CN103145571A - 氨甲基己酸衍生物的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氨甲基己酸衍生物的晶型，具体地说，本发明公开了以下的结构式化合物：其使用X-射线衍射仪测定，在衍射图谱中，在约9.05°等处有衍射峰。本发明化合物可用于广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗。
Description
技术领域
本发明涉及可用于广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗的氨甲基己酸衍生物特别是(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸的新晶型。
背景技术
(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，通用名为普瑞巴林(pregabalin)，其分子式为C8H17NO2，分子量为159.23。其与加巴喷丁一样，普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸(GABA)的3位取代类似物，它们的化学结构式如下：
由辉瑞公司开发的普瑞巴林(pregabalin，商品名乐瑞卡，Lyrica)是一种γ-氨基丁酸的3位取代类似物，它作为该公司业已获得巨大商业成功的抗癫痫药加巴喷丁(gabapentin)的相关化合物及其预期承继者。普瑞巴林是新一代神经痛治疗药物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛，被众多国际指南推荐为一线治疗药物。
具体而言，普瑞巴林的药理作用机理为：普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅助性亚基)有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚不明确，但是转基因小鼠和结构相关化合物(例如加巴喷丁)的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。体外研究显示，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的结构衍生物，但它并不直接与GABAA、GABAB或苯二氮类受体结合，不增加体外培养神经元的GABAA反应，不改变大鼠脑中GABA浓度，对GABA摄取或降解无急性作用。但是研究发现，体外培养的神经元长时间暴露于普瑞巴林，GABA转运蛋白密度和功能性GABA转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环加氧酶活性，对多巴胺及5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。
乐瑞卡(普瑞巴林胶囊)2004年在美国上市，已被美国FDA批准用于带状疱疹后神经痛、糖尿病外周神经痛、癫痫、纤维肌痛，并在全球80多个国家和地区上市，并已经获得SFDA批准在中国上市，首个适应症为带状疱疹后神经痛。
普瑞巴林于2004年7月已获欧盟批准用于治疗外周神经病性疼痛及用作部分癫痈发作治疗的附加疗法药物。普瑞巴林也已于2004年12月底在美获得了批准，用于缓解糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛和带状疱疹后神经痛，从而成为美国迄今第一个正式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物，2005年又获得FDA批准用于成年癫痫患者部分性发作辅助治疗。2007年6月美国FDA批准了Lyrica用于治疗纤维肌痛，这是FDA批准的第一个用于治疗纤维肌痛的药物。
2006年欧洲神经病学学会联盟(EFNS)指南推荐乐瑞卡为痛性多发性神经病、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛的一线用药。2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物。2007年，乐瑞卡(普瑞巴林胶囊)被《时代周刊》评为年度十大医学突破之一。2010年英国NICE指南推荐乐瑞卡为唯一同时具有中枢、外周神经病理性疼痛适应症的药物。乐瑞卡(普瑞巴林胶囊)的作用特点：可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经病理性疼痛，并具有抗焦虑、抗惊厥的作用。
普瑞巴林的优势：快速、持久、强效缓解带状疱疹后神经痛，显著改善带状疱疹后神经痛患者睡眠障碍和疼痛总体印象，严重不良反应罕见，暂未发现药物药代动力学相互作用，服药方便，利于调整，吸收与剂量呈线性相关，且呈剂量依赖型。
普瑞巴林常规制剂胶囊剂推荐剂量为每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日3次。起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。服用普瑞巴林300mg/日，2-4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次(600mg/日)。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患。
普瑞巴林在全球已获批准的临床适应症包括：广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗。
从异丙醇和水中结晶出的普瑞巴林为典型的结晶性物质。众所周知，药物的结晶性对药物的制剂制备甚至药物制剂的体外性能、生物学特征等可产生重要的影响，寻找具有良好性能的药物结晶使用普瑞巴林结晶是一项本领域技术人员长期努力的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好性能的普瑞巴林新晶型以便有利于制剂的制备，使所得制剂更有益的应用于临床。本发明是通过以下方式实现的。
