BRPI0702875A2 - formas cristalinas de tigeciclina e seus processos de preparação - Google Patents
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Abstract
FORMAS CRISTALINAS DE TIGECICLINA E SEUS PROCESSOS DE PREPARAçãO. A presente invenção está relacionada à Tigeciclina cristalina sólida e suas formas cristalinas.
Description
FORMAS CRISTALINAS DE TIGECICLINA E SEUS PROCESSOS DEPREPARAÇÃO
Referência cruzada aos requerimentos relacionadosEste requerimento reivindica^ o beneficio dorequerimento de patente provisória norte-americana comdata de preenchimento em 24 de abril de 2006 e orequerimento de patente provisória norte-americana n°60/794.763, preenchido era Io de maio de 2006, cujasdivulgações estão incluídas aqui para referência.
Campo da invenção
A presente invenção está relacionada a formascristalinas de tigeciclina e seus processos de preparação.
Antecedente da invenção
Atigeciclina (CAS 220620-09-7), (4S, 4aS, 5aR, 12aS}~9-(2-(tert-butilamino) acetamido)-4,7-bis (dimetilamino)-1,4,4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octa-hidro-3, 10, 12, 12a-tetra-hidróxi- 1, 11— dioxo-2-naftacenecarboxamida, é a primeiradroga de uma nova geração de antibióticos de tetraciclinadenominados glicilciclinas. A tigeciclina tem uma faixa debioatividade maior do que a tetraciclina pai e seusanálogos descobertos até agora. Além disso, ela pode seradministrada com menos freqüência e/ou em doses menores.
A tigeciclina foi introduzida e comercializada pelaWyeth sob a marca TYGACIL® e é especialmente indicadacontra -infecções letais agudas causadas pelas bactériasGram-negativas. 0 TYGACIL® é comercializado como um póliofilizado ou bolo para injeção intravenosa. A substânciada droga não contém excipientes nem conservantes.
A tigeciclina tem a seguinte estrutura:Tigeciclina: Ο29Η39Ν5Ο8 MW: 585,65 g/mol
e divulgadas nas patentes norte-americanas n°s. 5.494.903 e5.284.963.
A patente norte-americana 5.675.030 descreve um métodoespecifico para obter Tigeciclina sólida por evaporação deuma solução de diclorometano. O requerimento P.C.T. n°. WOt2006128150 divulga formas cristalinas e seus processos.
A presente invenção está relacionada às propriedadesfísicas do estado sólido da Tigeciclina. Essas propriedadespodem ser influenciadas pelo controle de condições sob a,squais a Tigeciclina é obtida na forma sólida. Aspropriedades físicas do estado sólido incluem, por exemplo,fluidez do sólido triturado. A fluidez afeta a facilidadecom que o material é manipulado durante o processamento emum produto farmacêutico. Quando as partículas do compostoem pó não fluem entr-e elas facilmente, um especialista emformulação deve precisar usar os glidantes como dióxido desilício coloidal, silicato de magnésio, amido ou fosfato decálcio tribásico.
Outra propriedade de estado sólido importante de umcomposto farmacêutico é sua velocidade de dissolução emfluido aquoso. A velocidade'de dissolução de um ingredienteativcò no fluido estomacal de um paciente pode terconseqüências terapêuticas, pois impõe um limite superiorna velocidade em que um ingrediente ativo administradooralmente pode atingir o fluxo sangüíneo do paciente. Avelocidade de dissolução também é considerada na formulaçãode xaropes, elixires e outros medicamentos líquidos. Aforma de estado sólido de um composto também pode afetarseu comportamento em compactação e sua estabilidade dearmazenamento.
Essas características físicas práticas sãoinfluenciadas pela conformação e orientação de moléculas nacélula unitária, que define uma forma polimorfa especificade uma substância. A forma polimorfa pode causar elevaçãoao comportamento térmico diferente daquele do materialamorfo ou outra forma polimorfa. 0 comportamento térmico émedido no laboratório por essas técnicas como ponto defusão capilar, análise . termogravimétrica ("TGA") ecalorimetria de varredura diferencial ("DSC") e pode serutilizado para distinguir algumas formas polimorfas deoutras. Uma forma polimorfa especifica também pode indicaras propriedades espectroscópicas distintas que podem serdetectáveis pela cristalografia em raios -X por pó,espectrometria de NMR em estado sólido 13C e espectrometriapor infravermelho.
De modo geral, o sólido cristalino melhorou aestabilidade química e física na forma amorfa, e formas combaixa cristalinidade. Elas também podem apresentarhigroscopicidade, propriedades de massa e/ou fluidez.
A descoberta de novas formas polimorfas de um compostoútil farmaceuticamente fornece uma nova oportunidade paraaprimorar as características de desempenho de um produtofarmacêutico. Ele aumenta a variedade de materiais que umcientista da formulação tem disponível para projeto, porexemplo, unia forma de dosagem farmacêutica de uma droga comum pérfil de liberação pretendido ou outra característicadesejada. Há uma necessidade na arte de Tigeciclinacristalina e suas formas polimorfas.
