MX2007011611A - Fumarato de dnt y metodos de preparacion de ellos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona el fumarato de (S)-N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)- 3-(2-tienil)propanamina (fumarato de DNT) y polimorfos de fumarato de DNT composiciones de fumarato de DNT y sus polimorfos, procesos para la preparacion de fumarato de DNT y sus polimorfos y procesos para la preparacion de clorhidrato de duloxetina desde fumarato de DNT.

Description

FUMARATO DE DNT Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE ELLOS * ** Campo de la invención La invención se refiere a un intermedio para la síntesis de 5 duloxetina. En particular, la invención se refiere al intermedio de duloxetina fumarato de DNT, a la composición química de estado sólido del fumarato de DNT y a procesos para preparar el fumarato de DNT y para convertir el fumarato de DNT en HCl de duloxetina. 10 Antecedentes de la invención El HCl de duloxetina (clorhidrato de duloxetina) es un inhibidor de la reabsorción dual de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. Se usa para el tratamiento de la 15 incontinencia urinaria de estrés (SUI) , la depresión y el manejo del dolor. El clorhidrato de duloxetina tiene el nombre químico sal de ácido de clorhidrato de (S) - (+) -N-metil-3- (1- naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina y tiene la siguiente estructura: Duloxetina, así como los procesos para su preparación, se revelan en la Patente Estadounidense N2 5.023.269. La Patente Europea N2 457559 y las Patentes Estadounidenses N2 5.491.243 y 6.541.668 también proporcionan vías sintéticas para la preparación de duloxetina. La Patente Estadounidense N2 5.023.269 describe la preparación de duloxetina mediante la reacción de (S) - (-) -N, N-Dimetil-3- (2-tienil) -3-hidroxipropanamina con fluoronaftaleno (Etapa a) , y luego mediante la demetilación con cloroformato de fenilo o cloroformato de tricloroetilo (Etapa b) y la hidrólisis básica (Etapa c) , de acuerdo con el siguiente esquema.

DNT Etapa d HCl de DLX base de DLX R = Fenilo, triclorometilo La conversión de duloxetina en su sal de clorhidrato en acetato de etilo (Etapa d) se describe en la Patente Estadounidense N2 5.491.243 y en Wheeler W.J. et al, J. Label . Cpde . Radiopharm, 1995, 36, 312.

Como se ilustra en el esquema precedente, DNT es un intermedio en la preparación de duloxetina. La DNT tiene un grupo N,N-dimetilo en lugar de una amina secundaria.

La Patente Estadounidense N2 5.023.269 describe la preparación de oxalato de DNT desde DNT. Véase el Ejemplo 1.

La sal de oxalato de la Patente Estadounidense Na 5.023.269 es problemática para su uso en un proceso industrial. Se debe usar ácido oxálico para preparar el oxalato. El ácido oxálico es altamente tóxico. En consecuencia, es necesario en el arte preparar HCl de duloxetina con una pureza alta relativa con un proceso que sea adecuado para la escala industrial.

La pureza estereoquímica es de importancia en el campo de los productos farmacéuticos, donde muchos de los fármacos más recetados presentan quiralidad, y los dos isómeros presentan una potencia diferente. Además, la pureza óptica es importante ya que ciertos isómeros pueden realmente ser perjudiciales en lugar de simplemente inertes. En consecuencia, existe una necesidad de obtener el enantiómero deseado de HCl de duloxetina con alta pureza enantiomérica.

Una composición de DNT se suele contaminar con una impureza enantiomérica. Esta impureza enantiomérica generalmente se traslada al producto farmacéutica, es decir HCl de duloxetina. Los presentes Solicitantes han descubierto que la formación de la sal de oxalato que se lleva a cabo en la Patente Europea Ns 457559 no reduce la cantidad de la impureza enantiomérica (enantiómero R) . Existe una necesidad en el arte de un proceso que reduzca la cantidad del enantiómero R presente en DNT.

