MX2007012396A - Formas cristalinas de pregabalina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difraccion en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7?? 2? 0,2?? 2?, metodos para su preparacion, sus composiciones farmaceuticas, y metodos para la preparacion de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difraccion en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2, y 23,0, 2? ?? 0,2?? 2?.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE PREGABALINA Campo de la invención

[0002] La presente invención trata sobre una nueva forma cristalina de Pregabalina, sus métodos de preparación y sus composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

[0003] (S) -Pregabalina, (S) -(+) -3- (aminometilo) -5-ácido metilhexanoico, compuesto un que tiene la estructura química, es también conocida como ?-ácido aminobutírico o (S) -3-isobutilo GABA. Se descubrió que (S) -Pregabalina, comercializada con el nombre LYRICA®, activa GAD (L-ácido glutámico decarboxilasa) . (S) -Pregabalina surte un efecto protector dependiente de la dosis en casos de convulsiones y es un compuesto activo en SNC ( sis tema nervioso central ) . (S) -Pregabalina es útil en terapias anticonvulsivas debido a que activa GAD, promueve la producción de GABA, uno de los neurotransmisores inhibitorios más importantes del cerebro que se libera en sinapsis cerebrales en un 30 por ciento. (S) -Pregabalina tiene actividad ansiolítica, anticonvulsiva y analgésica.

[0004] La patente Estadounidense N2 5.637.767 divulga la pregabalina racémica cristalina que es un monohidrato.

[0005] La presente invención se relaciona con las propiedades físicas en estado sólido de la Pregabalina. Es posible ejercer influencia sobre dichas propiedades mediante el control de las condiciones bajo las que se obtiene la Pregabalina en su forma sólida. Entre las propiedades físicas en estado sólido se encuentra, por ejemplo, la capacidad de fluidez del sólido molido. La capacidad de fluidez influye sobre la facilidad con que se manipula el material en su proceso de transformación en producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen fácilmente al pasar una al lado de la otra, el especialista en fórmulas debe tener dicha circunstancia en cuenta al elaborar la fórmula de la cápsula o pastilla, lo que puede requerir el uso de materiales que favorezcan el desplazamiento tales como el dióxido de silicio coloide, el talco, el almidón o el fosfato de calcio tribásico.

[0006] Otra propiedad importante del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en fluidos acuosos . La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido del estómago del paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite más alto a la velocidad en que un ingrediente activo administrado por vía oral puede llegar al torrente sanguíneo del paciente. La velocidad de disolución constituye también un punto que se tiene en cuenta al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma en estado sólido de un compuesto puede . también afectar su funcionamiento en procesos de compactación como también su capacidad de almacenamiento.

[0007] Estas características físicas prácticas son influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas de la célula unidad, lo que define la forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico distinto del funcionamiento del material amorfo o del de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio con técnicas tales como la de punto de fundición capilar, la de análisis termogravimétrico (TGA) y la de escaneo calorimétrico diferencial (DSC) . Dicho comportamiento térmico puede utilizarse para distinguir una forma polimórfica de la otra. Una forma polimórfica en particular puede también dar lugar a propiedades espectroscópicas distintas que podrían detectarse mediante cristalografía de rayos X en polvo, espectrometría RNM 13C en estado sólido y espectrometría infrarroja.

[0008] La presente invención también se relaciona con el solvato de Pregabalina. Cuando una sustancia se cristaliza fuera de una solución, puede atrapar moléculas de solventes a intervalos regulares en la estructura del cristal. La solvatación también afecta las propiedades físicas utilitarias del estado sólido como la velocidad de disolución y la capacidad de fluidez.

[0009] Una de las propiedades físicas más importantes de un compuesto farmacéutico, que puede formar polimorfismos o solvatos, es la solubilidad en soluciones acuosas, en especial, la solubilidad en el jugo gástrico del paciente. Otras propiedades importantes se relacionan con la docilidad de procesamiento de la forma para transformarla en dosis farmacéuticas, debido a la tendencia de las formas granuladas o en polvo a fluir y a las propiedades de la superficie que determinan si los cristales de la forma se adherirán el uno al otro cuando se compacten para formar un comprimido. [00010] El descubrimiento de nuevas formas polimórficas y de solvatos de un compuesto útil desde el punto de vista farmacéutico brinda una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico.