Sumário da invenção
Em uma primeira representação da presente invenção, éfornecido um solvato de tigeciclina. Preferencialmente, osolvato é um solvato de metil etil cetona ("MEK") ou umsolvato de etil acetato.
Em outra representação da presente invenção, éfornecida uma forma cristalina de Tigeciclina,caracterizada por reflexos de difração de raios X por pó aaproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 e 15,7 ±0,2 grausdois-theta. A forma cristalina pode ser um solvato de etilacetato ou um solvato de MEK.
Em outra representação, a presente invenção forneceuma forma cristalina de Tigeciclina, caracterizada porreflexos de difração de raios X por pó a aproximadamente9,5, 9,8, 18,1, 20,2 e 21,6 ± 0,2 graus dois-theta.
Sob outro aspecto, a presente invenção fornece métodospara o preparo das formas cristalinas acima.
Sob outro aspecto,a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que consiste em pelo menos uma dasformas cristalinas de Tigeciclina descritas cima,desenvolvida pelos processos da presente invenção e um oumais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
A presente invenção ainda fornece um processo para opreparo de uma formulação farmacêutica que consiste nacombinação de uma ou mais formas cristalinas de -5Figeciclinadescritas acima com pelo menos um excipiente aceitávelfarmaceuticamente.
A presente invenção ainda fornece o uso de pelo menosuma das formas cristalinas · de Tigeciclina descritas acimapara a fabricação de uma composição farmacêutica para otratamento de infecções.
Breve descrição das figuras
A figura 1 ilustra um padrão de difração de raios Xpor pó para tigeciclina amorfa.
A figura 2 ilustra um padrão de difração de raios Xpor pó para uma forma cristalina de Tigeciclinacaracterizada pelos reflexos da difração dos raios X no póa aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 e 15,7 ±0,2 grausdois-theta (conforme preparado pelo exemplo 1).
A figura 3 ilustra um padrão de difração de raios Xpor pó para uma forma cristalina de Tigeciclinacaracterizada pelos reflexos da difração dos raios X no póa aproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 e 21,6 ± 0,2 grausdois-theta (conforme preparado pelo exemplo 2).
Descrição detalhada da invenção
Conforme usado aqui, o termo "temperatura ambiente"refere-se a uma temperatura entre aproximadamente 15°C aaproximadamente 30°C. Além disso, o termo "evaporaçãoespontânea" refere-se à evaporação de um solvente a partir(de uma mistura, solução ou suspensão sem a manipulação datemperatura e/ou pressão do ambiente de tal mistura,solução ou suspensão. De modo geral, essa evaporaçãoespontânea ocorre aproximadamente à temperatura ambiente eaproximadamente à pressão atmosférica.
Conforme usado aqui, "solvato" refere-se a uma formacristalina que incorpora solvente em um nivel superior, aaproximadamente 1% por peso.
A patente norte-americana n° 5.675.030 menciona oisolamento de Tigeciclina sólida pela evaporação de umasolução de diclorometano. De acordo com a figura 1, arepetição da evaporação da etapa de diclorometano resultaem Tigeciclina amorfa.
A presente invenção fornece solvato de Tigeciclina.Preferencialmente, o solvato é um solvato MEK ou ura -solvatode etil acetato.
A presente invenção fornece uma forma cristalina deTigeciclina, caracterizada por reflexos de difração deraios X por pó a aproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 e15,7 ± 0,2 graus dois-theta. Esta forma cristalina pode serainda caracterizada pelos reflexos de difração de raios Xpor pó a aproximadamente 8,3, 16,6, 18,1, 21,0 e 21,7 ± 0,2graus dois-theta ou conforme representado na figura 2.Preferencialmente, esta forma cristalina de Tigeciclinaestá em uma forma consideravelmente pura, com menos deaproximadamente 20% de qualquer outra forma de Tigeciclinapresente, mais preferencialmente, com menos deaproximadamente 10% de qualquer outra forma de Tigeciclinapresente, ainda com mais preferência, menos deaproximadamente 5% de qualquer outra forma de Tigeciclinapresente e, na melhor das hipóteses, com menos deaproximadamente 2% de qualquer outra forma presente deTigeciclina. Esta forma cristalina pode ser um solvato deMEK ou etil acetato, dependendo do solvente do qual épreparado.
Quando esta forma é preparada de MEK, ela mostra umaperda de peso de aproximadamente 11,7% conforme medido pelaanálise térmica gravimétrica ("TGA") no intervalo deaproximadamente 25°C a aproximadamente 180°C. Um conteúdode água de aproximadamente 1,4% foi medido por. Karl Fisherpara este solvato. Esta forma é preferencialmente ummonossolvato de MEK e, portanto, contém aproximadamente 10%a aproximadamente 12% de solvente.