Extracto de la Invención En una realización, la invención proporciona un compuesto (fumarato de DNT) que tiene la siguiente fórmula: En otra realización, la invención proporciona un proceso para preparar clorhidrato de duloxetina que comprende preparar una solución de DNT en un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes de C?_8» esteres de C3-7, éteres de C3-8. cetonas de C3-7, hidrocarburos aromáticos de Cß-?2; acetonitrilo, agua y mezclas de ellos, combinar la solución con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, precipitar el fumarato de DNT desde la mezcla de la reacción, y convertir el fumarato de DNT cristalino en clorhidrato de duloxetina.

En otra realización, la invención proporciona una forma cristalina de fumarato de DNT: Caracterizado por un XRD de polvo con picos a 9,7a, 16, 5S, 17,4fi, 21, 22 y 24, l2 20 ± 0,2 grados 2?.

En otra realización, la invención proporciona un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina, que comprende combinar DNT, un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes de C?-8, esteres de C3_7/ éteres de C3-s, cetonas de C3_7, hidrocarburos aromáticos de C6-i2/ acetonitrilo, agua y mezclas de ellos con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, precipitar el fumarato de DNT dede la mezcla de la reacción, convertir el fumarato de DNT en DNT, convertir el DNT en duloxetina, y convertir la duloxetina en la sal f rmacéuticamente aceptable de duloxetina.

Breve Descripción de la Figura La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la Forma Fum2 de fumarato de DNT.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona fumarato de DNT, que puede estar representado por la fórmula C23H25NO5S y la estructura: El fumarato de DNT preferentemente se aisla como un sólido y, más preferentemente, como un cristal. El uso de fumarato de DNT como un intermedio sal para la preparación de DNT, que es un intermedio de duloxetina, permite obtener esa sal de clorhidrato con una pureza relativamente alta sin los defectos de la sal de oxalato.

El uso de la sal de fumarato de DNT proporciona un efecto de limpieza enantiomérica que no se observa con la sal de oxalato. El efecto de limpieza deriva en el proceso de formar el fumarato de DNT que produce una mayor relación del enantiómero S en relación con el enantiómero R, que la que está presente en el material inicial de DNT.

El fumarato de DNT se puede caracterizar por datos seleccionados de: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8,26 (dd, J1 = 6,12 Hz, J2 = 3,36 Hz , ÍH) , 7,82 (dd, J= 8,00 Hz , J3= 3,17 Hz, ÍH) , 7,50 (dd, J= 8,00 Hz, 2= 3,22 Hz, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,31 (t, J=7,88 Hz, ÍH) , 7,22 (d, J=2,96 Hz , ÍH) , 7,00 (d, J=7,66 Hz, ÍH) , 6,97 (t, J=6,8 Hz, ÍH) , 6,60 (s, 2H) , 6,00 (dt, J-^6,25 Hz, J2= 2,32 Hz , ÍH) , 3,26 (m, ÍH) , 3,16 (m, ÍH) , 2,75 (s, 6H) , 2,56 (m, ÍH) , 2,38 (m, ÍH) ; 13C {1H}NMR (100 MHz): d 166,8, 152,6, 143,8, 134,6, 127,8, 127,2, 126,8, 126,4, 126,2, 125,8, 122,1, 120,9, 107,8, 73,3, 43,9, 42,6, 33,4 y FAB MS: m/z 312 ([M-H]+, 100%). El fumarato de DNT preferentemente es sólido, más preferentemente cristalino.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar fumarato de DNT. El fumarato de DNT se puede preparar combinando DNT y ácido fumárico para crear una mezcla de la reacción. El fumarato de DNT se forma en esa mezcla de la reacción a través del contacto de DNT con el ácido fumárico.

En una realización, una solución o suspensión de DNT en un solvente se combina con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción. El ácido fumárico se puede agregar como un sólido o como una solución o suspensión en un solvente orgánico. El solvente se puede seleccionar del grupo formado por alcoholes de C?_8, esteres de C3_7, éteres de C3-ß# cetonas de C3-7, hidrocarburos aromáticos de C6-?2, acetonitrilo, agua y mezclas de ellos. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por acetona, n-BuOH, acetato de etilo, MTBE, tolueno y agua. Más preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetona y n-BuOH.

