MX2008001079A - Polimorfos de hidrocloruro de duloxetina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma de cristalina de hidrocloruro de duloxetina, las composiciones farmaceuticas de la forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina y los metodos de prepararla.

Description

POLIMORFOS DE HIDROCLORURO DE DULOXETINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende hidrocloruro de duloxetina en estado sólido y sus métodos de obtención.

ANTECEDENTE D LA INVENCIÓN La Duloxetina es un inhibidor dual de la recaptación de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, y se ha descubierto su aplicación en el tratamiento de la incontinencia urinaria por stress (SUI) , depresión y en el alivio del dolor.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula, como el hidrocloruro de duloxetina, puede generar una variedad de formas cristalinas con diferentes estructuras de cristales y propiedades físicas como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos x, el espectro de absorción en el infrarrojo, y el espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) en estado sólido. Una forma cristalina puede generar una reacción térmica diferente a la producida por otra forma cristalina. La reacción térmica puede medirse en laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA), y la calorimetría diferencial de barrido ("DSC"), los que han sido utilizados para distinguir formas polimórficas.

La diferencia en las propiedades físicas de las diferentes formas cristalinas provienen de la orientación y de las interacciones intermoleculares de moléculas o complejos adyacentes en sólidos a granel. Los polimorfos son sólidos diferentes que comparten la misma fórmula molecular pero poseen propiedades físicas diferentes que resultan muy beneficiosas comparadas con otras formas cristalinas del mismo compuesto o complejo . Una de las propiedades físicas más importantes de los compuestos farmacéuticos es la solubilidad en soluciones acuosas, especialmente en los jugos gástricos del paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, es aconsejable que una droga inestable en las condiciones estomacales o intestinales del paciente se disuelva lentamente de manera que no se acumule en un ambiente nocivo. Las diferentes formas cristalinas o polimorfas de los mismos compuestos farmacéuticos pueden y se ha informado que efectivamente tienen diferentes niveles de solubilidad soluciones acuosas.

En la Patente estadounidense N° 5,362,886 se divulga un método para la síntesis del hidrocloruro de duloxetina. El hidrocloruro de duloxetina está disponible en el comercio con el nombre CYMBALTA® . La solicitud US2006/0270859, objeto de frecuentes cesiones, reitera el proceso de la Patente estadounidense N° 5,362,886 y divulga la obtención de una forma polimorfa anhidra de hidrocloruro de duloxetina, designada Forma A. Esta forma está caracterizada por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de aproximadamente 9,6°; 13,9°; 18,1°; 18,9°; 20,9° y 23,4° 2T ± 0.2° 2T. El patrón de XRD de la Forma A está representado en las Figuras 1 (húmeda) y 2 (seca) de la presente solicitud. La solicitud US2006/0270859 también divulga dos formas de hidrocloruro de duloxetina, una forma cristalina designada Forma B y una forma amorfa. La Forma cristalina se obtiene de evaporar el metanol de una solución que contiene hidrocloruro de duloxetina. La forma cristalina se caracteriza por presentar picos de aproximadamente 11,1; 12,1; 14,9; 21,6 y 24,2 ± 0.2° 2T.

El descubrimiento de nuevas formas polimorfas de un compuesto farmacéuticamente útil brinda una nueva oportunidad para mejorar las características de acción de un producto farmacéutico. Acrecienta el repertorio de materiales de los que puede disponer el científico para elaborar, por ejemplo, la dosis farmacéutica de una droga con liberación en el sitio de destino u otras características deseadas. El estado de la técnica necesita formas polimorfas de hidrocloruro de duloxetina.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En una demostración, la presente invención proporciona solvato de hidrocloruro de duloxetina. Preferentemente, el solvato de hidrocloruro de duloxetina es solvato de acetona. [00011] En otra demostración, la presente invención proporciona hidrocloruro de duloxetina cristalino, caracterizado por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de aproximadamente 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27,7 2T ± 0.2° 2T. En otra demostración, la presente invención proporciona un método para preparar la Forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina mencionada precedentemente, que consiste en combinar duloxetina, acetona e hidrocloruro para obtener la Forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina caracterizada por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de aproximadamente 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27,7° 2T ± 0.2° 2T. De manera alternativa, el material de partida puede ser una sal de duloxetina.