Quando es-W forma é preparada de etil acetato, émostrada uma perda de peso de aproximadamente 16,5%conforme medido por TGA no intervalo de aproximadamente25°C a aproximadamente 180°C. Um conteúdo de água deaproximadamente 0,7% foi medido por Karl Fisher para estesolvato. A presente invenção fornece processos para opreparo de forma de Tigeciclina descrita acima, queconsiste no preparo e na manutenção de uma' mistura deTigeciclina, preferencialmente, Tigeciclina amorfa, em umsolvente selecionado do C5-C8 hidrocarboneto saturado ouaromático, uma cetona de ponto de ebulição e um éster deponto de ebulição. Preferencialmente, a mistura é mantidapor pelo menos aproximadamente uma hora. Maispreferencialmente, o solvente evapora espontaneamente.
Uma cetona ou éster de ponto baixo de ebulição épreferencialmente uma cetona ou éster que tem um ponto deebulição de menos de aproximadamente 120°C.
Preferencialmente, o solvente é selecionado debenzeno, tolueno, xileno, MEK ou etil acetato. Maispreferencialmente, o solvente é tolueno.
Preferencialmente, a mistura ou a solução é mantida auma temperatura entre aproximadamente JD0C a aproximadamente40°C, mais preferencialmente à temperatura ambiente oumenos. Ainda com mais preferência, a mistura é agitada.
De modo geral, a mistura é mantida por·, pelo menosyaproximadamente 0,5 hora, preferencialmente, por mais deaproximadamente 6 horas, mais preferencialmente entreaproximadamente 12 a 16 horas, embora o período varie,dependendo da quantidade· de material sendo cristalizado,entre outros fatores. Os padrões de difração de raios X porpó periódicos podem ser registrados até que a formadesejada seja obtida.
Preferencialmente, o solvente está em uma proporção deTigeciclina de volume para peso de aproximadamente 10 aaproximadamente-- 30preferencialmente em uma proporção de-volume para peso de aproximadamente 20. Preferencialmente,ao usar o MEK como ura solvente, o precipitado obtido ésecado, ainda mais preferencialmente, o precipitado ésecado por aproximadamente 15 horas a aproximadamente 40°C.
A presente invenção fornece outra forma cristalina deTigeciclina, caracterizada por reflexos de difração deraioá X por pó a aproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 e21,6 ± +0,2 graus dois-theta. Esta forma cristalina podeainda ser caracterizada por reflexos de difração de raios Xa aproximadamente 6,8, 12,1, 12,6, 23,3 e 26,8 ±0,2 grausdois-(:heta ou consideravelmente conforme representado nafigura 3. Preferencialmente, esta forma cristalina deTigeciclina está consideravelmente na forma pura, com menosde aproximadamente 20% de quaisquer outras formas deTigeciclina, mais preferencialmente, menos deaproximadamente 10% de quaisquer outras formas deTigeciclina, ainda mais preferencialmente com menos deaproximadamente 5% de quaisquer outras formas deTigeciclina e, na melhor das hipóteses, com menos deaproximadamente 2% de quaisquer outras formas deTigecielina.
Uma perda de peso de até aproximadamente 1,1% foimedida por TGA em intervalo de aproximadamente 25°C aaproximadamente 180°C. 0 conteúdo da água de atéaproximadamente 1% foi medido por Karl Fisher.
A presente invenção fornece processos para o preparoda forma cristalina de Tigeciclina, caracterizado pelosreflexos de difração de raios X por pó a aproximadamente9,5, 9,8, 18,1, 20,2 e 21, 6 ± 0,2 graus dois-theta, queconsiste no preparo e na manutenção de uma mistura deTigeciclina, preferencialmente, Tigeciclina amorfa, em umsolvente selecionado de um Ci-5 nitrilo, por um período parapermitir a evaporação do solvente e a formação doprecipitado. Preferencialmente, a evaporação é executada auma velocidade na qual a forma cristalina é obtida. Maispreferencialmente, o solvente evapora espontaneamente. Comoalternativa, a suspensão pode ser filtrada.
Preferencialmente, o solvente acetonitrilo. Maispreferencialmente, o solvente está em uma proporção devolume para peso de Tigeciclina de aproximadamente 10 aaproximadamente 20, ainda mais preferencialmente, osolvente está em uma proporção de volume para peso deaproximadamente 20.
Preferencialmente, a mistura é mantida a umatemperatura de aproximadamente -IO0C a aproximadamente30°C, mais preferencialmente, de aproximadamente 0°C aaproximadamente 25°C. Ainda mais preferencialmente, amistura é mantida por pelo menos aproximadamente uma hora,embora seja digno de nota que, dependendo de certasvariáveis, incluindo a quantidade do material sendocristalizado, esse tempo variará.Os padrões periódicos de difração de raios X por pópodem ser usados para determinar o período necessário.Preferencialmente, a mistura é agitada. Como opção, oprecipitado pode ser secado, por exegiplo, durante a noite aaproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C,preferencialmente a aproximadamente 40°C.
Sob outro aspecto, esta forma de Tigeciclina pode serpreparada fornecendo-se uma .solução de Tigeciclina,preferencialmente na forma amorfa, em dimetoxietano ("DME',")e misturando-se uma quantidade de n-heptano para obter umasuspensão. De modo geral, uma suspensão é obtida após pelomenos aproximadamente uma hora, embora seja digno de notaque, dependendo de certas variáveis, incluindo a quantidadedo material sendo cristalizado, esse tempo variará. Ospadrões periódicos de difração de raios X por pó podem serusados para determinar o período necessário.Preferencialmente., a - suspensão pode ser agitada.Preferencialmente, a forma precipitada é recuperada dasuspensão e secada sob-vácuo.