本发明第一方面提供了下式化合物：
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°和约19.04°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，该化合物为普瑞巴林。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰。
本领域技术人员公知，在表示衍射峰的强度时，均可以用衍射相对强度或相对强度(其缩写为I/Io)表示，并且通常将最强峰的I/Io表示为100，其它衍射峰的强度与最强峰的强度的比值乘以100可算得其它衍射峰的相对强度。或者，对于某一衍射图谱，针对其中的某一较强的衍射峰定义其相对强度I/Io值为100，其它衍射峰的强度与最峰的强度的比值乘以100可算得其它衍射峰的相对强度。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)，约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°和19.04°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°±0.20°和19.04°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°、19.04°和38.64°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°±0.20°、19.04°±0.20°和38.64°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°、19.04°、35.58°和38.64°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°±0.20°、19.04°±0.20°、35.58°±0.20°和38.64°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°、19.04°、35.58°、38.64°和48.86°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°±0.20°、19.04°±0.20°、35.58°±0.20°、38.64°±0.20°和48.86°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°、19.04°、22.12°、23.12°、35.58°、38.64°、40.38°和48.86°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°±0.20°、19.04°±0.20°、22.12°±0.20°、23.12°±0.20°、35.58°±0.20°、38.64°±0.20°、40.38°±0.20°和48.86°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约22.12°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约22.12°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约23.12°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约23.12°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约35.58°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约40.38°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约19.04°和约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)，约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于20的衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于30的衍射峰，或者无I/Io值大于20的衍射峰。
根据本发明第一方面的化合物，其基本上是具有本发明所述衍射特征的普瑞巴林结晶。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明普瑞巴林结晶的方法，其包括如下步骤：将普瑞巴林加至异丙醇和乙腈的混合溶液中，加热(例如加热至40-60°C，例如加热至45-55°C，例如约50°C)使溶解，向混合溶液中加入0.5-5%(v/v)(例如0.5-2%，例如0.5-1%)的冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C(可以在此温度下静置2-10小时)以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述异丙醇和乙腈二者的体积比为100：(30～50)，优选的体积比为100：(35～45)。
进一步地，本发明第三方面提供了一种药物组合物，其中包含上文所述普瑞巴林结晶和药学可接受的载体。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。
根据本发明第三方面的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂(包括注射液和冷冻干燥粉针剂)、混悬剂、丸剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
在本发明中，“%”的含义可根据具体使用环境而定，特别是其具有如2010年版中国药典二部凡例中“计量”项下第二十八条(4)款所述含义。