En otra demostración, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina caracterizada por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de aproximadamente de 9,6°; 13,9°; 18,1°; 18,9°; 20,9°; y 23,4° 2T ± 0.2° 2T que consiste en secar la Forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina, caracterizada por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de aproximadamente 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27,7° 2? ± 0.2° 2T. En otra demostración, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen la Forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina caracterizada por presentar picos de difracción de rayos x en polvo de 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27.7 2T ± 0.2° 2T.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa el patrón de difracción de rayos x en polvo para el hidrocloruro húmedo de duloxetina (obtenido mediante el procedimiento divulgado en 5,632,886).

La Figura 2 representa el patrón de difracción de rayos x en polvo para el hidrocloruro seco de duloxetina (obtenido mediante el procedimiento divulgado en 5,632,886). La Figura 3 representa el patrón de difracción de rayos x en polvo para la Forma C de hidrocloruro de duloxetina. La Figura 4 representa el patrón de difracción de rayos x en polvo para la Forma A de hidrocloruro de duloxetina obtenida mediante el secado de la Forma C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para los efectos de la presente, el término "anhidro" se refiere al hidrocloruro de duloxetina que contiene hasta 0,5 % de agua/solvente por peso. Para los efectos de la presente, "solvato" pretende incluir a todas las formas cristalinas que incorporan solvente en niveles superiores a 1% por peso. En una demostración, la presente invención proporciona solvato de hidrocloruro de duloxetina. Preferentemente, el hidrocloruro de duloxetina de la presente invención es solvato de acetona. [00018] En otra demostración, la presente invención proporciona hidrocloruro de duloxetina cristalino, en adelante Forma C, caracterizado por presentar picos de difracción en polvo de aproximadamente 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27,7° 2T + 0.2° 2T.

La forma cristalina puede estar además caracterizada por presentar un patrón de difracción en polvo con picos de aproximadamente 5,5°; 13,3° y 15,4 2T ± 0.2° 2T, especialmente como se representa en la figura 3. La Forma C presenta una pérdida de peso, según la medición por TGA, de aproximadamente 9% por peso, que corresponde al solvato de acetona del hidrocloruro de duloxetina. La presente invención proporciona además un método para preparar la Forma cristalina C de hidrocloruro de duloxetina, que consiste en combinar duloxetina, acetona, e hidrocloruro para obtener hidrocloruro de duloxetina. La duloxetina como material de partida puede introducirse en la reacción ya sea en forma de base o de sal de hidrocloruro. Si el material de partida es hidrocloruro de duloxetina, no es necesario incorporar hidrocloruro. En una demostración, una solución de duloxetina en acetona se combina con hidrocloruro para obtener una forma en estado sólido, seguida de la recuperación de la Forma cristalina C de hidrocloruro de duloxetina. Preferentemente, la solución debe mantenerse a temperatura ambiente mientras se agita. Opcionalmente, antes de combinar la solución con el hidrocloruro, se pueden agregar semillas cristalinas de hidrocloruro de duloxetina en la solución. Preferentemente, estas semillas serán las Formas A o C de hidrocloruro de duloxetina, principalmente, la Forma A. Preferentemente, luego de agregar las semillas, la solución se debe mantener por un lapso de entre 5 minutos y 1 hora aproximadamente . Preferentemente, el hidrocloruro combinado es gaseoso. Preferentemente, se debe hacer burbujear el hidrocloruro en la solución, hasta obtener un pH de entre 3 y 5 aproximadamente. Preferentemente, luego de combinar la solución con hidrocloruro la mezcla se mantiene durante 5 a 30 minutos. La Forma cristalina C de hidrocloruro de duloxetina puede recuperarse mediante cualquier método conocido en el_estado de la técnica, como el filtrado. Los cristales recuperados pueden ser lavados . En otra demostración, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma cristalina A de hidrocloruro de duloxetina, que consiste en el secado de la Forma C. Como podrá apreciar una persona con conocimientos en el estado de la técnica, la variación en el tiempo requerido para obtener la Forma cristalina A de hidrocloruro de duloxetina depende, entre otros factores, de la cantidad de la Forma C de hidrocloruro húmedo de duloxetina que se deba secar y de la temperatura de secado, y puede determinarse mediante mediciones periódicas de XRD. Preferentemente, la Forma C se somete a secado a temperatura ambiente y hasta los 70° aproximadamente, a una presión inferior a 1 atmósfera, más preferentemente inferior a los 100 mm Hg. El secado dura preferentemente 5 minutos como mínimo, y más preferentemente, 6 horas. En otra demostración, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma cristalina C de hidrocloruro de duloxetina. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse como medicamentos de administración por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal, o nasal. Las formas adecuadas para la administración por vía oral incluyen tabletas, comprimidos recubiertos, grageas, sobres, cápsulas de gelatina dura o blanda, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas para la administración por vía parenteral incluyen soluciones o emulsiones acuosas o no-acuosas, mientras que para la administración por la vía rectal las formas adecuadas incluyen supositorios con vehículo hidrofílico o hidrofóbico. Para la administración tópica, la invención proporciona sistemas adecuados de aplicación transdérmica comprendidos en el estado de la técnica y para la vía nasal existen sistemas de aplicación en aerosol comprendidos en el estado de la técnica. Además del/de los ingrediente/s activo/s, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes o adyuvantes. La elección de los excipientes y las cantidades que deben usarse serán determinadas fácilmente por el científico sobre la base de la experiencia y la consideración de procedimientos standard y material de referencia en la materia. Los diluyentes pueden incrementar el tamaño de una composición farmacéutica en estado sólido, y simplificar la manipulación de la forma farmacéutica de dosificación que contiene a la composición, tanto para el paciente como para el profesional a cargo. Los diluyentes para las composiciones farmacéuticas en estado sólido, incluyen celulosa microcristalina (como AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dibásico de calcio dihidratado, fosfato tribásico de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (como EUDRAGIT®, cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol, y talco. Las composiciones farmacéuticas en estado sólido compactadas en una forma de dosificación, como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen aglutinar el ingrediente activo con los demás excipientes tras la compresión. Los aglutinantes de composiciones farmacéuticas en estado sólido incluyen acacia, ácido algínico, carbomer (como carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, celulosa etílica, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (como KLUCEL®) , hidroxipropilmetil celulosa (como METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (como KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio, y talco. La solubilidad de una composición farmacéutica compacta en estado sólido en el estómago del paciente puede incrementarse mediante el agregado de un desintegrante. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica (como AC-DI-SOL®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa sódica, crospovidona (como KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato sódico de almidón (como EXPLOTAB®) , y talco. Agentes deslizantes (glidantes) pueden agregarse para mejorar la fluidez de una composición en estado sólido no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que funcionan como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato tribásico de calcio.