En una realización, el ácido fumárico, el DNT y por lo menos un solvente se combinan para formar una mezcla de la reacción. El fumarato de DNT luego precipita desde esa mezcla. Generalmente, el ácido fumárico se agrega a una solución de DNT en un solvente orgánico, luego mediante la precipitación de fumarato de DNT. La mezcla de la reacción se puede agitar antes, durante o después de la precipitación. Esa precipitación puede ocurrir sola o ser inducida. El proceso generalmente se lleva a cabo a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.

En otra realización, la mezcla de ácido fumárico y DNT en un solvente se calienta para obtener una mezcla de la reacción.

La temperatura para calentar puede depender del solvente, y generalmente está en la gama desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. El fumarato de DNT se forma en la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se puede enfriar durante un período de tiempo posterior para facilitar la precipitación. El enfriamiento se puede llevar a cabo a una temperatura de 50 gC o menos, tal como a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se puede agitar antes, durante o después de la precipitación. El enfriamiento generalmente se lleva a cabo a una temperatura de 50 aC o menos, tal como a temperatura ambiente.

Las realizaciones precedentes, con o sin calentamiento, se pueden llevar a cabo sin un solvente. En este método, se usa DNT como reactivo y también como solvente; se combinan ácido fumárico y DNT para formar una mezcla de la reacción y luego mediante precipitación.

El precipitado resultante de cualquiera de las realizaciones precedentes se puede recuperar mediante técnicas convencionales, tales como filtración. El precipitado se puede secar bajo presión ambiente o reducida, o a temperatura elevada. En una realización, el precipitado se seca a temperatura ambiente a una presión inferior a 100 mm Hg.

El fumarato de DNT de la invención se pueden preparar en formas polimórficas diferentes. El polimorfismo, la aparición de formas cristalinas diferentes, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, tal como fumarato de DNT puede dar origen a una variedad de formas cristalinas que tienen estructuras cristalinas y propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la impresión digital de absorción de radiación infrarroja, y el espectro de NMR de estado sólido. Una forma cristalina puede dar origen al comportamiento térmico diferente de aquel de otra forma cristalina. El comportamiento térmico se puede medir en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA") y la calorimetría de exploración diferencial ("DSC"), que se han utilizado para distinguir formas polimórficas.

La diferencia en las propiedades físicas de diferentes formas cristalinas deriva de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas o complejos adyacentes en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular, aunque tienen propiedades físicas distinguibles que pueden ser ventajosas en ciertas aplicaciones comparadas con otras formas cristalinas del mismo compuesto o complejo. En consecuencia, son deseables procesos para la preparación de formas polimórficas de fumarato de DNT.

Una de tales formas cristalinas del fumarato de DNT, en la presente definida como Forma Fum2 , se caracteriza por un patrón de XRD de polvo con picos a 9,72, 16, 52, 17, 42, 21, 2S, y 24, l2 2T ± 0,22 2?. La Forma Fum2 cristalina se puede caracterizar también por picos de difracción de polvo de rayos X a 18, 72, 19, 32, 22,4a, 23, l2 y 26,4a 2? ± 0,2a 2?. La Forma Fum2 de fumarato de DNT también se puede caracterizar por un patrón de difracción de polvo de rayos X que se ilustra sustancialmente en la Figura 1. La Forma Fum2 se puede preparar mediante cualquiera de loe procesos expusetos anteriormente .

Preferentemente, la Forma Fum2 de fumarato de DNT, derivada de los procesos precedentes está presente en una composición, tal como un lote, que tiene una pureza polimórfica de por lo menos el 10 por ciento en peso, más preferentemente, por lo menos el 25 por ciento en peso, y más preferentemente por lo menos el 50 por ciento en peso de una sola forma cristalina.