在本发明中，确定各种物料(例如各种晶型的原料药、药物组合物等)中普瑞巴林或者其它杂质的含量时，以及确定这些物料中的色谱纯度时，可以采用下面的一些方法进行测定，例如下面的“含量测定法”、“有关物质检查法”、“溶出度测定法”、“粉末X射线衍射分析方法”，在本发明后文的实施例部分，如需要测定某些物料的含量、有关物质、溶出度、粉末X射线衍射，如未另外说明，均是照如下方法进行。
含量测定法(本法可用于测定原料药、药物组合物中普瑞巴林的含量)：
采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水—甲醇—乙腈—磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.5g和十二水合磷酸氢二钠14.62g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钾溶液调节pH值至7.0)(550：350：100：1)为流动相，检测波长为210nm；理论板数按普瑞巴林峰计算应不低于1800，普瑞巴林与杂质峰的分离度应大于8；
对照品溶液的制备：取普瑞巴林对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液制备：取约相当于普瑞巴林50mg的待测试样，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各50ul。分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质检查法(本法可用于测定原料药或组合物中单一杂质或总杂质的含量)：
供试品溶液制备：取约相当于普瑞巴林50mg的待测试样，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(普瑞巴林浓度约1000ug/ml)；
对照品溶液的制备：取普瑞巴林对照品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，搅拌或剧烈振摇15分钟，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀；再精密量取2ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀作为对照溶液(普瑞巴林浓度约2ug/ml)；
照上文所述含量测定项下的色谱条件，取对照溶液50ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取对照溶液和供试品溶液各50ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算供试品溶液色谱图中各杂质的峰面积；按本领域技术人员公知的方法，通过各杂质峰的峰面积与对照溶液色谱图中主峰面积比较计算供试品中该杂质的含量；例如对照溶液色谱图中主峰面积为1000(其相当于供试品溶液浓度的0.2%)，如果在供试品溶液色谱图中某杂质的峰面积为500则该杂质在供试品中的含量为0.1%，如果在供试品溶液色谱图中某杂质的峰面积为2000则该杂质在供试品中的含量为0.2%；这些计算可以得到该供试品中的最大单一杂质的含量；全部杂质的含量加和可以得到总杂质含量。以上在测定有关物质时，对于包含药用辅料的药物组合物，在计算时扣除色谱图中辅料的色谱峰。
粉末X射线衍射分析方法：
仪器型号：粉末X衍射仪，Rigaku Dmax/2400
实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围：0.0-50°，扫描速度4°/分，步长：0.01°
扫描方式：连续扫描
狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS1/2°；RS:0.3mm。
本发明药物组合物中使用的“药学可接受的载体”可以是药物制剂领域中任何常规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
再进一步地，本发明提供了本发明所述普瑞巴林结晶在制备用于清热解毒、抗菌消炎的药物中的用途。
本发明还提供了本发明所述普瑞巴林结晶在制备用于治疗或预防广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗的药物中的用途。
现已上市销售的普瑞巴林药剂(例如，胶囊剂等)，其可用于治疗广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗。本发明提供一种新的普瑞巴林结晶，其在溶解性能以及口服后的体内行为方面具有优良的特点，因此本发明新的普瑞巴林结晶同样可用于治疗广泛性焦虑障碍、糖尿病性外周神经病、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、癫痫的辅助治疗。
本文所用的术语“基峰”，是指某一X射线衍射图中强度最大的峰，其相对强度(I/Io)为100，其它峰可通过衍射仪直接计算出其I/Io值。
在本文中，描述2θ角度的具体值时，以“约”引出的具体角度值表示允许在该角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围内。在本发明其它情况下，以术语“约”修饰某一数值时，例如在用于修饰某一数值或数值范围时，是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%等。
附图说明
图1：本发明实施例制备的普瑞巴林结晶的粉末X射线衍射图，图中横坐标为2θ，以度(°)为单位，纵坐标为峰的强度(cps)，图中各峰标示的是其d值，例如d值为4.657的峰为最强峰(可称为基峰)。需要说明的是，为与横坐标轴2θ角一致，在本发明说明书中，提及各峰时通常可以用2θ表示；众所周知2θ角度与d值可通过固定的换算公式进行换算。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