Para obtener una forma de dosificación como las tabletas, mediante compresión de una composición en polvo, la composición se manipula mediante la presión de herramientas, como punzones y matrices. Algunos excipientes e ingredientes activos tienden a adherirse a la superficie del punzón o la matriz, lo que puede ocasionar que el producto presente cavidades y otras irregularidades . Se puede agregar a la composición lubricantes para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto de la matriz. Los lubricantes pueden ser estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, y estearato de zinc. Los agentes saborizantes y realzadores de sabor mejoran la percepción en el paladar del paciente. Los agentes saborizantes y potenciadores más comunes para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etilvainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico. Las composiciones en estado sólido y liquido también pueden teñirse mediante colorantes farmacéuticamente aceptables para mejorar la apariencia y/o facilitar al paciente la identificación del producto y de la unidad de dosificación. En las composiciones farmacéuticas en estado líquido de la presente invención, el ingrediente activo y demás excipientes en estado sólido están suspendidos en un portador en estado líquido, como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propileneglicol, o glicerina. Las composiciones farmacéuticas en estado líquido pueden contener agentes emulsionantes para dispersar de manera uniforme el ingrediente activo o algún excipiente indisoluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes de la presente invención incluyen, entre otros, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbomer, alcohol cetoestearílico, y alcohol cetílico. Las composiciones farmacéuticas en estado líquido de la presente invención pueden contener agentes viscosantes para mejorar la percepción del producto en la boca y/o proteger el revestimiento del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen acacia, bentonita ácido algínico, carbomer, carboximetilcelulosa calcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón, almidón tragacanto, y goma xantana. Los agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarosa, aspartame, fructosa, manitol, y azúcar invertido pueden agregarse para mejorar el sabor. Agentes conservantes y quelantes como alcohol, benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido tetracético de etilendiamina pueden agregarse en cantidades seguras para la ingestión para brindar condiciones más estables de almacenamiento . Según la presente invención, una composición en estado líquido también puede contener agentes amortiguantes como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La elección de los excipientes y las cantidades que deben usarse serán determinadas fácilmente por el científico sobre la base de la experiencia y la consideración de procedimientos standard y material de referencia en la materia. Las composiciones en estado sólido de la presente invención incluyen polvos, granulos, agregados y composiciones compactas. La dosificación incluye formas adecuadas para la administración por vía oral, bucal, rectal, parenteral (incluidas la vía subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , por inhalación y oftálmica. A pesar de que la forma de administración más adecuada dependerá en cada caso de la naturaleza y gravedad del trastorno sometido a tratamiento, a los efectos de la presente invención es conveniente la vía oral. Las formas de dosificación pueden presentarse en unidades y prepararse mediante métodos conocidos en el estado de la técnica farmacéutico . Las formas de dosificación pueden ser sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, pastillas y comprimidos, o líquidas, como jarabes, suspensiones y elixires. La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contenga la composición, preferentemente una composición de la presente invención, en estado sólido, en polvo o granulos, con una capa externa dura o blanda. La capa externa puede ser de gelatina, y, en condiciones óptimas, puede contener un agente plastificador, como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante. El ingrediente activo y los excipientes pueden elaborarse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica. [00054] Una composición que deba elaborarse en forma de tabletas o relleno de cápsulas puede someterse a granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en polvo se combinan, y luego se mezclan en presencia de un líquido, generalmente agua, para provocar la formación de granulos . Los granulos se tamizan y/o muelen, se secan, y finalmente se tamizan y/o muelen hasta obtener el tamaño deseado de las partículas. Con los granulos se elaborarán finalmente las tabletas o bien, antes de elaborar las tabletas, se pueden agregar otros excipientes, como agentes glidantes y/o lubricantes. Una composición que deba elaborarse en forma de tableta puede prepararse convencionalmente mediante granulación seca. Por ejemplo, la composición que se obtiene de mezclar los componentes activos y excipientes se puede compactar en una lámina o placa, y luego se puede comprimir en granulos. Los granulos compactos se pueden finalmente comprimir hasta el tamaño de una tableta. Como método alternativo de la granulación seca, la mezcla se puede someter a técnicas de compresión directa para obtener una forma de dosificación compacta. La compresión directa permite obtener una tableta más uniforme y sin granulos. Los excipientes adecuados para la compresión directa de tabletas son celulosa microcristalina, lactosa secada por atomización, fosfato dicálcico dihidratado, y sílice coloidal. El uso adecuado de estos y otros excipientes para compresión directa resulta conocido para la persona con experiencia y habilidad en los desafíos que plantea la compresión directa de tabletas. El relleno de una cápsula que contenga la presente invención puede incluir cualquiera de las mezclas y granulos mencionados anteriormente con referencia a las tabletas; sin embargo, no estará sujeto al paso final de elaboración en forma de tableta.