Aumenta el conjunto de materiales que un científico de fórmulas tiene a su disposición para el diseño, por ejemplo, de la posología farmacéutica de un fármaco que tiene un perfil de liberación proyectado u otras características deseadas.

Extracto de la invención [00011] La presente invención comprende el hemihidrato de Pregabalina cristalino. [00012] La presente invención, asimismo, incluye una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 T ± 0,2S 2 ? . [00013] La presente invención además comprende fórmulas farmacéuticas que comprenden cualquiera de las formas cristalinas de Pregabalina de la presente invención y excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. [00014] La presente invención también comprende un proceso de preparación de una fórmula farmacéutica que comprende combinar cualquiera de las formas cristalinas de Pregabalina de la presente invención con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptables . [00015] La presente invención también comprende el uso de la forma cristalina de Pregabalina de la presente invención para la producción de una composición farmacéutica. [00016] La presente invención comprende el proceso de preparación de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X en alrededor de 5 , 7 , 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0 a 2 T ± 0,2a 2 T mediante la exposición de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23, 7e 2 T ± 0,2a 2 T a humedad relativa de cerca de 80 a aproximadamente 100 por ciento, a temperatura ambiente aproximada durante, al menos, aproximadamente una semana.

Breve descripción de las figuras Figura 1. Difractograma en polvo de rayos X de la forma cristalina de la Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2T ± 0,2a 2 T .

Figura 2. Termograma TGA de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo por rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2T ± 0,2a 2 T .

Figura 3. Termograma DSC de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo por rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2T ± 0,2a 2 T .

Figura 4. Difractograma en polvo de Rayos X de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, 0S 2T ± 0,2a 2 T conforme al ejemplo 2.

Descripción detallada de la invención [00017] De la manera en que se lo utiliza en la presente, el término "Pregabalina" se refiere a la pregabalina racémica. [00018] La presente invención comprende hemihidrato de Pregabalina cristalina. [00019] La presente invención, asimismo, comprende una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 T ± 0,2a 2 ? . La forma cristalina puede caracterizarse también por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 15,5, 17,2, 23,0 y 26,0a 2 T ± 0,2a 2 T . La forma cristalina puede también identificarse, de manera sustancial, por el modelo PXRD representado en la Figura 1. [00020] Las formas cristalinas antes descriptas pueden caracterizarse asimismo por un termograma DSC con un individuo endotermo amplio de entre aproximadamente 60aC a cerca de 1002C y otro pico endotérmico a 181aC. Asimismo, la forma cristalina puede identificarse de manera sustancial mediante la curva DSC representada por la Figura 3. Igualmente, la forma cristalina puede caracterizarse por un TGA que muestre una pérdida de peso de alrededor de 4,5 por ciento hasta aproximadamente 1002C. Además, la forma cristalina puede identificarse, sustancialmente, por la curva TGA representada en la Figura 2. La forma cristalina que se describe más arriba puede ser una forma hemihidratada de Pregabalina; preferentemente, con un contenido de agua Karl-Fisher de alrededor de 5,3 por ciento con relación al peso. La forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 T ± 0,2a 2 T puede tener un punto de fundición entre alrededor de 162 aC hasta aproximadamente 1652C aproximadamente. Preferentemente, la forma cristalina antes descripta tiene un tamaño de partícula promedio menor a alrededor de 300 micrones.