As formas cristalinas de Tigeciclina da presenteinvenção têm um tamanho de partícula mínimo de 300μπι.Preferencialmente, essas,, formas de Tigeciclina têm uratamanho de partícula· de menòs de aproximadamente 200μιη,mais preferencialmente, com um tamanho de partículainferior a IOOym e, na melhor das hipóteses, um tamanho departícula inferior a aproximadamente 50μπι.
A presente invenção fornece ainda um processo parapreparo de Tigeciclina amorfa expondo-se uma formacristalina de Tigeciclina, caracterizado pelos reflexos dê'difração de raios X por pó a aproximadamente 4,2, 9,1,11,4, 14,0 e 15,7 +0,2 graus dois-theta à umidade ambientede 100% por sete dias à temperatura ambiente.
Sob outro aspecto da presente invenção, a presenteinvenção fornece uma formulação farmacêutica que consisteem uma das formas de .Tigeciclina cristalina da presenteinvenção. Esta composição farmacêutica pode consistirtambém em pelo menos um excipiente aceitávelfarmaceuticamente.
Sob outro aspecto da presente invenção, a presenteinvenção fornece uma composição farmacêutica que consisteem uma ou mais formas de Tigeciclina cristalina dainvenção, desenvolvida pelos processos da invenção e um oumais excipientes aceitáveis farmaceuticamente.
A presente invenção ainda inclui um processo para opreparo de uma formulação farmacêutica que consiste nacombinação de uma ou mais formas cristalinas de Tigeciclinada presente invenção, com pelo menos um excipienteaceitável farmaceuticamente.
A presente invenção ainda fornece o uso de forma deTigeciclina cristalina, como formas cristalinas da presenteinvenção; para à fabricação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de infecções, incluindo infecçõesbacterianas, infecções bacterianas Gram-negativas einfecções letais. As formulações farmacêuticas dapresente invenção contêm pelo menos uma das formas deTigeciclina cristalina da presente invenção. Além daTigeciclina cristalina, as formulações farmacêuticas dapresente invenção podem conter um ou mais excipientes.Excipientes que incluem desintegradores, glidantes,ligadores, diluentes, lubrificantes, agentes aromatizantese corantes são acrescentados à formulação para vários fins.
Os diluentes aumentam a massa de uma composiçãofarmacêutica sólida e podem tornar a forma de dosagemfarmacêutica, contendo a composição, mais fácil para opaciente e para a pessoa que ministra. Os diluentes dascomposições sólidas incluem, por exemplo, celulosemicrocristalina (por exemplo Avicel®) , celulose microfina,lactose, amido, amido pré-gelat.inizado, carbonato decálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos, dextrina,dextrose, diidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfatode cálcio tribásico, caulim, carbonato de magnésio, óxidode magnésio, maltodextrina, manitol,*polimetacrilatos (porexemplo Eudragit®) cloreto de potássio, celulose por pó,cloreto de sódio, sorbitol e/ou silicato de magnésio.
As composições farmacêuticas sólidas compactadas emuma forma de dosagem, como tablete, podem incluirexcipientes cujas funções incluem auxiliar na ligação doingrediente ativo e outros excipientes juntos após acompactação. Os ligadores para composições farmacêuticassólidas incluem, por exemplo, acácia, ácido algínico,carbômero (por exemplo, carbopol), sódio decarboximetilcelulose, dextrina, etil celulose, gelatina,goma guar, óleo vegetal hidrogenado, hidroxietil celulose,hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel®) ,hidroxipropil met-i-1 celulose (por exemplo, MetKocelljy)',glucose liquida, silicato de alumínio de magnésio,maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona(por exemplo, Kollidon®, Plasdone®) , amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e/ou amido.
A velocidade de dissolução de uma composiçãofarmacêutica sólida no estômago do paciente pode seraumentada pela adição de um desintegrador à composição. Osdesirvtegradores incluem, por exemplo, ácido algínico,cálcio de carboximetilcelulose, sódio decarboximetilcelulose (por exemplo Ac-Di-Sol® Primellose) ,dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica,crospovidona (por exemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), gomaguar, silicato de alumínio de magnésio, metil celulose,celulose microcristalina, polacrilina potássica, celuloseem pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolatode amido de sódio (por exemplo, Explotab®) e/ou amido.
Os glidantes podem ser acrescentados para melhorar afluidez de uma composição, sólida não-compactada e melhorara precisão da dosagem. Os excipientes que podem funcionarcomo glidantes incluem, por exemplo, dióxido de silíciocoloidal, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido,,silicato de magnésio e/ou fosfato de cálcio tribásico.
