TW200812943A - Processes for preparation of tigecycline crystalline forms I and II - Google Patents

Description

200812943 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備結晶替加環素之方法。 【先前技摘 替々加環素（CAS 220620-09_7)，即（4s，4aS 5aR，i2aS) 9_ (2(弟二-丁基胺基）乙醯胺Μ，？·雙（二甲基胺基）_ l，Ma，5,5M，ll，l2a_八氫 _3，1()，12，12a-四經基 二氧代_ , ^开四本甲醯胺，係新—代四環素抗生素的第-種藥物（又 f 稱為甘胺醯環素)。替加環素較其母體四環素及其迄今為 止所觀察到的類似物具有更廣範圍之生物活性。而且，其 可以較低頻率及/或以較低劑量投與。 替加環素已經介紹並由Wyeth以商品名TYGACIL®出售 ’、特另】♦曰出抗由革蘭氏陰性細菌（Grain-negatiVe bacteria) 引起之急性致死性感染。TYGACIL⑧係作為凍乾粉末或塊 狀物出售用於靜脈注射。該藥物不包含賦形劑或防腐劑。 替加環素具有以下結構··

替加環素：C29H39N508 MW: 585.65 g/mol 且揭示於美國專利第5,494,903號及第5,284,963號中。 美國專利第5,675,030號揭示藉由自二氣曱烷溶液蒸發獲 120482.doc 200812943 付固體替加壞素之特定方法。p.C.T·申請案第 2006128150號揭示其結晶型及方法。 本發明係關於替加環素之固態物理性質。藉由控制可獲 得固體形式替加環素之條件可影響該等性質。固態物理性 貝包括（例如）經礙磨固體之流動性。流動性可影響在將該 材料加工成醫藥產品期間該材料之易處理性。當該粉末狀 化合物之顆粒不能容易地流過彼此時，調配師必須使用諸 如膠狀二氧化矽、滑石粉、澱粉或磷酸三鈣等滑動劑。 醫藥化合物之另一重要固態性質係其在水性流體中之溶 解速度。由於活性成份在患者胃液中之溶解速度決定經口 才又與活丨生成伤可到達患者血流中之速度上限，故其可對治 療效果產生影響。溶解速度亦係在調配糖漿、酏劑及其他 液體醫藥中需要考慮的因素。化合物之固態形式亦可影響 其緻密特性及其儲存穩定性。 分子在單位晶胞中之構型及定向界定一物質之特定多晶 型，從而影響該等實際物理性質。該多晶型亦可產生不同 於非晶形材料或其他多晶型之熱性質。熱性質係在實驗室 内藉由諸如毛細管熔點、熱重分析法（"TGA”）及差示掃描 熱量測定法（"DSC")等技術量測並可用於將一些多晶型與 八他形式區別開來。一特定多晶型亦可產生不同的分光性 質，此可藉由粉末X-射線繞射、固態nc NMR光譜測定法 及紅外光譜測定法來檢測。 ,通韦’該結晶固體可具有優於非晶形及具有低結晶度之 形式的經改良化學及物理穩定性。該等亦可展示經改良之 120482.doc 200812943 吸水性、整體性質及/或流動性。 發現醫藥上有用化合物之新穎多晶型可提供改良醫藥產 品性能特性的新機會。其擴大了調配技術人員可用於設外 (例如）具有乾向釋放性質或其他合意特性之藥物的醫藥:劑 型的材料列表。業内需要結晶替加環素及其多晶型。” 【發明内容】 本發明提供結晶替加環素。 在本發明第一實施例中，提供替加環素之-種“刑 (稱為型Ό，其特徵在於在約4.2、^、114二日日么 Α1 · π* 、 1 4 〇 15·7±〇·2度2Θ處之X-射線粉末繞射反射。 在另一實施例中，本發明提供替加環素之—種处曰 (稱為型Π)，其特徵在於在約9.5、9.8、 、'°曰曰 1 2〇·2 及 21.6±〇·2度2θ處之X-射線粉末繞射反射。 在另一態樣中，本發明提供製備型I及II替加環喜 法。 衣言之方