Preferentemente, la forma cristalina antes descripta es pura en términos polimorfos, es decir, contiene no más de alrededor de 10% de otras formas, tales como la forma cristalina de la Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, O2 2 T ± 0,2a 2 T . Más preferentemente, la forma cristalina arriba mencionada no contiene más de alrededor de 5% de otras formas, tales como la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X en alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 T ± 0,2a 20. [00021] La invención también comprende un proceso de preparación de una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 T ± 0,2S 2 T mediante la cristalización lograda a partir de una mezcla de acetonitrilo y un alcohol. El proceso comprende la disolución de Pregabalina en una mezcla de acetonitrilo y un alcohol, el calentamiento y el enfriamiento para obtener un precipitado. Preferentemente, la mezcla luego se filtra y el sólido obtenido se seca. Preferentemente, la Pregabalina que se utiliza como material inicial es una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 T ± 0,2a 20. Preferentemente, el alcohol es alcohol C3-C9. Más preferentemente, el alcohol es n-butanol. Preferentemente, el calentamiento se hace a una temperatura de entre alrededor de 402C y 100aC aproximadamente. Más preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 aC. Más preferentemente el calentamiento se hace durante por al menos alrededor de una hora. Es más preferible que el calentamiento se haga durante alrededor de 2 horas . Preferentemente, el enfriamiento se hace a una temperatura de entre alrededor de 2 C y 152C aproximadamente. Más preferentemente el enfriamiento se hace a una temperatura de alrededor de 10 aC por un período de varias horas. Se prefiere que el enfriamiento se realice durante alrededor de 8 horas . [00022] Otro aspecto de la presente invención es un proceso de preparación de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 T ± 0,2a 2 T mediante el calentamiento de la forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo por rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 T ± 0,2a 29 a una temperatura de al menos alrededor de 100 aC durante, al menos, aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de entre alrededor de 1002C y 130aC aproximadamente, con mayor preferencia, a una temperatura de alrededor de 120aC. Es preferible que el calentamiento dure, aproximadamente, entre 30 minutos y 2 horas . Es más deseable que dicho calentamiento se realice por una hora aproximadamente. [00023] La forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, O2 2 T ± 0,2a 2 T se puede preparar, por ejemplo, conforme al proceso descripto por la Patente Estadounidense Na 5.637.767. [00024] La presente invención comprende el proceso de preparación de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de cerca de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, 02 2 T ± 0,22 2 T mediante la exposición de la Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 20 ± 0,2a 2 T a una humedad relativa de entre alrededor de 80 a 100 por ciento aproximadamente, aproximadamente a temperatura ambiente, durante al menos alrededor de una semana. Es preferible que se realice con una humedad relativa de alrededor de 100 por ciento. [00025] Las formas cristalinas de la presente invención se pueden convertir en S-pregabalina, por ejemplo, mediante la utilización de método descripto por la Patente estadounidense N2 5.637.767. [00026] La presente invención también comprende formulaciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de las formas cristalinas de Pregabalina de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables . [00027] La presente invención también comprende un proceso para preparar fórmulas farmacéuticas que comprende combinar cualquiera de las formas cristalinas de Pregabalina de la presente invención con al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables . [00028] La presente invención asimismo comprende el uso de la forma cristalina de Pregabalina de la presente invención para la producción de composiciones f rmacéuticas. [00029] Los métodos de administración de una composición farmacéutica de la presente invención pueden organizarse en varias preparaciones según la edad, el sexo y los síntomas del paciente. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulos, cápsulas, supositorios, preparaciones para inyecciones (soluciones y suspensiones) y otras similares. [00030] Las composicionee farmacéuticas de la presente invención pueden mezclarse, de manera opcional, con otras formas de Pregabalina y/o otros ingredientes activos. Asimismo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes de relleno, aglomerantes, desintegrantes, inhibidores de desintegración, aceleradores de absorción, agentes humectantes, lubricantes, materiales deslizantes, surfactantes, agentes saborizantes y otros similares. [00031] Los diluyentes aumentan el tamaño de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que la forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición sea más fácil de manejar para el paciente y para el prestador del servicio de salud. Los diluyentes para composiciones sólidas pueden ser, por ejemplo, celulosa microcristalina (p. ej . AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato calcio, sulfato calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato fosfato calcio dibásico, fosfato calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magneeio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (p. ej . EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco. [00032] Las composicionee farmacéuticas eólidas que se compactan para posibilitar su dosificación, por ejemplo, los comprimidos, pueden incluir excipientes entre cuyas funciones esté la de contribuir a la unión del ingrediente activo con otros excipientes luego de su compresión. Entre los aglutinantee para composiciones farmacéuticas se encuentran la acacia, el ácido algínico, el carbomero (p. ej . carbopol), la carboximetilcelulosa sódica, la dextrina, la celulosa etílica, la gelatina, la goma guar, el aceite vegetal hidrogenado, la celulosa hidroxietílica, la hidroxipropilcelulosa (p. ej . KLUCEL®), la hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej . , METHOCEL®), la glucosa líquida, el silicato de aluminio de magneeio, la maltodextrina, la metilceluloea, loe polimetacrilatoe , la povidona (p. e . KOLLIDON®, PLASDONE®) , el almidón pregelatinizado, el alginato de eodio y el almidón. [00033] Ee poeible aumentar la velocidad de disolución en el estómago del paciente de una composición farmacéutica sólida compactada mediante la adición de un desintegrante a dicha composición. Los desintengrantee pueden eer ácido algínico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica (p. ej . AC-DI-SOL®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicona coloide, croscarmelosa sódica, crospovidona (p. ej . KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de aluminio y magnesio, celulosa metílica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato de almidón sódico (p. ej . EXPLOTAB®) y almidón. [00034] Se pueden agregar agentes deelizantee a fin de mejorar la capacidad de fluidez de una compoeición sólida no compactada y para mejorar la precieión de la doeificación. Entre loe excipientes que pueden funcionar como agentes deslizantes se encuentran el dióxido de eilicona coloidal, el trieilicato de magneeio, la celuloea en polvo, el almidón, el talco y el fosfato calcico tribásico. [00035] Cuando la forma de una dosificación, por ejemplo un comprimido, se logra mediante la compactación de una composición en polvo, dicha composición se somete a la presión de un artefacto para perforar y teñir. Algunos de loe excipientes y de los ingredientes activos tienden a adherirse a las superficies de dicho artefacto, lo que puede causar que el producto tenga marcas u otras irregularidades en su superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y permitir que el producto se libere del artefacto máe fácilmente. Loe lubricantee pueden ser eetearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de gliceril, gliceril palmitoeetearato, aceite de rieino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, glicol