EJEMPLOS La presente invención se describe con ejemplos y demostraciones en condiciones de preferencia; sin embargo, se entiende que la presente invención no está limitada a dichos ejemplos y demostraciones. La presente invención, por lo tanto, incluye variaciones de los ejemplos particulares y las demostraciones de preferencia descriptas aquí, como resulta aparente para una persona con conocimiento en el estado de la técnica. El difractómetro utilizado en la difracción de rayos x para analizar e identificar las formas cristalinas de hidrocloruro de duloxetina fue un difractómetro de rayos x en polvo Scintag modelo X'TRA, con tubo CU y detector de estado sólido. El portamuestras fue un portamuestras standard circular de aluminio con un plato de cuarzo de fondo cero, con un diámetro de 25 mm y una profundidad de 0,5 mm. Los parámetros de barrido fueron los siguientes : Rango: 2° a 40 2T; Modo de barrido: Continuo; Tamaño de paso: 0,05°; y Tasa: 5° /minuto. Para determinar la pérdida de peso por TGA, la muestra se calentó a una temperatura entre 25 y 200 grados centígrados a una tasa de incremento de la temperatura de aproximadamente 10° centígrados por minuto, mientras se lo purgaba con nitrógeno a una tasa de flujo de 40 ml/min.

Ejemplo 1: - Preparación de la Forma C de hidrocloruro de Duloxetina Se cargó un reactor de cristal de 100 L equipado con agitador mecánico, termómetro, y condensador con 49,7 Kg de una solución de Duloxetina en tolueno (87%) . La solución se destiló al vacío de 20-30 mm Hg hasta su secado. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 63,65 litros de acetona, se agitó la solución a 25 °C durante 40 minutos, y se agregaron 10 g de hidrocloruro de Duloxetina. Después de agitar la solución durante 1 hora, se hizo burbujear hidrocloruro en la solución hasta que la mezcla alcanzó pH 3 , y se agitó la solución a la misma temperatura durante media hora. El sólido resultante fue filtrado, lavado con acetona (9,5 litros), analizado con XRD, y la Forma C se identificó en la muestra.