普瑞巴林原料的制备：
照CN101848905A(中国专利申请号200880107269.2)中实施例4([0298]段至[0345]段)的方法制备得到普瑞巴林原料。经测定，其含量为99.2%(HPLC)，测定粉末X射线衍射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处无衍射峰。
实施例1：制备普瑞巴林结晶
将将以上照CN101848905A中实施例4方法制备得到的普瑞巴林原料1g加至100ml异丙醇和40ml乙腈的混合溶液中，加热至约50°C使溶解，向混合溶液中加入1.0ml冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C(在此温度下静置约8小时)以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得，收率96.3%。
分别照上文所述测定含量方法以及有关物质检测法测定含量和杂质。
含量为99.6%(HPLC)，其中总杂质0.182%，最大单一杂质0.026%。
测定粉末X射线衍射，结果如图1。
粉末X射线衍射结果显示，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；特别地，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，该结晶在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰。
另外，粉末X射线衍射结果还显示，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°、约19.04°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间；特别地，在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间；特别地，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间；特别地，在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间；特别地，在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的相对强度(I/Io值)为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间此外，在约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20。此外，在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于20的衍射峰；在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于30的衍射峰，或者无I/Io值大于20的衍射峰。
包括这些特征峰的主要衍射峰的2θ值和d-值以及相对强度(I/Io)罗列如表1。
表1：
| No. | 2θ(°) | d值 | 强度(cps) | I/Io |
| 1 | 9.50 | 9.302 | 14850 | 92 |
| 2 | 16.56 | 5.349 | 916 | 6 |
| 3 | 18.28 | 4.849 | 1879 | 12 |
| 4 | 19.04 | 4.657 | 16219 | 100 |
| 5 | 19.74 | 4.494 | 2045 | 13 |
| 6 | 20.06 | 4.423 | 1880 | 12 |
| 7 | 22.12 | 4.015 | 1867 | 12 |
| 8 | 22.70 | 3.914 | 743 | 5 |
| 9 | 23.12 | 3.844 | 2194 | 14 |
| 10 | 23.52 | 3.779 | 928 | 6 |
| 11 | 26.58 | 3.351 | 1225 | 8 |
| 12 | 26.82 | 3.321 | 1233 | 8 |
| 13 | 28.52 | 3.127 | 1296 | 8 |
| 14 | 28.74 | 3.104 | 1249 | 8 |
| 15 | 29.86 | 2.990 | 864 | 5 |
| 16 | 35.58 | 2.521 | 2553 | 16 |
| 17 | 38.64 | 2.328 | 4664 | 29 |
| 18 | 40.38 | 2.232 | 1708 | 11 |
| 19 | 48.86 | 1.862 | 3003 | 19 |
实施例2：制备普瑞巴林结晶
将将以上照CN101848905A中实施例4方法制备得到的普瑞巴林原料1g加至100ml异丙醇和35ml乙腈的混合溶液中，加热至约50°C使溶解，向混合溶液中加入1.35ml冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C(在此温度下静置约8小时)以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得，收率95.4%。
含量为99.7%(HPLC)，其中总杂质0.173%，最大单一杂质0.014%。
测定粉末X射线衍射，结果基本上与图1和表1一致，具体地说：与表1中19个峰的2θ值基本一致，各峰与表1相应峰的2θ值相差均在±0.10°的范围内，各峰与表1相应峰的I/Io值相差均在该I/Io值的±11%的范围内。例如，实施例1结晶的17号峰，其2θ值为38.64°，I/Io值为29；而本实施例2的结晶的17号峰，其2θ值为38.56°(与实施例1结晶相差0.08°)，I/Io值为26(与实施例1结晶I/Io值相差10%，即：[(29-26)/29]×100%=10.3%)。此外，本实施例的结晶在约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20。此外，在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于20的衍射峰；在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于30的衍射峰，特别是无I/Io值大于20的衍射峰。