polietileno, benzoato de eodio, sulfato laurílico de sodio, fumarato estearílico de eodio, ácido eeteárico, talco y cinc eetearato. [00036] Loe agentee eaborizantee y los que mejoran el sabor hacen que la forma de doeificación sea más agradable para el paciente. Los agentes saborizantee y los que mejoran el eabor comunes destinados a productos farmacéuticos que pueden incluirse en la compoeición de la preeente invención incluyen el maltol, la vainillina, la vainillina etílica, el mentol, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el maltol etílico y el ácido tartárico. [00037] Lae compoeicionee líquidae y sólidas pueden también teñirse con la utilización de colorantes de aceptación farmacéutica para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación por parte del paciente del producto y del nivel de dosificación por unidad. [00038] En las composicionee farmacéuticas líquidas de la presente invención, la pregabalina y cualquier otro excipiente sólido ee dieuelven o ee encuentran euependidoe en un vehículo líquido tal como el agua, el aceite vegetal, el glicol de polietileno, el glicol de propileno o la glicerina. [00039] Las compoeicionee farmacéuticas líquidae pueden contener emulsionantes para dispersar de manera uniforme en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sean solublee en un vehículo líquido. Entre loe emulsionantes que pueden ser útiles en composicionee líquidas de la presente invención se encuentran, por ejemplo, la gelatina, la yema de huevo, la caseína, el colesterol, la acacia, el tragacanto, el chondrus, la pectina, la celulosa metílica, el carbómero, el alcohol cetoeetearílico y el alcohol cetílico. [00040] Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden también contener un agente para aumentar la viscosidad que mejore la sensación en la boca que produce el producto y/o cubra las paredes del tracto gastrointeetinal . Talee agentes pueden ser la acacia, la bentonita de ácido algénico, el carbómero, la carboximetilcelulosa calcica o sódica, el alcohol cetoestearílico, la celuloea metílica, la celulosa etílica, la goma guar gelatinosa, la celulosa metílica hidroxipropilo, la maltodrexina, el alcohol polivinilo, la povidona, el carbonato propileno, el alginato glicol propileno, el alginato de sodio, el glicolato de almidón eódico, el tragacanto de almidón y la goma xantán. [00041] Se pueden agregar agentee endulzantee para mejorar el eabor. Por ejemplo, el sorbitol, la sacarina, la sacarina sódica, la sacarosa, el aspartamo, la fructosa, el manitol y la azúcar invertida . [00042] Se pueden agregar agentes preservativos y quelantes a niveles eeguros para la ingestión para mejorar la capacidad de almacenamiento. Entre tales agentes se encuentran el alcohol, el benzoato de sodio, el hidroxi-tolueno butilado, el hidroxianisol butilado y el ácido tetraacético etilendiamina. [00043] Según esta invención, un compuesto líquido puede asimismo contener un tapón químico para mantener el pH. Por ejemplo, ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético. El científico que prepara la fórmula puede, de manera fácil y rápida, elegir los excipientes y las cantidades sobre la base de su experiencia y en atención a los procedimientos estándaree y loe trabajos referentes en ese campo. [00044] Al preparar compuestos farmacéuticos (parenterales) inyectablee, las suspensiones y las soluciones se esterilizan y, preferentemente, ee hace isotónico en la sangre. Lae preparacionee de las inyeccionee pueden utilizar portadores conocidos en el campo de la técnica. Por ejemplo, pueden actuar como portadores para las preparaciones inyectables el agua, el alcohol etílico, el propilenglicol, el alcohol isoestearílico etoxilato, el alcohol isoestearílico polioxilado y los esteres ácidos grasoeoe de eorbitán polioxietileno, entre otroe. Una persona con conocimiento común de la técnica puede fácilmente determinar con poca o ninguna experimentación la cantidad necesaria de cloruro de sodio, de glucosa o de glicerina para hacer que la preparación inyectable sea isotónica. Se pueden agregar ingredientes adicionales; por ejemplo, agentes disolventes, agentes que funcionen como tapón químico y agentes analgésicos . [00045] Las composicionee eólidas de esta invención pueden ser polvos, granulados, agregados y composicionee compactadae. Las dosificaciones pueden ser las adecuadas para su administración por vía oftálmica, nasal, parenteral (incluso subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, bucal y oral. Aunque la forma de administración más adecuada en cada caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se trata, la vía más preferente para esta invención es la oral. Lae dosificacionee pueden preeentarse convenientemente en forma de doeie y prepararse mediante cualquiera de loe métodoe conocidoe eegún el eetado de la ciencia farmacéutica. [00046] La doeificación puede tener forma sólida, por ejemplo, loe comprimidoe, loe polvos, las cápsulas, los supositorios, los envaeee tipo "eachet", loe comprimidos con forma circular o "troches" y las pastillas, así como también los jarabes líquidos, lae euepeneiones y loe elixires. [00047] La dosificación de eeta invención puede eer en forma de una cápeula que contenga el compueeto. Preferentemente, puede ser un compuesto sólido granulado o en polvo, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta puede hacerse con gelatina y, opcionalmente, puede contener un plastificador como la glicerina y el sorbitol. Asimiemo, puede contener un agente para opacar o un colorante. [00048] El ingrediente activo y los excipientes pueden incluirse en lae fórmulas de compuestos y de dosificacionee eegún loe métodoe conocidos en la ciencia. [00049] Un compuesto de relleno de cápsulas o para hacer comprimidos puede prepararee mediante granulación húmeda. En granulacionee húmedas, ee combinan algunoe o todos los ingredientes activos y loe excipientee en forma de polvo. Luego ee loe mezcla aún máe con líquido, en general agua, que hace que el polvo ee aglutine y forme granulos . Se cuelan y/o se muelen los granulos, se los seca y luego se los cuela y/o muele hasta obtener el tamaño de partícula deseado. Después, los granulos pueden tran formaree en comprimidoe o pueden agregaree otroe excipientee, por ejemplo, una euetancia deelizante y/o un lubricante, antee de convertirloe en comprimidoe. [00050] Un compueeto con forma de comprimido puede prepararee de manera convencional mediante una mezcla en eeco. Por ejemplo, el compueeto combinado de loe agentee activoe y de loe excipientee puede compactarse y convertirse en un fragmento o una lámina y luego se puede pulverizar dicho compuesto hasta obtener granulos compactados. A continuación, se puede comprimir los granulos compactados para formar el comprimido. [00051] Otro método distinto al de granulación en seco permite comprimir directamente un compuesto mezclado y convertirlo en una forma de dosificación utilizando técnicas de compresión. La compresión directa permite obtener un comprimido más uniforme ein gránuloe . Loe excipientee que, particularmente, eon más adecuados para formar comprimidos por compresión directa pueden ser la celulosa microcristalina, la lactosa seca en rocío, el fosfato dicálcico dihidratado y el sílice coloidal. Aquellos que conocen la ciencia y tienen experiencia y capacidad para realizar formulacionee particuiaree de preparación de comprimidoe mediante compreeión directa conocen el uso adecuado de eetos y otros excipientee para crear comprimidoe mediante dicho tipo de compreeión. [00052] Cualquiera de lae mezclas y granulados mencionados que se describieron reepecto del proceeo de formación de comprimidoe puede eer parte del relleno de una cápeula de eeta invención. Sin embargo, dichas mezclas y granulados no se eometen a un paeo final de convereión en comprimido. [00053] Los compuestos sólidos de esta invención incluyen polvos, granulados, agregados y compuestos compactados. Las dosificacionee pueden eer aquellae adecuadae para su administración oftálmica, nasal, parenteral (incluso subcutánea, intramuscular e intravenoea) , rectal, bucal y oral. Lae doeificacionee pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos difundidos de la ciencia farmacéutica.