Quando uma forma de dosagem, como um tablete, forcriada pela compactação de uma composição em pó, a1 composição será submetida à pressão de um perfurador etingidor. Alguns excipientes e ingredientes ativos têm atendência de aderir às superfícies do perfurador etingidor, o que pode fazer com que o produto tenha algumasdepressões e outras irregularidades na superfície. Umlubrificante pode ser acrescentado à composição parareduzir a aderência e facilitar a liberação do produto dotingidor. Os lubrificantes incluem, por exemplo, estearatode magnésio, estearato de cálcio, gliceril monoestearato,gliceril palmitoèstearato, óleo "dé- rícino, óleo vegetalhidrogenado, óleo mineral, polietileno glicol, benzoato desódio, lauril sulfato de sódio, fumarato estearil de sódio,ácido esteárico, silicato de magnésio e/ou. estearato dezinco.
Os agentes aromatizantes e/ou os intensificadores desabor tornam a forma de dosagem mais palatável ao paciente.Agentes aromatizantes comuns e/ou intensificadores de saborpara produtos farmacêuticos que podem ser incluídos nacomposição da presente invenção incluem, por exemplo,maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico,ácido fumárico, etil maltol e/ou ácido tartárico.
As composições de sólido e líquido também podem sertingidas usando um corante aceitável farmaceuticamente paramelhorar sua aparência e/ou facilitar a identificação doproduto e nível de dosagem unitária do paciente.
Em composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção, a Tigeciciina e quaisquer outros excipientessólidos são dissolvidos ou suspensos em um portador liquidocomo água, óleo vegetal, álcool, polietileno glicol,propileno glicol ou glicerina.
As composições farmacêuticas líquidas podem conteragentes emulsificantes para dispersar um ingrediente ativoou outro excipiente que não seja solúvel no líquidoportador uniformemente na composição. Os agentesemulsificantes que podem ser úteis nas composições líquidasda presente invenção incluem, por exemplo, gelatina, gemade ovo, caseína, colesterol, acácia, tragacanto, condruso,pectina, meti.I celulose, carbômero, cetostearil álcool e/oucetil álcool.
As composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção também podem conter um agente de intensificação deviscosidade para aprimorar o sabor do produto e/ou cobrir orevestimento do trato gastrointestinal. Esses agentesincluem, por exemplo, ,.acácia, ácido algínico, bentonita,carbômero, cálcio ou sódio de carboximetilcelulose,cetoestearil álcool, metil celulose, etilcelulose, gelatinagoma guar, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose,hidroxipropil metil celulose, maltodextrina, polivinilálcool, povidona, ~propilèno""carbonato, propileno glicolalginato, alginato de sódio, glicolato de amido sódio, gomade "tíragacanto e/ou goma de xanthan.
Os agentes adoçantes como sorbitol, sacarina, sacarinasódica, sucrose,' aspartame, frutose, manitol e açúcarinvertido podem ser acrescentados para melhorar o sabor.
Os conservantes e os agentes quelantes como álcool,benzoato de sódio, tolueno hidroxil butilado, hidroxianisolbutilado e ácido tetraacético de etilenodiamina podem seracrescentados em níveis seguros para ingestão e melhorar aestabilidade no armazenamento.
De acordo com a presente invenção, uma composiçãolíquida também pode conter um tampão como ácido glucônico,ácido lático, ácido cít.rico ou ácido acético, gluconato desódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato desódio. A seleção de excipientes e as quantidades usadaspodem ser prontamente determinadas · por cientistas daformulação com base na experiência e na consideração deprocedimentos padrão e trabalhos de referência no campo.
As composições sólidas da presente invenção incluem"pós, granulados, agregados e composições compactadas. Asdosagens incluem dosagens adequadas para administraçãooral, bucal, retal, parenteral (inclusive subcutânea,intramuscular e intravenosa), inalante e oftálmica. Emboraa administração mais adequada em um determinado casodependa da natureza e da gravidade da condição emtratamento, a via preferencial da presente invenção é aoral. As dosagens podem ser convenientemente apresentadasna forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer umdos- métodos bem conhecidos na arte farmacêutica·. As formasde dosagens incluem formas de dosagens sólidas comotabletes, pós, cápsulas, supositórios, sachês, comprimidose pastilhas, bem como xaropes, suspensões e elixires.
A forma de dosagem da presente invenção pode ser umacápsula contendo a composição, preferencialmente um--pá o-u-composição sólida granulada da invenção, dentro de umacascá rígida ou macia. A casca pode ser feita de gelatinae, opcionalmente, conter um plasticizante como glicerina esorbitol e um agente de opacificação ou corante. 0ingrediente ativo, a Tigeciclina e os excipientes podem serformulados em composições e formas de dosagem de acordo comos métodos conhecidos na arte.
Uma composição para tablete ou preenchimento decápsula pode ser preparada por granulação molhada. Nagranulação molhada, alguns ou todos os ingredientes ativose excipientes na forma de pó são combinados e, em seguida,misturados na presença de um líquido, geralmente água, quefaz cora que os pós se acumulem nos grânulos. 0 .granulado épeneirado e/ou triturado, secado e, em seguida peneiradoe/ou triturado até que seja obtido o tamanho de partículadesejado. Em seguida, o granulado pode ser transformado emtablete, ou outros excipientes podem ser acrescentadosantes da transformação em tablete, como um glidante e/ou umlubrificante.