La preparación de la sal de fumarato también puede disminuir la cantidad del enantiómero R no deseado presente en DNT. Esa reducción del nivel del enantiómero R no deseado se puede calcular de acuerdo con la siguiente fórmula: Preferentemente la cantidad molar del enantiómero R presente en el fumarato de DNT, comparado con el material inicial, es inferior al 70 por ciento, más preferentemente, es inferior al 40 por ciento, aún más preferentemente, es inferior al 17 por ciento de la cantidad molar presente en ese material inicial. El proceso de la invención puede disminuir el nivel del enantiómero R no deseado por debajo del límite de detección.

Las repeticiones del proceso para la preparación de fumarato de DNT pueden aumentar la pureza enantiomérica aún más, preferentemente a una cantidad no detectable del enantiómero R no deseado. En otras palabras, los procesos pueden comprender además la combinación de fumarato de DNT con una base, 1 combinación de la base de DNT con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, la precipitación del fumarato de DNT desde la mezcla de la reacción, y la recuperación del fumarato de DNT.

Para reducir el nivel del enantiómero R del fumarato de DNT aún más, el fumarato de DNT preparado con el proceeo de la invención se puede cristalizar desde uno o más solventes polares, tales como alcoholes de C?_4, por ejemplo, n-butanol, esteres de C3_7, por ejemplo acetato de etilo, agua y mezclas de ellos. La cristalización se puede realizar disolviendo fumarato de DNT en el solvente orgánico, preferentemente a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, y luego enfriando. El fumarato de DNT obtenido se recupera mediante cualquier método conocido en el arte, por ejemplo filtrando, y se puede lavar y secar.

El fumarato de DNT de la presente invención, que incluye la Forma Fum2 , generalmente tiene un tamaño de partícula máximo inferior a 500 µm, preferentemente inferior a 300 µm, más preferentemente inferior a 200 µ, y más preferentemente inferior a 100 µm. Una Forma Fum2 cristalina preferida particularmente de fumarato de DNT tiene un tamaño de partícula máximo inferior a 50 µm. El tamaño de partícula de las formas cristalinas de fumarato de DNT se puede medir mediante métodos que incluyen, en forma no taxativa, tamices, sedimentación, detección de electrozona (contador de Coulter) , microscopio, Difusión Láser de Ángulo Bajo (LALLS) .

El fumarato de DNT de la presente invención es útil como un intermedio en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina, particularmente la sal de clorhidrato. La conversión se puede llevar a cabo combinando fumarato de DNT, agua, una base tal como hidróxido de amonio, y tolueno para obtener un sistema de dos fases, separar la fase orgánica que contiene DNT y tolueno, y convertir el DNT en HCl de duloxetina. El fumarato de DNT usado en este proceso es preferentemente fumarato de DNT preparado como se describió anteriormente. Como tal, tiene un bajo contenido del enantiómero R, y en consecuencia, el HCl de duloxetina obtenido del fumarato de DNT de la invención también tiene un contenido disminuido del enantiómero R.

La conversión de DNT en una sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina se puede realizar mediante cualquier método conocido en el arte, tal como el descrito en la Patente Estadounidense Na 5.023.269 o en la solicitud de patente Estadounidense en trámite Na 11/318.365 presentada el 23 de diciembre de 2005, para fabricar HCl de duloxetina. Preferentemente, la conversión se realiza disolviendo DNT en un solvente orgánico, y combinándolo con un haloformato de alquilo. El paso da carbamato de alquilo de duloxetina, que se puede combinar con un solvente orgánico y una base, para dar duloxetina. La duloxetina luego se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, la conversión se realiza disolviendo DNT en un solvente orgánico inmiscible con agua, agregando cloroformato de alquilo a una temperatura de 52C hasta menos de 802C para obtener carbamato de alquilo de duloxetina, combinando el carbamato de alquilo de duloxetina con un solvente orgánico y una base; manteniendo la mezcla de la reacción a temperaturas de reflujo durante por lo menos 1 a 3 horas ; enfriando y agregando agua y una cantidad adicional de un solvente orgánico; recuperando duloxetina; combinando el HCl de duloxetina con un solvente; agregando ácido clorhídrico hasta que se obtiene un pH de 3 a 4; manteniendo la mezcla de la reacción para obtener un residuo sólido; y recuperando el HCl de duloxetina.

Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar usando las sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina a partir de los procesos descritos anteriormente. Una composición farmacéutica puede comprender sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina a partir de los procesos descritos anteriormente, y un excipiente f rmacéuticamente aceptable. Preferentemente, una composición farmacéutica se puede fabricar combinando el HCl de duloxetina producido mediante el método precedente con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Esas composiciones farmacéuticamente aceptables contienen menos del 50%, más preferentemente menos del 15%, aún más preferentemente menos del 5% y aún más preferentemente menos del 0,04% de impureza enantiomérica. Más preferentemente esa impureza es no detectable mediante HPLC.

Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen uno o más excipientes o coadyuvantes. La selección de excipientes y las cantidades que deben usarse pueden ser determinadas fácilmente por el científico en formulaciones basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos estándar y obras de referencia del campo.

Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el ingrediente activo y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico .

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.

De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio.

La selección de los excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos normales y de obras de referencia del campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se' agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.

« Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en 5 granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una 10 forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa 15 secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal . El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de 20 tabletas por compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, 25 aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.

Los siguientes ejemplos no taxativos son solamente ilustrativos de las realizaciones preferidas de la presente invención, y no se debe interpretar que limitan la invención, cuyo alcance está definido por las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS Instrumentos Se obtuvieron datos de la difracción de polvo de rayos X (XRD) usando un difractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido de tubo de Cu.

Se usó un portamuestra de aluminio estándar circular con una placa de cuarzo de fondo cero áspera con una cavidad de 25 (diámetro) x 0,5 mm (profundidad) . Los parámetros de exploración incluyeron: gama: 2a a 40a 20; modalidad de exploración: exploración continua; tamaño de paso: 0,05a; y una velocidad de 52 /minuto.

Método de HPLC para medir la pureza enantioméric s Columna: Diacel Chiral OD 250 x 4,65µm Eluyente: Hexano (900 ml):IPA (100 ml):DEA (2 ml ) Flujo: 1 ml/minuto Detección: 230 nm Concentración de la muestra: 0,5 mg/ml Volumen de la muestra: 100 µl Temperatura de la columna: 202C Límite de detección: 0,02% Preparación del Fumarato de DNT Ejemplos 1-5: Se agregó ácido fumárico (1,53 g) a una solución de 4 g de DNT (2,3% del enantiómero R) disuelto en 40 ml del solvente apropiado, y se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, el producto se secó en un horno de vacío (10 mm Hg) a 50 aC durante 16 horas, y se analizó mediante XRD y HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplos 6-9: Se agregó ácido fumárico (1,53 g) a una solución de 4 g de DNT (2,3% del enantiómero R) disuelto en 40 ml del solvente apropiado, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la filtración, el producto se secó en un horno de vacío (10 mm Hg) a 502C durante 16 horas y se analizó mediante XRD y HPLC. Los resultados se exponen en la Tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo 10 Se agregó ácido fumárico (1,53 g) a una suspensión de 3 g de DNT (2,3% del enantiómero R) en 30 ml de agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora adicional, se filtró y se lavó con agua. Después de secar en un horno de vacío (10 mm Hg) a 502C durante 16 horas, se obtuvieron 1,5 g (rendimiento del 88%, 1,3% del enantiómero R) del producto. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma Fum2 después de secar. - Preparación de DNT Ejemplo 11: Un reactor de 2 litros equipado con una barra de agitación magnética se carga con una mezcla de 107 g de fumarato de DNT, 600 ml de agua, 96 ml de una solución al 22 por ciento de hidróxido de amonio, y 1 litro de tolueno. La mezcla se agita a 252C durante 20 a 30 minutos, y la fase orgánica se separa y se lava con agua (3 x 300 ml) . La solución en tolueno de DNT se puede usar para la preparación del paso de clorhidrato de duloxetina sin evaporación.

