goma xantana.
Agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sodica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azucar invertido pueden anadirse para mejorar el sabor.
Conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y acido etilendiaminotetraacetico pueden anadirse a niveles seguros para la ingestion para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Segun la presente divulgacion, una composicion lfquida puede contener tambien un tampon tal como acido gluconico, acido lactico, acido cftrico o acido acetico, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La seleccion de los excipientes y las cantidades usadas pueden determinarse facilmente por el cientffico formulador en base a la experiencia y la consideracion de procedimientos convencionales y trabajos de referencia en el campo.
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Las composiciones solidas de la presente divulgacion incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administracion oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), por inhalacion y oftalmica. Aunque la administracion mas adecuada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y gravedad del estado que esta tratandose, la via mas preferida de la presente divulgacion es oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de forma de dosificacion unitaria y prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica.
Las formas de dosificacion incluyen formas de dosificacion solidas como comprimidos, polvos, capsulas, supositorios, sobres, trociscos y pastillas para chupar, asf como jarabes lfquidos, suspensiones y elixires.
La forma de dosificacion de la presente divulgacion puede ser una capsula que contiene la composicion, preferiblemente una composicion solida en polvo o granulada de la divulgacion, dentro de una vaina o bien dura o bien blanda. La vaina puede estar hecha de gelatina y contener opcionalmente un plastificante tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
El principio activo, tigeciclina, y los excipientes pueden formularse para dar composiciones y formas de dosificacion segun metodos conocidos en la tecnica.
Una composicion para preparacion de comprimidos o llenado de capsulas puede prepararse mediante granulacion en humedo. En la granulacion en humedo, algunos o todos los principios activos y excipientes en forma de polvo se combinan y luego se mezclan adicionalmente en presencia de un lfquido, normalmente agua, que provoca que los polvos se aglutinen en granulos. El granulado se criba y/o se muele, se seca y luego se criba y/o muele hasta el tamano de partfcula deseado. El granulado puede prepararse entonces para dar comprimidos, o antes de la preparacion de comprimidos pueden anadirse otros excipientes, tales como un agente de deslizamiento y/o un lubricante.
Una composicion de preparacion de comprimidos puede prepararse convencionalmente mediante combinacion en seco. Por ejemplo, la composicion combinada de los agentes activos y excipientes puede compactarse para dar un lingote o una lamina y luego triturarse para dar granulos compactados. Los granulos compactados pueden comprimirse posteriormente para dar un comprimido.
Como alternativa a la granulacion en seco, una composicion combinada puede comprimirse directamente para dar una forma de dosificacion compactada usando tecnicas de compresion directa. La compresion directa produce un comprimido mas uniforme sin granulos. Los excipientes que son particularmente muy adecuados para la preparacion de comprimidos por compresion directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverizacion, fosfato de dicalcio dihidratado y sflice coloidal. El uso apropiado de estos y otros excipientes para la preparacion de comprimidos por compresion directa es conocido para aquellos en la tecnica con experiencia y habilidades en los retos de formulacion particulares de preparacion de comprimidos por compresion directa.
Un relleno de capsulas de la presente divulgacion puede comprender cualquiera de las combinaciones y granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la preparacion de comprimidos, pero no se someten a la etapa de preparacion de comprimidos final.
La presente divulgacion tambien proporciona metodos que comprenden administrar una formulacion farmaceutica de tigeciclina. La tigeciclina se formula preferiblemente para administrarse por inyeccion a un mairnfero, preferiblemente a un ser humano. La tigeciclina puede formularse, por ejemplo, como una disolucion o suspension lfquida viscosa, preferiblemente una disolucion clara, para inyeccion. La formulacion puede contener uno o mas disolventes. Un disolvente adecuado puede seleccionarse considerando la estabilidad ffsica y qmmica del disolvente a diversos niveles de pH, viscosidad (que permitina la inyectabilidad), fluidez, punto de ebullicion, miscibilidad y pureza. Los disolventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bendlico NF, benzoato de bencilo USP y aceite de ricino USP. Pueden anadirse a la formulacion sustancias adicionales tales como tampones, solubilizadores y antioxidantes, entre otros. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a ed.
La presente divulgacion tambien proporciona metodos de tratamiento de infecciones en marnfferos, preferiblemente seres humanos, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina de tigeciclina, tal como se da a conocer en el presente documento.
Tras describir la invencion, la invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Habiendose descrito de este modo la invencion con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en la tecnica podran apreciar modificaciones de la invencion tal como se ha descrito e ilustrado que no se alejen del contenido tal como se define en las reivindicaciones. Los ejemplos se exponen para ayudar a entender la invencion pero no estan destinados a limitar, y no deben interpretarse como que limitan, su alcance en modo alguno. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de metodos convencionales. Tales metodos se conocen bien por los expertos habituales en la tecnica y se describen en numerosas publicaciones.
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Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, volumen 95 puede usarse como orientacion.
Ejemplos
Los ejemplos marcados con un (*) se encuentran fuera del alcance de la invencion Parte experimental
Se obtuvieron datos de difraccion de rayos X de polvo usando metodos conocidos en la tecnica, usando un difractometro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado solido. Se uso una radiacion de cobre de 1,5418 A. Se uso un portamuestras de aluminio redondo de fondo cero. Los parametros de barrido incluyeron: intervalo: de 2° a 40° 20; modo de barrido: barrido continuo; tamano de paso: 0,05°. La velocidad fue de 3°/min usando espm. Todas las posiciones de los picos estan dentro de + 0,2 grados dos-theta.