U 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括至 少一種藉由本發明方法所製得之上述結晶替加環素=至 及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 本發明進一步提供一種製備醫藥調配物之方法，該 包括將-或多種選自型咖型之結晶替加環素形式：至： 一種醫藥上可接受之賦形劑組合。 一) 本發明進一步提供至少-種型I或Η結晶替加環素用㈣ 造治療感染之醫藥組合物的用途。 、 【實施方式】 120482.doc 200812943 本文所用術語"環境溫度”係指介於約15t：至約3〇t之間 之溫度。此外，術語”自然蒸發"係指在不控制混合物、1 液或懸浮液之環境溫度及/或壓力之情況下，溶劑自該^ 合物、溶液或懸浮液中蒸發。通常，則然蒸發係在二 境溫度及約大氣壓力下發生。 美國專利第5,675,030號揭示—種藉由自二氣甲烧溶液蒸 發獲得固體替加環素之特定方法。根據圖丄，重複此方法 獲得非晶形替加環素。 /

Ο 本發明提供替加環素之-種結晶型（稱為以），其特徵在 於在約4.2、9.1、11.4、14.0及15.7±() 2度20處之粉末>射 線繞射反射。型1之特徵進-步在於在約8.3、16.6、 18.121.〇及21.7±〇2度20處之粉末乂_射線繞射反射。型] 亦可大體上與圖2中所繪示之粉末χ_射線繞射圖案一致。 較佳地，型！替加環素係呈實質純淨形式，其中存在之任 何其他替加環素形式少於約2G%，更佳地所存在之任何立 他替t環素形式少於約跳，且最佳地所存在之任何其: 替加環素形式少於約5〇/0。 本發明提供製備型1替加環素之方法，該方法包括在選 自飽和或芳族C5_C8烴、甲基乙基酮("職")、乙酸乙醋及 甲苯之溶财製備替加環素、較佳非晶形替加環素之混合 物並將其維持。較佳將該混合物維持至少μ小時。最佳 地，該溶劑係以自然方式蒸發。 較佳地，該溶劑係選自苯、甲苯 地，該溶劑係甲苯。 120482.doc 200812943 較佳地，該混合物係維持在環 混合物攪拌。 '里又 更佳地，將該 通常，將該混合物維持至少 ^ i ^ g 、力6小時，較佳約12小時至 約16小時之間，但該時期 卞芏 材料的數量而變。可定二=他因素-起隨正結晶之 得型【為止。 “錄粉末X-射線繞射圖案直至獲 3。較！？：該溶劑旦之體積與替加環素重量比為約H)至約

ϋ 蔣體積與重里比為約Μ Q較佳地，當使用MEK時， :斤侍"iw殿物乾知’甚至更佳地，將該沉澱物於約4〇。。下 乾燥約16小時。 本發明提供替加環辛之S Λ. Β , 衣京之另一結晶型（稱為型ΙΙ}，其特徵 在於在約 9.5、9.8、181、， 粉末繞射反射。型„之特徵進_步在於在約6 8、η」、 12.6、23.3及26.8±().2度20處之χ_射線粉末繞射反射，或實 質上如圖3中所繪示。較佳地’型崎加環素係呈實質純淨 形式’其中之任何其他替加環素形式少於約2〇%，更佳地 任何其他替加環素形式少於㈣％，且最佳地任何其他替 加環素形式少於約5%。 本發明提供製備型„替加環素之方法，該方法包括在選 自C!.5腈之溶劑中製備替加環素、較佳非晶形替加環素之 混合物並將其維持-段時期錢溶劑蒸發並形成沉殿。較 佳地’該蒸發係以獲得結晶型之速率實施^更佳地，該溶 劑係以自然方式蒸發。 較佳地，該溶劑係、乙腈。較佳地，該溶劑之體積與替加 120482.doc -10- 200812943 壤素重量比為約10至約3〇，較佳體積與重量比為約20。更 佳地，將該混合物維持在約、甚至更佳約0 C至約25 c之溫度下。較佳地，將該混合物維持至少約1 小時’但值得注意的是，端視某些包括正結晶材料之數量 在内的變1，此時間將有所不同。可定期獲得粉末X-射線 、:射圖案以確定所需時期。較佳地，將該混合物攪拌。視 ί月况，可將沉澱物於（例如）約3〇。〇至約5〇。〇、較佳於約⑽ °c下乾燥過夜。 ( 在另一態樣中，型Π替加環素可藉由提供較佳為非晶形 ^加環素存於二甲氧基乙院（"DME")中之溶液並混合一 疋ϊ正庚烧以獲得懸浮液來製備。通常，至少約i小時後 獲得懸浮液，但值得注意的是，端視某些包括正結晶材料 之數量在内的變量，此時間將有所不同。可定期獲得粉末 X-射線繞射圖案以確定所需時期。較佳地，然後將該懸浮 液搜拌。較佳地，經沉澱型„可自該懸浮液回收並於真空 下乾燥。 八二