Experimental [00054] Loe datoe de difracción de polvo de rayos X se obtuvieron mediante métodos conocidos en la ciencia, mediante la utilización de un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X ' TRA provisto de un detector de estado sólido, de radiación de cobre de 1,5418A y de un recipiente de muestras de aluminio de fondo cero ("zero background") . Todas las posiciones pico fueron dentro de ± 0,2a 20. Los parámetros de exploración incluyeron: rango: 22 a 402 20; modo de exploración: continuo; tamaño de paso: 0,05a; y velocidad de 5a /min. [00055] El análisis DSC (calorímetro de barrido diferencial) se realizó con un Mettier 821 Stare. El peso de las muestras fue de alrededor de 5 mg. Las muestras se escanearon a una velocidad de 102/min entre alrededor de 302C y 2502C aproximadamente. El horno se purgó de manera conetante con gae nitrogenado a una velocidad de fluidez de alrededor de 40 ml/min. Se utilizaron crisolee de aluminio de 40 ml eetándar cubiertoe por tapas con tres agujeros. [00056] El análisie TGA (termogravimétrico) ee realizó con un termogravímetro Mettier M3. El peeo de lae mueetras fue de alrededor de 8 mg; se escanearon las muestras a una velocidad de 102C/min entre aproximadamente 232C y aproximadamente 200QC. Se extrajo un blanco de la muestra. El horno se purgó constantemente con gas nitrogenado a una velocidad de fluidez de alrededor de 40 ml/min. Se utilizaron crisolee de alúmina 150 µl cubiertos por tapae con un agujero.