Ejemplo 1: Preparacion de una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por un patron de DRX de polvo que tiene picos a aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 y 15,7 + 0,2 grados 2-theta (forma I)
Se agito polvo de tigeciclina amorfa con tolueno a temperatura ambiente en un recipiente abierto hasta la evaporacion del disolvente. Se recogio el solido restante y se identifico como la forma I.
Ejemplo 2: Preparacion de una forma cristalina de tigeciclina caracterizada por un patron de DRX de polvo que tiene picos a aproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 y 21,6 + 0,2 grados 2-theta (forma II)
Se agito polvo de tigeciclina amorfa con acetonitrilo a temperatura ambiente en un recipiente abierto hasta la evaporacion del disolvente. Se recogio el solido restante y se identifico como la forma II.
Ejemplo 3: Preparacion de formas I y II de tigeciclina
Se preparo una suspension de tigeciclina mezclando una muestra de tigeciclina solida y un disolvente como se indica en la tabla 1 en cantidades aproximadas que corresponden a las razones que se indican en la tabla 1. Se agito entonces la mezcla en las condiciones especificadas en la tabla 1. La filtracion de la suspension y secado al aire de la torta produjo el denominado material humedo. En determinados experimentos (indicados en dicha tabla), el material humedo se seco adicionalmente durante la noche a aproximadamente 40°C a vacfo y el solido asf obtenido se denomina material seco.
Tabla 1. Resultados de los experimentos segun el ejemplo 1
- Disolvente
- V (ml)/g Temp. Tiempo Producto Forma
- MEK
- 20 TA d/n seco I
- EtOAc
- 20 TA d/n humedo/seco I
- Tolueno
- 20 TA d/n humedo I
- Acetonitrilo
- 20 TA 3 h luego 0-5°C seco II
- Acetonitrilo
- 20 0-5°C 1 h seco II
d/n = durante la noche
Ejemplo 4: Preparacion de la forma II de tigeciclina
Se disolvio una muestra de tigeciclina solida en 1,2-dimetoxietano, tras lo cual se anadio n-heptano a la disolucion resultante para inducir la precipitacion. Se agito la suspension formada durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente y luego se filtro. El solido asf obtenido se seco durante la noche a aproximadamente 40°C a vacfo para obtener la forma anterior II.
*Ejemplo 5: La preparacion de la forma I de tigeciclina amorfa, preparada a partir de acetato de etilo (aproximadamente 80 mg), se expuso a aproximadamente el 100% de humedad ambiente (“HA”) durante aproximadamente 7 dfas a aproximadamente temperatura ambiente. Tras la exposicion, se monitorizo la forma cristalina mediante DRX.
% HA
Forma cristalina
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Tigeciclina cristalina caracterizada por un patron de DRX de polvo obtenido utilizando radiacion de cobre de 1,5418 A que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2-theta para su uso en el tratamiento de infecciones.
- 2. Uso de tigeciclina cristalina caracterizada por un patron de DRX de polvo obtenido utilizando radiacion de cobre de 1,5418 A que tiene picos a 6,8, 9,5, 9,8, 12,1, 12,6, 18,1, 20,2, 21,6, 23,3 y 26,8 ± 0,2 grados 2-theta en la fabricacion de un medicamento para tratar infecciones.
- 3. Tigeciclina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o uso de tigeciclina de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha tigeciclina cristalina esta presente en una composicion que tiene menos del 20% de cualquier otra forma de tigeciclina.
- 4. Tigeciclina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o uso de tigeciclina de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha tigeciclina cristalina esta presente en una composicion que tiene menos del 10% de cualquier otra forma de tigeciclina.
- 5. Tigeciclina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o uso de tigeciclina de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha tigeciclina cristalina esta presente en una composicion que tiene menos del 5% de cualquier otra forma de tigeciclina.
- 6. Tigeciclina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5, en el que un tamano de partfcula maximo de 300 |im.
- 7. Tigeciclina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5, en el que un tamano de partfcula maximo de 200 |im.
- 8. Tigeciclina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5, en el que un tamano de partfcula maximo de 100 |im.
- 9. Tigeciclina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5, en el que un tamano de partfcula maximo de 50 |im.
- 10. Proceso de preparacion de tigeciclina cristalina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3 a 9 o para la fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 9, en el que dicha tigeciclina se cristaliza en un disolvente que comprende un nitrilo C1-5 saturado.
- 11. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicho disolvente es acetonitrilo.
- 12. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en el que dicha cristalizacion comprende las etapas de:a) preparar una disolucion de tigeciclina en dicho disolvente; yb) evaporar dicho disolvente para obtener dicha forma cristalina.
- 13. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que dicha disolucion se mantiene a una temperatura de -10°C a 30°C.
- 14. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que dicha disolucion se mantiene a una temperatura de 0°C a 25°C, preferiblemente en el que dicha disolucion se mantiene durante una hora.
- 15. Proceso de preparacion de tigeciclina cristalina para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3 a 9 o para la fabricacion de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 9, en el que dicha tigeciclina se cristaliza en una mezcla de dimetoxietano y n-heptano, preferiblemente en el que dicha cristalizacion comprende las etapas de:a) preparar una disolucion de tigeciclina en dimetoxietano;b) mezclar n-heptano en dicha disolucion para obtener una suspension; y3 a 5 o uso de tigeciclina en la dicha tigeciclina cristalina tiene3 a 5 o uso de tigeciclina en la dicha tigeciclina cristalina tiene3 a 5 o uso de tigeciclina en la dicha tigeciclina cristalina tiene3 a 5 o uso de tigeciclina en la dicha tigeciclina cristalina tienec) recuperar dicha tigeciclina cristalina a partir de dicha suspension.
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