实施例3：制备普瑞巴林结晶
将以上照CN101848905A中实施例4方法制备得到的普瑞巴林原料1g加至100ml异丙醇和45ml乙腈的混合溶液中，加热至约50°C使溶解，向混合溶液中加入0.725ml冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C(在此温度下静置约8小时)以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得，收率96.7%。
含量为99.6%(HPLC)，其中总杂质0.201%，最大单一杂质0.021%。
测定粉末X射线衍射，结果基本上与图1和表1一致，具体地说：与表1中19个峰的2θ值基本一致，各峰与表1相应峰的2θ值相差均在±0.20°的范围内，各峰与表1相应峰的I/Io值相差均在该I/Io值的±11%的范围内。例如，实施例1结晶的19号峰，其2θ值为48.86°，I/Io值为19；而本实施例3的结晶的19号峰，其2θ值为48.99°(与实施例1结晶相差0.13°)，I/Io值为21(与实施例1结晶I/Io值相差10%，即：[(21-19)/19]×100%=10.5%)。此外，本实施例的结晶在约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20。此外，在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于20的衍射峰；在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于30的衍射峰，特别是无I/Io值大于20的衍射峰。
实施例4：制备普瑞巴林结晶
将下文对照例1制备得到的普瑞巴林结晶1g加至100ml异丙醇和45ml乙腈的混合溶液中，加热至约50°C使溶解，向混合溶液中加入0.725ml冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C(在此温度下静置约8小时)以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得，收率97.2%。
含量为99.6%(HPLC)，其中总杂质0.191%，最大单一杂质0.016%。
测定粉末X射线衍射，结果基本上与图1和表1一致，具体地说：与表1中19个峰的2θ值基本一致，各峰与表1相应峰的2θ值相差均在±0.20°的范围内，各峰与表1相应峰的I/Io值相差均在该I/Io值的±11%的范围内。例如，实施例1结晶的1号峰，其2θ值为9.50°，I/Io值为92；而本实施例4的结晶的1号峰，其2θ值为9.58°(与实施例1结晶相差0.08°)，I/Io值为99(与实施例1结晶I/Io值相差7.6%，即：[(99-92)/92]×100%=7.6%)。此外，本实施例的结晶在约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于18。此外，在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于15的衍射峰；在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于20的衍射峰，特别是无I/Io值大于15的衍射峰。
对照例1：制备普瑞巴林结晶
将以上照CN101848905A中实施例4方法制备得到的普瑞巴林原料0.5g照中国专利申请号200680010972.2(公开号CN101160281A)说明书第9/9页第1-4行(即其中的实施例3)的方法制备普瑞巴林结晶。
含量为99.5%(HPLC)，其中总杂质0.183%，最大单一杂质0.019%。
测定粉末X射线衍射，结果基本上与CN101160281A图1一致，具体地说：在约9.5°处无衍射峰，在2θ为约5.8、18.4、19.2、20.7、23.7°处有衍射峰，并且I/Io值为100的峰为约5.8°处有衍射峰，19.2°和20.7°峰的I/Io值分别为43和36，在35°-50°之间无I/Io值大于3的衍射峰。
对照例2：制备普瑞巴林结晶
将以上照CN101848905A中实施例4方法制备得到的普瑞巴林原料5g照中国专利申请号20061009523.1(公开号CN1962612A)说明书第4/5页实施例1的方法制备普瑞巴林结晶。
含量为99.6%(HPLC)，其中总杂质0.181%，最大单一杂质0.022%。
测定粉末X射线衍射，结果基本上与CN1962612A图1一致，具体地说：在0°～18.0°的2θ角范围内，除了I/Io值为100的约9.50°的衍射峰外，有约16.8°处衍射峰的I/Io值大于20，I/Io值达约36；在20.0°～35.0°的2θ角范围内，有约20.05°、约22.40°、约23.45°、约27.15°处衍射峰的I/Io值大于20；在35°-50°之间无I/Io值大于9的衍射峰。特别是在15°～25°之间有5个峰的I/Io值在40-70范围内，完全区别于本发明图1所示的峰强度特征。
组合物例1：制备普瑞巴林的组合物
取实施例1所得普瑞巴林结晶75mg与乳糖10mg、玉米淀粉13mg、滑石粉2mg通过研磨混合均匀并过80目筛，装入空心硬胶囊中，得到普瑞巴林胶囊剂，每粒胶囊含普瑞巴林结晶75mg，每批制5000粒。以实施例1所得普瑞巴林结晶为原料由此得到的胶囊剂在本发明中称为胶囊1。
同样，分别以实施例2、3、4所得普瑞巴林结晶作为原料，同胶囊1的方法制备胶囊剂，分别得到胶囊2、胶囊3、胶囊4。这些胶囊剂在X射线粉末衍射测试所得衍射图中，显示与其所用原料药基本相同的衍射图。另外照本实施例的上述配方按湿法制粒压片法制备每片含活性剂75mg的片剂。