Ejemplo n° 1: ejemplo comparativo eegún patente esitadounidense n° 5.637.767: preparación de una forma crietalina de Pregabal:ina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, O2 2 ? ± 0,2a 2 ? [00057] En primer lugar, se cargaron 400 g de Pregabalina cruda en un matraz de fondo redondo que contenía 2,81 de un 14 por ciento de solución acuosa de alcohol ieopropilo. La mezcla ee calentó a reflujo durante alrededor de entre 50 y 60 minutos. Luego de enfriarla a entre alrededor de 0°C y 5°C y agitarla durante entre alrededor de 60 y 90 minutos, se filtró la mezcla. El sólido se lavó con 400 ml de un 14 por ciento de solución acuosa de alcohol isopropilo, y se secó al vacío a entre alrededor de 55°C y 60°C hasta que se alcanzó un peso constante.

Ejemplo 2: preparación de una forma cristalina de Pregabilina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 ? ± 0,2a 2 ? [00058] Se preparó una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23, 02 2 ? ± 0,2a 2 ? mediante la exposición de una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 20,7, 18,2 y 23,7a 2 ? ± 0,2a 2 ? a una humedad relativa de aproximadamente 100 por ciento aproximadamente a temperatura ambiente durante alrededor de 8 días. Se determinó que el punto de fusión de la forma crietalina es entre 162° y 165°C.