Ejemplo 2: - Preparación de la Forma C de hidrocloruro de Duloxetina Se cargó un reactor de cristales de 100 L equipado con agitador mecálico, termómetro, y condensador con 49,7 Kg de una solución de Duloxetina en acetona (11,5 %) . La solución se agitó a 30° centígrados durante 15 minutos mientras se hacía burbujear hidrocloruro en la solución hasta que la mezcla alcanzó pH 3 y se enfrió a 0° centígrado. El sólido resultante fue filtrado, lavado con acetona (30 ml x 3) , analizado con XRD.

Ejemplo 3: - Preparación de la Forma A de hidrocloruro de Duloxetina La Forma C de hidrocloruro de Duloxetina fue secada en un horno de vacío (27-34 mm Hg) a 47°-54° centígrados durante 6 horas. La muestra seca fue analizada con XRD, y se identificó la Forma A en la muestra. (Fig. 4) .

Claims (26)

REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es :

1. Solvato de hidrocloruro de Duloxetina cristalino.

2. El hidrocloruro de Duloxetina cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque el solvato es solvato de acetona.

3. La forma cristalina de hidrocloruro de Duloxetina caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos x en polvo con picos de alrededor de 10,5°; 16,7°; 23,9°; 24,8°; y 27,7° 2T ± 0.2° 2?.

4. La forma cristalina de la reivindicación 3, caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos x en polvo de alrededor de 5,5°; 13,3°; y 15,4° 2T ± 0.2° 2T.

5. La forma cristalina de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizada porque presenta el patrón de difracción de rayos x en polvo representado en la figura 3.

6. La forma cristalina de las reivindicaciones 3, 4, y 5, caracterizada porque la pérdida de peso, según la medición TGA, es de aproximadamente 9% por peso.

7. La forma cristalina de la reivindicación 3, caracterizada por ser solvato de acetona.

8. Un proceso para preparar hidrocloruro de Duloxetina cristalino de alguna de la reivindicaciones 2 a 7, que consiste en combinar duloxetina o sal de duloxetina, acetona e hidrocloruro para obtener hidrocloruro de duloxetina cristalino.

9. El proceso de la reivindicación 8, caracterizado porque la sal de duloxetina es hidrocloruro de duloxetina.

10. El proceso de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque una solución de duloxetina en acetona se combina con hidrocloruro para precitar el hidrocloruro de duloxetina.

11. El proceso de las reivindicaciones 8, 9, 10 u 11, caracterizado porque consiste en incorporar semillas cristalinas antes o después de incorporar hidrocloruro.

12. El proceso de la reivindicación 11, caracterizado porque las semillas se incorporan antes de incorporar hidrocloruro.

13. El proceso de alguna de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque el hidrocloruro presenta estado gaseoso.

14. El proceso de alguna de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque se obtiene un pH de 3 hasta 5 aproximadamente luego de agregar hidrocloruro.

15. El proceso de alguna de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque la recuperación se realiza por filtrado.

16. Un proceso para obtener la forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina caracterizado por presentar un patrón de difracción de rayos x en polvo con picos de 9,6°; 13,9°; 18,1°; 18,9°; 20,9°; y 23,4° 2T ± 0.2° 2T que consiste en el secado la forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina de la reivindicación 3.

17. La forma cristalina de la reivindicación 16, caracterizada porque el secado se realiza desde temperatura ambiente hasta los 70 ° aproximadamente y la presión es inferior a 1 atmósfera.

18. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque el secado se realiza a una presión inferior a 100 mm Hg aproximadamente .

19. Composiciones farmacéuticas que incluyen la forma cristalina de hidrocloruro de duloxetina de la reivindicación 3 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Un método para inhibir la recaptación de serotonina y norepinefrina en un mamífero que consiste en administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 20 al mamífero.

21. Un proceso para preparar hidrocloruro de Duloxetina cristalino de alguna de las reivindicaciones 1 a 7 que consiste en combinar hidrocloruro de duloxetina con acetona, y recuperar la forma cristalina.

22. El proceso de la reivindicación 21, que consiste además en incorporar semillas cristalinas antes o después de incorporar hidrocloruro.

23. El proceso de la reivindicación 21, caracterizado porque las semillas se incorporan antes de incorporar hidrocloruro.

24. El proceso de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque el hidrocloruro presenta estado gaseoso.

25. El proceso de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque se obtiene un pH de 3 hasta 5 aproximadamente luego de agregar hidrocloruro.

26. El proceso de las reivindicaciones 21 a 25, caracterizado porque la recuperación se realiza por filtrado.