同样，分别以对照例1、2所得普瑞巴林结晶作为原料，同胶囊1的方法制备胶囊剂，分别得到胶囊01、胶囊02。这些胶囊剂在X射线粉末衍射测试所得衍射图中，显示与其所用原料药基本相同的衍射图。
试验例1：稳定性试验
将以上各实施例1、实施例2、实施例3所得普瑞巴林结晶，以上对照例1、对照例2所得普瑞巴林结晶，以上胶囊1、胶囊2、胶囊3、胶囊4、胶囊01、胶囊02，市售胶囊(普瑞巴林胶囊，75mg/粒，国药准字J20100102，产品批号9408423023，生产时间2012年1月)共12个样品作为试样，进行稳定性考察。
将上述各原料药或胶囊分别用铝箔袋密封包装，置于50°C恒温箱中放置5月，测定各试样在0月(即放样前)和5月时活性成分的含量以及有关物质含量(以最大单一杂质和总杂质表示)。
对于每一试样，以5月活性成分含量除以0月活性成分含量所得的百分值，作为高温处置5月后的活性成分相对含量(%)，即计算式如下：
活性成分相对含量(%)=(5月含量÷0月含量)×100%
此外，对于每一试样，以5月的最大单一杂质含量除以0月时该的最大单一杂质含量所得的百分值，作为高温处置5月后最大单一杂质的相对含量(%)，即计算式如下：
最大单一杂质相对含量(%)=(5月最大单一杂质含量÷0月最大单一杂质含量)×100%
此外，对于每一试样，以5月的总杂质含量除以0月时总杂质含量所得的百分值，作为高温处置5月后总杂质的相对含量(%)，即计算式如下：
总杂质相对含量(%)=(5月总杂质含量÷0月总杂质含量)×100%
出人意料地发现，本发明普瑞巴林结晶及其所制备的胶囊药物组合物具有良好的稳定性，活性成分的含量变化小，而且杂质变化亦较小，高温处置5月后具体结果如表2所示。
表2：
| 活性成分相对含量 | 最大单一杂质相对含量 | 总杂质相对含量 | |
| 实施例1结晶 | 99.1% | 132.7% | 153.8% |
| 实施例2结晶 | 99.4% | 126.8% | 161.3% |
| 实施例3结晶 | 99.2% | 128.1% | 158.9% |
| 实施例4结晶 | 99.4% | 126.1% | 154.4% |
| 对照例1结晶 | 96.4% | 183.2% | 232.9% |
| 对照例2结晶 | 95.7% | 203.3% | 251.2% |
| 胶囊1 | 98.4% | 153.7% | 197.3% |
| 胶囊2 | 98.6% | 148.2% | 179.4% |
| 胶囊3 | 98.2% | 149.6% | 202.6% |
| 胶囊4 | 98.7% | 144.2% | 183.4% |
| 胶囊01 | 89.1% | 253.2% | 293.2% |
| 胶囊01 | 91.5% | 241.5% | 311.2% |
| 市售胶囊 | 93.7% | 188.9% | 273.2% |
从表中结果可见，本发明结晶在原料药或者制剂状态下均具有比之于现有技术制备的结果更好的化学稳定性。
试验例2：中试规模制备药物组合物
本试验以10万粒较大的中试规模制备呈胶囊剂的普瑞巴林药物组合物，每粒胶囊的配方为：普瑞巴林75mg，乳糖10mg、玉米淀粉13mg、滑石粉2mg。各物料预先经粉碎并可通过80目筛，将各物料在不锈钢内壁的V型混合机中充分混合1小时，经测定含量均匀度符合制药要求后，将物料从混合机中退出；刮取混合机内壁粘染的残余粉末适量，测定其中的普瑞巴林含量(记为含量1)；另外测定物料从混合机中退出的主物料中的普瑞巴林含量(记为含量0)。以下式计算混合机内壁粘染的残余粉末中活性成分含量相对于主物料中活性成分含量(在本发明中可记为粘粉相对含量(%))：
粘粉相对含量(%)=(含量1÷含量0)×100%
分别使用上文实施例1、2、3、4所得本发明结晶以及对照例1、2所得结晶进行以上测试，结果显示实施例1、2、3、4所得四份本发明结晶的粘粉相对含量(%)分别为123.7%、119.4%、128.6%、117.6%，而对照例1、2所得两份结晶的粘粉相对含量(%)分别为238.4%、212.3%。此外，将以上配方中的乳糖换为微晶纤维素、玉米淀粉换为糊精、滑石粉换为硬脂酸镁，分别使用实施例1和对照例1的结晶进行试验，结果粘粉相对含量(%)分别为121.3%和227.8%，显示辅料对粘粉相对含量(%)无影响。尽管混合机内壁粘染的残余粉末占主物料的比例不大，然而对照例的两种结晶显著比本发明结晶在混合机内壁粘染的残余粉末中活性成分含量更高，这将造成制药投料损失，尽管本发明人尚不能确定这种差异的具体原因，然而本领域技术人员完全可以推测因不同结晶所荷静电的差异是造成该现象的原因之一。
Claims (10)
1.下式化合物：
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约9.50°和约19.04°处有衍射峰。
2.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中：
在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；或者
在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；或者
在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；或者
在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰。
3.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中：
在约9.50°、约19.04°处有衍射峰，以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)；或者
在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰，以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)；或者