Ejemplo 3 preparación de una forma cristalina de Pregabilina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 ? ± 0,22 2 ? por cristalización [00059] Se cargaron 0,5 g de una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 ? ± 0,2a 2 ? en un matraz de fondo redondo que contenía 54 ml de n-butanol y 27 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 50°C durante alrededor de 2 horas, y se enfrió a aproximadamente 10°C por un período de alrededor de 8 horas. Luego se filtró la mezcla y ee secó el sólido a 45°C bajo un vacío 10 mm Hg.

Ejemplo 5 preparación de una forma cristal:ina de Pregab:ilina carácterizada por picos ; de ; difracción en po Ívo de rayos X de aproximadamente 5 , 8, 18, ,4, 19,2, , 20,7 y 23 ,7a 2 ? ± 0 ,2a 2 ? por secado [00060] Se colocaron 200 mg de una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0a 2 ? ± 0,2 a 2 ? en un horno a 120°C durante un hora. La muestra calentada se analizó mediante XRD, y se descubrió que se trataba de una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23, 72 2 ? ± 0,2a 20. Se determinó que el punto de fusión de la forma cristalina era de 165°C.

Claims (45)

Reivindicaciones

1. Hemihidrato de Pregabalina cristalina.

2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7a 2 ? ± 0,2a 2 ?.

3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la forma crietalina también se caracteriza por picoe de difracción en polvo de rayos X de aproximadamente 15,5, 17,2, 23, 0, y 26, O2 2 ? ± 0,2a 2 ?.

4. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un modelo XRD ilustrado en la Figura 1.

5. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende un endodermo amplio a alrededor de 60°C a 100°C aproximadamente y otro pico endométrico a 181°C, según la medición efectuada con escaneo calorimétrico diferencial (DSC) .

6. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene una curva DSC eustancialmente ilustrada en la Figura 3.

7. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, que tiene un termograma TGA con una pérdida de peso de 4,5 por ciento hasta aproximadamente 100°C.

8. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene una curva TGA suetancialmente iluetrada en la Figura 2.

9. Pregabalina Crietalina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayoe X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7° 2 ? ± 0,2a 2 ?.

10. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la forma cristalina además se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos de alrededor de 15,5, 17,2, 23,0 and 26,0° 2 ? ± 0,2a 20.

11. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene un patrón de difracción de rayos X (XRD) suetancialmente iluetrado en la figura 1.

12. La forma crietalina de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 9 a 11, que tiene un endodermo de fueión amplio a entre aproximadamente 60°C y alrededor dé 100°C y otro pico endotérmico a 181°C, eegún la medición efectuada con escaneo calorimétrico diferencial (DSC) .

13. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene una curva DSC sustancialmente ilustrada en la Figura 3.

14. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 9 a 13 , que tiene un termograma TGA con una pérdida de peeo de 4,5 por ciento haeta aproximadamente 100°C.

15. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 14, que tiene una curva TGA sustancialmente ilustrada en la Figura 2.

16. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de lae reivindicacionee 9 a 15, en donde la forma cristalina es un hemihidrato .

17. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 16, que tiene un contenido de agua Karl-Fisher de alrededor de 5,3 por ciento con relación al peso.

18. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, que tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 162°C a alrededor de 165°C.

19. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 18, que tiene un tamaño de partícula inferior a 300 micrones aproximadamente.

20. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19, que tiene no más de un 10% de otras formas .

21. La forma crietalina de acuerdo con la reivindicación 20, que tiene no máe de alrededor del 10% de la Pregabalina crietalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0° 2 ? ± 0,2a 2 ?.

22. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 20, que contiene no más de alrededor del 5% de otras formas .

23. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 22, que tiene no máe de alrededor del 5% de la Pregabalina cristalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2 y 23,0° 2 ? ± 0,2a 2 ?.

24. Un proceso para preparar la forma cristalina de cualquiera de lae reivindicacionee 9 a 23, mediante eu crietalización a partir de una mezcla de acetonitrilo y un alcohol.

25. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el proceeo comprende disolver Pregabalina en acetonitrilo y un alcohol, calentar y enfriar para obtener un precipitado.

26. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la Pregabalina ee uea como material inicial una forma crietalina de Pregabalina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayoe X de alrededor de 5,7, 15,4, 15,9, 17,2, 18,2, 18,5, 23,0, 25,2 y 25,6° 2 ? ± 0,2a 2 ?.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el alcohol es alcohol C3-C9.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el alcohol es n-butanol .

29. El proceeo de acuerdo con cualquiera de lae reivindicaciones 25 a 28, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 40°C a aproximadamente 100°C.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 45 °C a aproximadamente 55°C.

31. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 50°C.

32. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en donde el calentamiento se realiza durante por lo menos alrededor de una hora.

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el calentamiento se realiza durante alrededor de 2 horas.

34. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, en donde el enfriamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 2°C a aproximadamente 15 °C.

35. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 34, en donde en enfriamiento se realiza a una temperatura de alrededor de 10°C.

36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el enfriamiento se realiza durante aproximadamente 8 horas.

37. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, que además comprende filtrar y secar el precipitado.

38. Un proceso para la preparación de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 9 mediante calentar una forma cristalina de Pregabalina caracterizada por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 15,9, 17,2, 18,2, 18,5, 23,0, 25,2 y 25,6° 2 ? ± 0,2a 2 ? a una temperatura de por lo menos alrededor de 100°C, durante al menos alrededor de 30 minutos .

39. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de por lo menos alrededor de 120°C.

40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el calentamiento se realiza durante por lo menos alrededor de una hora.

41. Una formulación f rmacéutica, que comprende la forma cristalina de Pregabalina de acuerdo con la reivindicación 9 y por lo menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

42. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica, que comprende combinar la Pregabalina de cualquiera de las reivindicacionee 9 a 23, con por lo menoe un excipiente aceptable farmacéuticamente .

43. Uso de Pregabalina de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 23, para la fabricación de una composición farmacéutica.

44. Un proceso para la fabricación de Pregabalina, caracterizado por picos de difracción en polvo de rayos X de alrededor de 5,7, 15,4, 17,2, 18,2, y 23,0, 2 ? ± 0,2a 2 ?, que comprende exponer Pregabalina caracterizada por picoe de difracción en polvo de rayoe X de alrededor de 5,8, 18,4, 19,2, 20,7 y 23,7° 2 ? ± 0,2a 2 ?, a una humedad relativa de alrededor de 80 a aproximadamente 100 por ciento, aproximadamente a temperatura ambiente durante por lo menoe una eemana.

45. El proceeo de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la humedad relativa ee de alrededor de 100%.