Uma composição de tablete pode ser preparada de modoconvencional por mistura seca. Por exemplo, a composiçãocombinada dos ativos é excipientes pode ser compactada naforma esférica ou em lâmina e, em seguida, pulverizada emgrânulos compactados. Os grânulos compactados podem sercomprimidos em um tablete, em seguida.
Como uma alternativa para secar a granulação, umacomposição misturada pode ser compactada diretamente em umaforma de dosagem compacta, usando técnicas de compressãodireta., A compressão direta produz um cabletè maisuniforme, sem grânulos. Excipientes que são particularmentebem adaptados aos tabletes por compressão direta incluemcelulose microcristalina, lactose com secagem por spray,diidrato de fosfato dicálcio e sílica coloidal. 0 usoadequado destes e de outros excipientes em ""tabletes decompressão direta é conhecido por especialistas na arte comexperiência e habilidade em desafios de formulação, emparticular, de tabletes de compressão direta.
Um preenchimento de cápsula desta invenção podeconsistir em qualquer uma das combinações citadasanteriormente e granulados que foram descritos em relaçãoao formato de tabletes, mas eles não são submetidos a umaetapa de criação de tablete.
A presente invenção também fornece métodos queconsistem na administração de uma formulação farmacêuticade Tigeciclina. A Tigeciclina é preferencialmente formuladapara administração a um mamífero, preferencialmente humano,por injeção. A Tigeciclina pode ser formulada, por exemplo,como uma solução ou suspensão liquida viscosa,preferencialmente, uma solução clara, para injeção. Aformulação pode conter um ou mais solventes. Um solventeadequado pode ser selecionado considerando-se aestabilidade física e química do solvente em vários níveisde pH, viscosidade (que deve permitir o uso de seringa),fluidez, ponto de ebulição, miscibilidade e pureza. Ossolventes incluem álcool- USP, benzil álcool NF, benzi.Ibenzoato USP e óleo de:rícino USP. Substâncias adicionaispodem ser acrescentadas à formulação como buffers,solubxlizantes e antioxidantes, entre outros. Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7aedição.
A presente invenção também fornece métodos detratamento de infecções em mamíferos, preferencialmentehumanos, administ'rando-se üma quantidade terapeuticamenteefetiva de uma forma cristalina de Tigeciclina, conformedivulgado aqui.
Após a descrição da invenção, ela também é ilustradapelos seguintes exemplos sem limitação. Após a descrição dainvenção, com referência às · representações preferidas eespecíficas e ilustrada com exemplos, os especialistas naarte poderão considerar modificações na invenção, conformedescrito e. ilustrado, que não se distanciem do princípio edo escopo da invenção conforme divulgada na especificação.Os exemplos são divulgados para auxiliar na compreensão dainvenção, mas não devem ser interpretados como limitadoresdo escopo da invenção de nenhuma maneira. Os exemplos nãoincluem descrições detalhadas dos métodos convencionais.Esses métodos são bem conhecidos por pessoas deconhecimento comum na arte e são descritos em váriaspublicações. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugsand the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 pode ser usadocomo um gula. Todas as referências citadas aqui estãoincluídas integralmente.
Exemplos
Experimental ·
Os dados de difração por de raios X por pó são obtidosusando um difractômetro de raios X por pó SCINTAG modeloX'TRA, equipado com um detector de estado sólido. A"radiação de cobre de 1,5418 Â foi usada. Um suporte deamostra de alumínio redondo com fundo zero foi usado. Osparâmetros de varredura incluíram: intervalo: 2° a 40° 20;modo de varredura: varredura contínua; extensão da etapa:0,05°. A velocidade foi de 3°/min usando rotação. Todas asposições de pico estão dentro de ± 0,2 graus dois teta.Exemplo 1: Preparação de ' forma cristalina de Tigeciclina,caracterizada por um padrão XRD por pó com os picos aaproximadamente 4,2, 9,1, 11,4, 14,0 e 15,7 ±0,2 graus 2-teta.
(Forma I).
0 pó de Tigeciclina amorfa foi agitado com tolueno àtemperat-ura ambiente em um recipiente aberto até aevaporação do solvente. O sólido restante foi coletado eideat i ficado -e-omc Forma· II.
Exemplo 2: Preparação de forma cristalina de Tigeciclina,caracterizada por um padrão XRD por pó com picos aaproximadamente 9,5, 9,8, 18,1, 20,2 e 21,6 ± 0,2 graus 2-teta.
(Forma II)
0 pó de Tigeciclina amorfa foi agitado comacetonitrilo à temperatura ambiente em um recipiente abertoaté a evaporação do solvente. O sólido restante foicoletado e identificado como Forma II.