U 斤本發明替加環素結晶型！及„具有約3〇〇微米之最大粒 L。較佳地，型I及π替加環素具有小於約2〇〇微米之粒 k ’更佳具有小於約1〇〇微米之粒徑，且最佳具有小於約 50微米之粒徑。 在本發明另-態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，盆 包含本文所述結晶替加環素形式（例如⑴或⑴之任一種或 多種。此醫藥組合物可另外包含至少一種醫藥上可接受之 賊形劑。 120482.doc 200812943 勺發明另—態樣中，本發明提供—種醫藥组合物，龙 匕3糟由本發明方法所製得本文所述結晶替加環素开 ^ (例如型I及II)之任—或多種及— : 形劑。 夕裡西▲上可接党之賦 本發明進—步包括-種製備醫藥調配物之方法， 包括將-或多種結晶替加環素形式（例如型咖)與至 種醫藥上可接受之賦形劑組合。 、一 本發明S 一步提供結晶替加帛素形例如型工及 製造醫藥組合物之用途，該醫藥組合物用於治療感染，发 包括細菌感染、革蘭氏陰性細菌感染及致死性感染。 本發明之醫藥調配物包含至少—種本文所述結晶替加产 素形式（例如型！及/或„)。除該結晶替加環素以夕卜，本發= 之醫藥調配物可包含一或多種賦形劑。出於各種目的：可 將包括崩解劑、滑動劑、黏結劑、稀釋劑、潤滑劑、矯味 劑及著色劑在内的賦形劑添加於調配物中。 Π υ 稀釋劑增加固體醫藥組合物之體積，且可製成包含該組 合物且對於患者及護理者而言更易於處理之醫藥劑型。用 於固體組合物之稀釋劑包括（例如）微晶纖維素（例如， Avicei®)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝殿粉、碳酸 約、硫酸妈、糖、右旋糖、糊精、葡萄糖、二水合麟酸氮 鈣、鱗酸三舞、高嶺土、碳酸鎮、氧化鎂、麥芽糊精、甘 露糖醇、聚甲基丙烯酸醋（例如，Eudrag_)、氣化卸、纖 維素粉、氣化鈉、山梨醇、及/或滑石粉。 壓縮成劑型（例如錠劑）之固體醫藥組合物可包括賦形 120482.doc •12- 200812943 劑’其功能包括壓縮後促使活性成份與其他賦形劑黏結在 一起。用於固體醫藥組合物之黏結劑包括（例如）阿拉伯 膠、海藻酸、聚羧乙烯製劑（例如，卡波姆（Carb〇p〇l))、幾 甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化 植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如，Klucel⑧卜 經丙基甲基纖維素（例如，Methocel®)、液體葡萄糖、石夕 酸鎂鋁、麥芽糊精、曱基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙 烯啦咯啶酮（例如，Kollidon®、Plasdone(g))、預膠凝殿 粉、藻酸鈉、及/或澱粉。 經壓製固體醫藥組合物在患者胃中之溶解速率可藉由向 該組合物中添加崩解劑來增加。崩解劑包括（例如）海藻 酸、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如，