在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)；或者
在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰，以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)；或者
在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰，以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)，约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
4.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中：
在9.50°和19.04°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰；或者
在9.50°、19.04°和38.64°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰；或者
在9.50°、19.04°、35.58°和38.64°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰；或者
在9.50°、19.04°、35.58°、38.64°和48.86°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰；或者
在9.50°、19.04°、22.12°、23.12°、35.58°、38.64°、40.38°和48.86°各角度处的±0.20°、±0.10°或±0.05°的范围有衍射峰。
5.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中：
在约19.04°和约22.12°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约22.12°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)；或者
在约19.04°和约23.12°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约23.12°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)；或者
在约19.04°和约35.58°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)；或者
在约19.04°和约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)；或者
在约19.04°和约40.38°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)；或者
在约19.04°和约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)。
6.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射：
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约35.58°、约38.64°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其中在约9.50°、约19.04°、约22.12°、约23.12°、约35.58°、约38.64°、约40.38°、约48.86°处有衍射峰；以约19.04°处衍射峰的I/Io值为100计，约9.50°处衍射峰的I/Io值在80～105之间(例如I/Io值为85～100，例如I/Io值为87～97之间，例如I/Io值为约92)，约35.58°处衍射峰的I/Io值在8～24之间(例如I/Io值为13～19，例如I/Io值为14～18之间，例如I/Io值为约16)，约38.64°处衍射峰的I/Io值在15～43之间(例如I/Io值为23～35，例如I/Io值为26～32之间，例如I/Io值为约29)，约48.86°处衍射峰的I/Io值在10～29之间(例如I/Io值为15～23，例如I/Io值为17～21之间，例如I/Io值为约19)，约22.12°、约23.12°和约40.38°处衍射峰的I/Io值小于20(I/Io值为5～20，例如I/Io值为8～18之间)。
7.根据权利要求1的化合物，其使用Cu-Kα辐射：
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其在0°～18.0°的2θ角范围内，除了约9.50°的衍射峰外，无I/Io值大于20的衍射峰；或者
具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，其在20.0°～35.0°的2θ角范围内，无I/Io值大于30的衍射峰，或者无I/Io值大于20的衍射峰。
8.制备权利要求1-7任一项所述化合物的方法，其包括如下步骤：将普瑞巴林加至异丙醇和乙腈的混合溶液中，加热使溶解，向混合溶液中加入0.5-5%(v/v)的冰乙酸，搅拌均匀，缓缓冷却至约5°C以析出沉淀，滤出沉淀，用异丙醇洗涤，40°C真空干燥，即得。进一步地，其中所述异丙醇和乙腈二者的体积比为100：(30～50)，优选的体积比为100：(35～45)。
9.一种药物组合物，其中包含权利要求1-7任一项所述化合物和药学可接受的载体。
10.权利要求9的药物组合物，其是口服制剂或者注射制剂。进一步地，其是片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、注射液、冷冻干燥粉针剂、混悬剂、丸剂。
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