Exemplo 3: Preparação de formas de Tigeciclina I e II
Uma suspensão de Tigeciclina foi preparada misturando-se uma amostra de Tigeciclina sólida e um solvente,conforme listado na Tabela 1 em quantidades aproximadas quecorrespondem às proporções listadas na Tabela 1. A misturafoi agitada sob as condições especificadas na Tabela 1. Afiltração da suspensão e a secagem do «bolo com' ar produziuo material molhado. Em determinados experimentos (indicadosna tabela citada), o material molhado foi ainda secado aaproximadamente 40°C sob vácuo, e o sólido obtido édenominado material seco.
Tabela 1. Resultados dos experimentos de acordo com oExemplo 1
<table>table see original document page 19</column></row><table>
o/n= durante a noite
Exemplo 4: Preparação da' forma II de tigeciclina
Uma amostra de Tigeciclina sólida" foi"""dissolvida 'em1,2-çiimetoxietano e, em seguida, o n-heptano foiacrescentado na solução resultante para induzir àprecipitação. A suspensão formada foi agitada poraproximadamente uma hora à temperatura ambiente e filtrada.O sólido obtido foi secado durante a noite aaproximadamente 40°C sob vácuo para produzir a Forma II.
Exemplo 5: Preparação de Tigeciclina amorfa
A forma I, preparada de etil acetato (aproximadamente 80mg), foi exposta à umidade ambiente de aproximadamente 100%("RH") por aproximadamente Ί dias à temperatura ambiente.Após a exposição, a forma de cristal foi monitorada por XRD.<table>table see original document page 20</column></row><table>
Claims (59)
1. Forma cristalina de tigeciclina,· caracterizada por umpadrão de difração de r:a:i.os X por pó a cerca de 4,2; 9,1;-11,4; 14,0 e 15,7 graus teta dois +0,2 graus 2-teta.
2. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 1,ainda caracterizada por um padrão em pó por difração de raioXa cerca de 8,3; 16,6; 18,1; 21,0 e 21,7 graus teta dois +-0,2 graus 2-teta.
3. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 2,ainda caracterizada por um padrão em pó por difração de raioX como mostrado na Figura 2.
4. A forma:" cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações precedentes/ onde a dita forma cristalina é ummetil. etil quetone solvato de tigeciclina.
5. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 2,ainda caracterizada por uma perda de peso de cerca de 11,7%durante a cristalização, como determinada pela análisetérmijca gravimétrica.
6. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações 1-3, onde a dita forma cristalina é um etilacetato solvato de tigeciclina.
7. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 6,ainda caracterizada por uma perda de peso de cerca de 16,5%durante a cristalização, como determinada pela análisetérmica gravimétrica.
8. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações precedentes, onde a dita forma cristalina datigeciclina está presente numa composição tendo menos quecerca de 20% de qualquer outra forma da tigeciclina.
9. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 8,onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma composição tendo menos que cerca de 10% de qualqueroutra forma da tigeciclina.
10. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 9, onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma composição tendo menos que cerca de 5% de qualquer outraforma da tigeciclina.
11. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 10, onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma composição tendo menos que cerca de 2% de qualquer outraforma da tigeciclina.
12. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações precedentes, onde a dita forma cristalina datigeciclina está presente numa forma substancialmente pura.
13. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações precedentes, onde a dita forma cristalina datigeciclina tem um tamanho máximo de uma partícula de cercade 300 μη.
14. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação-13, onde a dita forma cristalina da tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca, de 200 μπι.
15. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação-14, onde a dita forma cristalina da tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca de 100 μπι.
16. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação-15, onde a dita forma cristalina da tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca de 50 μπι.
17. Forma cristalina da tigeciclina, caracterizada porum padrão em pó por difração de raio X a cerca de 9,5; 9,8;-18,1; 20,2 e 21,6 graus teta dois +0,2 graus 2-teta.
18. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação-17, ainda caracterizada por um padrão em pó por difração deraio X a- cerca de 6,8; 12,1; 12,6; 23,3 e 26,8 graus tetadois + 0,2 graus 2-teta.
19. Â forma cristalina da tigeciclina da reivindicação--2, ainda caracterizada por um padrão em pó por difração deraio X como mostrado na Figura 3.
20. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações 17-19, ainda caracterizada por uma perda depeso de cerca de 1,1% durante a cristalização, comodeterminada pela análise térmica gravimétrica.
21. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações 17-20, onde a dita forma cristalina datigeciclina está presente numa composição tendo menos quecerca de 20% de qualquer outra forma da tigeciclina.
22. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 21, onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma composição tendo menos que cerca de 10% de qualqueroutra forma da tigeciclina.
23. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 22, onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma composição tendo menos que cerca de 5% de qualquer outraforma da tigeciclina.
24. A forma .cristalina da tigeciclina da reivindicação 23, onde a dita forma cristalina da tigeciclina está presentenuma forma substancialmente pura.
25. A forma cristalina da tigeciclina de quaisquer dasreivindicações 17-24, onde a dita forma cristalina datigeciclina tem um tamanho máximo de- uma partícula de cercade 3Ç0 μπι.
26. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 25, onde a dita forma cristalina da tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca de 200 μπι.
27. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação 26, onde a dita forma cristalina da tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca de 100 μπι.