Sol®、Primellose®)、膠狀二氧化矽、交聯羧甲基纖維素 納、交聯聚乙烯吼洛啶酮（例如，K〇llidon(g)、 Polyplasdone®)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶 纖維素、波拉克林鉀（polacrilin potassium)、纖維素粉、預 膠凝澱粉' 藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉（例如，Expl〇tab(g))、 及/或澱粉。 可添加滑動劑以改良未經壓縮固體組合物之流動性並改 良劑量之準確性。可⑽滑動劑之賦形劑包括⑼如）㈣ 二氧化石夕、三石夕酸鎮、纖維素粉、搬粉、滑石粉及/或磷 酸三鈣。 當藉由壓製粉末狀組合物製造諸如錠劑等劑型時，該挺 合物經受來自衝壓機及模具之壓力…些賦形劑及活性成 120482.doc -13 - 200812943 份易於黏附至該衝壓機及模具之表面，此可導致產品具有 凹痕及其他表面不規則性。可將一種潤滑劑添加於該組合 物以減少黏附並使該產品易於自該模具釋放。潤滑劑包^ (例如）硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕橺酸硬 脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二 醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂 酸、滑石粉、及/或硬脂酸鋅。 矯味劑及/或香味增強劑使得該劑型對患者而言更可 口。可納入本發明之組合物中用於醫藥產品之常用矯味劑 及/或香味增強劑包括（例如）麥芽醇、香草醛、乙香草醛、 薄荷醇、擰檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇、及/或酒石酸。 固體及液體組合物亦可使用任何醫藥上可接受之著色劑 染色以改良其外觀及/或有利於患者辨別該產品及單位劑 置水平。 在本發明液體醫藥組合物中，可將替加環素及任何其他 固體賦形劑溶解於或懸浮於諸如水、植物油、醇、聚乙二 醇、聚丙二醇或甘油等液體載劑中。 液體醫藥組合物可包含乳化劑以使不溶於該液體載劑之 活性成份或其他賦形劑均勻地分散於整個組合物中。可用 於本發明液體組合物之乳化劑包括（例如）明膠、蛋黃、絡 蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、磺蓍膠、角又菜膠、果膠、甲 基纖維素'聚羧乙烯製劑、十八十六醇、及/或十六醇。 本發明之液體醫藥組合物亦可包含增黏劑以改良該產品 之口感及/或塗敷胃腸道襯膜。該等試劑包括（例如）阿拉伯 120482.doc -14- 200812943 膠、海澡酸、膨潤土、聚缓乙烯製劑、叛甲基纖維素約或 納、十八十六醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾 膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 麥芽糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶鲷、碳酸丙二酯、丙 二醇藻酸酯、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉磺蓍膠、 及/或黃原膠。 亦可添加諸如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜 (aSPartame)、果糖、甘露糖醇、及轉化糖等甜味劑以改良 \ 味道。 可以攝食安全之水平添加諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥 基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、及乙二胺四乙酸等防腐劑及 螯合劑以改良儲存穩定性。 根據本發明，液體組合物亦可包含緩衝劑，例如，葡萄 糖酸、乳酸、檸檬酸、或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、擰 檬酸鈉、或乙酸鈉。賦形劑及所用數量之選擇可容易地由 調配專業人員根據經驗並計及該領域中之標準程序及參考 工作來確定。 k 本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、團塊及經壓縮組 合物。該等劑量包括適用於口服、經口、直腸、非經腸 (包括皮下、肌内及靜脈内）、吸入及經眼投與之劑量。儘 官在任何給定情況下最適宜投與應取決於正治療病狀之性 質及嚴重程度，但本發明之最佳途徑係口服。該等劑量可 採用方便的單位劑型且可藉由醫藥技術中習知之任何方法 製備。 120482.doc -15- 200812943 劑型包括諸如錠劑、粉末、膠囊、栓劑、藥囊、片劑、 及菱形錠劑等固體劑型、以及液體糖漿、懸浮液及酏劑。 本發明劑型可為在硬或軟外殼中包含該組合物、較佳本 發明之粉末狀或顆粒狀固體組合物之膠囊。該外殼可由明 膠製成且視情況包含增塑劑（例如甘油及山梨醇）、及遮光 劑或著色劑。 該活性成份替加環素及賦形劑可根據該項技術中習知之 方法調配成組合物及劑型。 一種用於製錠或膠囊填充之組合物可藉由濕造粒製備。 在濕造粒中，將一些或所有活性成份及成粉末形式之賦形 Μ摻合併在使得該等粉末結成顆粒之液體（通常為水）之存 在下進一步混合。將該等顆粒篩分及/或研磨、乾燥，並 然後篩分及/或研磨成合意粒徑。然後可將該顆粒製成錠 ^ 或在製錠之前添加諸如滑動劑及/或潤滑劑等其他賦 形劑。 可藉由乾摻合方便地製備製錠組合物。舉例而言，可將 忒等活性劑及賦形劑之摻合組合物壓縮成小塊或薄片並然 後粉碎成壓實顆粒。該等壓實顆粒可隨後壓成錠劑。 作為乾造粒之替代方案，可使用直接壓縮技術將摻合組 古物直接壓縮成壓製劑型。直接壓縮產生更均勻錠劑而無 茅員乎办 广°尤其適用於直接壓縮製錠之賦形劑包括微晶纖維 素噴霧乾燥乳糖、二水合磷酸氫鈣及膠狀二氧化矽。該 等及其他賦形劑在直接壓縮製錠中之正確使用已為該項技 術中彼等具有經驗及熟悉直接壓縮製錠之具體調配困難者 120482.doc -16- 200812943 所習知。 本發明之膠囊填充可包括任何前述參照製錠闡述之換合 物及顆粒，但其不經受最終製錠步驟。 本發明亦提供方法，其包括投與替加環素之醫藥調配 物。替加環素較佳經調配用以藉由注射投與哺乳動物、較 佳人類。替加環素可調配成(例如)黏性液體溶液或懸浮 液、較佳透明溶液用於注射。該調配物可包含一或多種溶 劑。-適宜溶劑可藉由考慮溶劑在各pH水平下《物理及化 學穩定性、黏度（其可允許注射）、流動性、彿點、可混性 及純度來選擇。適宜溶劑包括醇USP、苄醇NF、苯甲酸苄 基醋USP及t麻油usp。諸如緩衝劑、增溶劑及抗氧化劑 等/、他物貝尤其可添加於該組合物中。Ansel等人之

Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 第7版。 ’ 本發明亦提供在哺乳動物、較佳人類中治療感染之方 法，其係藉由投與治療有纟量之本文所揭示替力口環素結晶 型〇 儘官已經闡述本發明，但將藉由以下非限制性實例進一 步閣釋本發明。儘管已參照具體較佳實施例及說明性實例 如此闡述本發明，但彼等熟悉該項技術者可瞭解對所述及 所繪示本發明進行修改而不背離說明書中所揭示本發明之 精神及範圍。該等實例係經闡述以有助於理解本發明，但 並非意欲且不應理解為以任何方式限制其範圍。該等實例 並不包括傳統方法之詳細說明。該等傳統方法已為熟悉該 120482.doc -17- 200812943 版物中。Polymorphism in and the Pharmaceutical 本文所提及之所有參考文 項技術者所習知且闌述於若干出

Pharmaceutical

Solids，Drugs

Sciences，第95卷可作為導則。 獻皆以其整體納入。 實驗 X-射線粉末繞射數據係藉由使用該項技術中習知之方 法、使用配備有固態監測器之SCINTAG粉末χ-射 X’TRA型來獲得。其使 八便用1.5418埃之銅輻射。使用帶 背景之圓形銘樣品架。掃描參數包括：範圍：2。至价 t掃描模式：連續掃描；步長：0 05。。旋轉速率為3。, 分鐘。所有峰位置皆在士〇2度20内。 實例1 :型I替加環素之製備 將非晶形替加環素粉末與甲苯在環境溫度下在開口容器 中一起授拌直至溶劑蒸發掉為止。將剩餘固體收集並確； 為型I。 心 〇 實例2 :型II替加環素之製備 將非晶形替㈣素粉末與乙腈在環境溫度下在開口容器 中-起攪拌直至溶劑蒸發掉為止。將剩餘固體收集並 為型II。 & 實例3 :型型I及π替加環素之製備 藉由將固體替加環素樣品與幻中所列示之溶劑以對應 :表1中所列示之比例的適當數量混合來製锴替加環素： 浮液。然後將該混合物在表丨中所指定之條 /、T卜慢祥。過 120482.doc 18 200812943 濾該懸浮液並空氣乾燥濾餅，獲得所謂的濕材料。在某些 實驗（該表中所指示）中，該濕材料進一步於約4〇。〇下在真 空中乾燥過夜且由此獲得之固體稱為乾材料。 表1 ·根據實例1該等實驗之結果 r \

0/11==過夜 實例4 :型π替加環素之製備

，固體替加環素樣品溶於1>2二甲氧基乙烧中，然後向 :::液中添加正庚烷以誘導沉澱。將所形成之懸浮液於 衣兄/皿度下攪拌約i小時餅然後過濾、。將如此獲得之固體 於、、勺40 C下在真空中乾燥過夜以獲得型II。 【圖式簡單說明】 之粉末X-射線繞射圖案。 藉由實例1所製備）之粉末X-射線 圖1繪示非晶形替加環素 圖2繪示型I替加環素（如 繞射圖案。 實例2所製備）之粉末X-射 圖3繪示型Π替加環素（如藉由 線繞射圖案。 120482.doc •19-

Claims (1)

1. 200812943 十、申請專利範圍··

   一種結晶替加環素 9·1 、 11.4 、 14.0及 2. 其特徵在於粉末XRD 15·7±0·2度2Θ處具有峰。 圖案在約4.2、 如請求項1之結 XRD圖案在約8 3 具有峰。 晶替加環素，其特徵進一步在於粉末 16·6、18.1、21.0、及 2ΐ·7±〇.2 度 2Θ 處 3·如請未们之結晶替加環素，其特徵進—步在於粉末 XRD圖案如圖2中所示。

   〇 4·如：求項1之結晶替加環素，其中該結晶替加環素係以 組口物形式存在’該組合物含有的任何其他形式替加環 素少於約20%。 5·如請求項4之結晶 組合物形式存在， 素少於約1〇〇/0。 替加環素，其中該結晶替加環素係以 該組合物含有的任何其他形式替加環 6. 項5之結晶替加環素，其中該結晶替加環素係以 、’且》㈣式存在’該組合物含有的任何其他形式替加環 素少於約5%。 其中该結晶替加環素係以 其中該結晶替加環素且有 其中該結晶替加環素具有 其中該結晶替加環素具有 7·如請求項1之結晶替加環素， 實質純之形式存在。 8·如請求項1之結晶替加環素， 約300微米之最大粒徑。 9·如請求項8之結晶替加環素， 小於約200微米之最大粒徑。 1〇·如請求項9之結晶替加環素， 120482.doc 200812943 小於約100微米之最大粒徑。 η·如印求項ίο之結晶替加環素，其中該結晶替加環素具有 小於約50微米之最大粒徑。 12· -種結晶替加環素’其特徵在於粉末^糊案在約μ、 9.8 18.1、20.2、及 21·6±〇·2 度 2Θ 處具有峰。 13·如明求項12之結晶替加環素’其特徵進 XRD圖案在約68、12」 μ 不 a ^ ^ I2·6、23.3、及 26·8±0·2度 2Θ處 具有峰。 14. 如請求項12之結晶替加辛 衣系具特被進一步在於粉末 XRD圖案如圖3中所示。 15. Γίί項12之結晶#加環素’其中該結晶替加環素係以 ^式存在’該組合物含有的任何其他形式替加 素少於約20%。 16·如請求項15之結晶替加環 ” 中5亥、、、口日日替加環素係以 、、且a物形式存在，該組合物人 物s有的任何其他形式替加環 Ο 素少於約10%。 17項16之結晶替加環素，其中該結晶替加環素係以 辛存在，該組合物含有的任何其他形式替加環 素v於約5 %。 其中該結晶替加環素係以 其中該結晶替加環素具有 其中該結晶替加環素且有 18·如請求項12之結晶替加環素， 實質純之形式存在。 19·如請求項12之結晶替加環素， 具有約3〇〇微米之最大粒徑。 20.如請求項19之結晶替加環素 120482.doc 200812943 小於約200微米之最大粒徑。 21_如請求項20之結晶替加環素，其中該結晶替加環素具有 小於約1 0 〇微米之最大粒徑。 ' 22·如凊求項21之結晶替加環素，其中該結晶替加環素具有 小於約50微米之最大粒徑。 ^