28. A forma cristalina da tigeciclina da reivindicação-27, onde a dita forma cristalina dq, tigeciclina tem umtamanho máximo de uma partícula de cerca de 50 μιιι.
29. Um processo para preparo de uma forma cristalina da«reivindicação 1, compreendendo a cristalização da tigeciclinade um solvente selecionado de um grupo constituído de um Cs-C6hidrocarboneto saturado, um C5-C6 hidrocarboneto aromático, umquetorie de baixo ponto de ebulição, e um éster de baixo pontode ebulição.
30. O processo da reivindicação 29, onde o dito quetonede baixo ponto de ebulição tem-no menor que cerca de 120°C.
31. O processo da reivindicação 29, onde o dito éster debaixo ponto de ebulição tèrfi-no menor que cerca de 120°C.
32. O processo da reivindicação 29, onde o dito solventeser selecionado do grupo constituído de tolueno, benzeno,xileno, metil etil quetone e etil acetato.
33. O processo da reivindicação 32, onde o dito solventeser tolueno.
34. O processo da reivindicação 29, onde a ditacristalização compreendendo os passos de:a) preparação de . uma solução de tigeciclina no ditosolvente; eb) evaporação do dito solvente para obter a dita formacristalina.
35. O processo da reivindicação 34, ainda compreendendoo passo de agitar da dita solução.
36. 0 processo das reivindicações 34 e 35, onde a ditasolução é mantida numa temperatura de cerca de 0°C a cerca de 40 °C.
37. O processo da reivindicação 36, onde a dita soluçãoé mantida numa temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C.
38. O processo de quaisquer das reivindicações 34-37,onde a dita solução é mantida, pelo menos', por meia hora.
39. O processo de quaisquer das reivindicações 29-34,onde o dito solvente tem em relação ao volume da tigiciclinauma proporção,, era. peso, de cerca de 10 a 30.
40. O processo da reivindicação 39, onde o dito solventetem em relação ao volume da tigiciclina uma proporção, empeso, de cerca de 20.
41. O processo para preparo da forma cristalina datigecficlina da reivindicação 17, compreendendo acristalização da tigeciclina de um solvente que compreende umC1-5 nitril saturado.
42. O processo da reivindicação 41, onde o dito solventeser o acetonitrilo.
43. O processo da reivindicação 41, onde a ditacristalização compreendendo os passos de:a) preparação de uma solução de tigeciclina no ditosolvente; eb) evaporação do dito solvente paja obter a dita formacristalina.
44. 0 processo da reivindicação 43, onde a dita soluçãoser mantida numa temperatura entre cerca de -IO0C a 30°C.
45. O processo da reivindicação 44, onde a dita soluçãoser mantida numa temperatura entre cerca de 0°C a 25°C.
46. O processo de quaisquer das reivindicações 43-45,onde a dita solução é mantida, por cerca de uma hora.
47. O processo de quaisquer das reivindicações 43-46,ainda compreendendo o passo de agitar da dita solução.
48. O processo para preparo da forma cristalina datigeciclina da reivindicação 17, compreendendo acristalização da tigeciclina de uma mistura de dimetoxietanoe n-heptano.
49. O processo da reivindicação 48, onde a ditacristalização compreendendo os passos de:a) preparação de. uma solução de tigeciclina emdimetoxietano;b) mistura do n-hetano na dita solução para obter umasuspensão; ec) recuperação da tigecicina cristalina desta suspensão.
50. O processo da reivindicação 49, ainda compreendendoo passo de agitar da dita suspensão.
51. Formulação farmacêutica compreendendo, pelo menos,uma forma cristalina da tigeciclina das,reivindicações 1 e 17e um excipiente aceitável farmaceuticamente.
52. A formulação farmacêutica da reivindicação 51, ondedito excipiente é selecionado de um grupo consistente dediluentes, desintegradores, glidantes, lubrificantes, agentesaromatizantes e corantes.
53. 0 processo para preparo das formulaçõesfarmacêuticas compreendendo, pelo menos, uma forma cristalinade tigeciclina das reivindicações 1 e 17 e um excipienteaceitável famaceuticamente.
54. Formulação farmacêutica compreendendo, pelo menos,uma forma cristalina da tigeciclina das reivindicações 1 e 17preparadas de acordo com os processos da presente invenção, euma excipiente aceitável farmaceuticamente.
55. A formulação farmacêutica da reivindicação 54, ondeo dito excipiente é selecionado de um grupo consistente dediluentes, desintegradores, glidantes, lubrificantes, agentesde sabores e corantes.
56. Uso de uma composição da reivindicação 1 ou da 17para fabricação de um medicamento para tratar infecções nasmamas.
57. 0 processo para preparação de tigeciclina amorfacompreendendo a exposição da dita forma cristalina dareivindicação 1 a cerca de 100% de umidade num ambiente decerca de 7 dias.
58. Solvato de tigeciclina.
59. 0 solvato de tigeciclina e da reivindicação 58, ondedito solvato é selecionado de um grupo constituído de umsolvatos de metil etil quetone e de etil acetato.
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