   ί) 23. —種製備結晶型替加環素之方法，該替加環素之特徵在 於粉末XRD圖案在約4·2、91、114、14〇及'Η·?土 U度 2Θ處具有峰，該方法包括自選自由飽和。售、芳： C5-C8：)：f、甲基乙基酮、乙酸乙§旨及甲苯組成之群之溶劑 結晶替加環素。 24·如請求項23之方法，其中該溶劑係選自由苯 '甲苯及二 甲苯組成之群。 25.如請求項23之方法，其中該結晶包括以下步驟·· a) 製備替加環素存於該溶劑中之溶液；及 b) 蒸發該溶劑以獲得該結晶型。 26·如請求項25之方法， 27·如請求項23之方法， 量之比為約10至約3 〇 28.如請求項27之方法， 量之比為約20。 其進一步包括攪拌該溶液之步驟。 其中該溶劑的體積與替加環素的重 〇 其中該溶劑的體積與替加環素的重 29· —種製備結晶型替加環音 衣常之方法，該替加環素之特徵在 於粉末XRD圖案在約9 5、9 s 1〇 ^ 9·8、18.1、20.2、及 21.6士0.2 度2Θ處具有峰，該方法包 匕枯自選自由飽和Cw腈組成之 群之溶劑結晶替加環素。 120482.doc 200812943 3 0·如請求項29之方法，其中該溶劑係乙腈。 31·如明求項29之方法’其中該結晶包括以下+ a) 製備替加環素存於該溶劑中之溶液；及 b) 蒸發該溶劑以獲得該結晶型。 32.如請求項31之方法 30°C之溫度下。 其中係將該溶液維持在約-HTC至約 至約 33.如請求項32之方法，其中係將該溶液維持在約 2 5 °C之溫度下。 34.如請求項29之方法，其中係將該溶液維持約丨小時。 35·如請求項29之方法’其進一步包括攪拌該溶液之步驟。 36. -種製備結晶型替加環素之方法，該替加環素之特徵名 於粉末XRD圖案在約9_5、9.8、18」、2〇2、及Μ 6士 〇 度2晴具有峰，該方法包括自二甲氧基乙貌與正庚燒之 混合物結晶替加環素。 37·如請求項36之方法，其中該結晶包括以下步驟： U a) 製備替加環素存於二甲氧基乙烷中之溶液； b) 將正庚烷混合至該溶液中以獲得懸浮液；及 c) 自該懸浮液中回收該結晶替加環素。 步包括攪拌該懸浮液之步 3 8 _如請求項3 6之方法，其進一

   39· -種醫藥調配物，其包括如請求項a。之結晶替加環 素中的至少一種形式及醫藥上可接受之賦形劑。 後如請求項39之醫藥調配物，其中該賦形劑係選自由稀釋 劑、黏結劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、橋味劑、及著 120482.doc 200812943 色劑組成之群。 41.種製備醫藥調配物之方法，該醫藥調配物包括如請求 項1及12之結晶替加環素中的至少一種形式及醫藥上可 接受之賦形劑。 ^醫藥^周配物’其包括根據本發明方法製備的如請求 、2之結晶替加環素中的至少一種形式及醫藥上可 接受之賦形劑。 μ ί 樂調配物，其中該賦形劑係 劑、黏結劑、崩紐” 、目由稀釋 色劑組成之群。 不浏及者 44· 一種如請求 治療遭受感染之!1合物的錢’其係用於製造供 '、之甫乳動物用之醫藥。

   120482.doc