Preparación de Oxalato de DNT Ejemplo 12: A una solución de 2 , 1 g de la base de DNT (12% del enantiómero R) disuelto en 12 ml de acetato de etilo se agregó una solución de 0,6 g de ácido oxálico en 12 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se filtró y se lavó con acetato de etilo.

Después de secar en un horno de vacío durante toda la noche, se obtuvieron 2 g (77% de rendimiento) de oxalato de DNT que contenían 12% del enantiómero R.

Ejemplo 13 Un matraz de tres cuellos de 100 ml, equipado con una barra de agitación mecánica, un termómetro, deán stark y un condensador, se cargó con 5 g de DNT y 25 ml de tolueno. La solución transparente se calentó, y se realizó una destilación azeotrópica durante 30 a 60 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 4,6 ml de cloroformato de • etilo durante un período de 1 a 2 horas, y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.

Se agregó NHOH diluido a la mezcla de la reacción, que se agitó durante otros 30 minutos. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta secarse para dar 5,2 g de aceite pardusco (88% de rendimiento químico).

Ejemplo 14 Un matraz de tres cuellos de 100 ml equipado con una barra de agitación mecánica, un termómetro y un condensador, se cargó con 2,5 g de carbamato de etilo de duloxetina y 20 ml de tolueno. La mezcla se agitó, y se agregaron 4,8 g de KOH en porciones, luego se refluyó durante 3 horas.

Después de enfriar, se agregaron 30 ml de agua, luego 20 ml de tolueno y la fase orgánica resultante se lavó con agua (3 x 20 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta secarse para dar 1,70 g de un producto aceitoso pardusco (85,31% de rendimiento).

Ejemplo 15 A una solución de 1 g de duloxetina en 10 ml de MEK se agregó lentamente 0,32 ml de una solución de ácido clorhídrico al 37%. La mezcla se agitó hasta que se formó un sólido. El sólido resultante se filtró, y se secó en un horno de vacío para dar 0,50 g de clorhidrato de (S) -(+) -duloxetina (94,64% de rendimiento) .

Si bien es evidente que la invención revelada en la presente se calcula bien para cumplir los objetivos mencionados anteriormente, se apreciará que los expertos en el arte pueden prever numerosas modificaciones y realizaciones. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones anexas cubran todas las modificaciones y realizaciones que están dentro del verdadero espíritu y alcance del a presente invención.

Claims (37)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto (fumarato de DNT) que tiene la siguiente fórmula:

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se aisla el compuesto. 10

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, endonde el compuesto se aisla como un cristal.

4. Una composición que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto 15 está presente en dicha composición con por lo menos u n99,96% de pureza enantiomérica mediante HPLC.

5. Una composición que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto 20 está presente en dicha composición con por lo menos un 95% de pureza enantiomérica mediante HPLC.

*• 6. Una composición que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto está presente en dicha composición con por lo menos un 85% de pureza enantiomérica mediante HPLC. 5

7. Una composición que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto está presente en la composición con por lo menos un 50% de pureza enantiomérica mediante HPLC. 10

8. Una composición que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el enantiómero R del fumarato de DNT no es detectable mediante HPLC. 15

9. Un proceso para preparar el fumarato de DNT de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende combinar DNT con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, precipitando el fumarato de DNT desde la mezcla de la 20 reacción, y recuperando el fumarato de DNT.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la mezcla de la reacción contiene un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes de C?_8, esteres de C3-7, éteres de » C3-8 cetonas de C3_7, hidrocarburos de C6-i2, acetonitrilo, agua y mezclas de ellos.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde 5 el solvente es por lo menos uno de acetona, n-BuOH, acetato de etilo, MTBE, tolueno y agua.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente es por lo menos uno de n-BuOH, acetato de etilo y 10 acetona.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde el DNT y el ácido fumárico en el solvente se calientan para obtener una mezcla, seguido por 15 la precipitación del fumarato.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el calentamiento se realiza desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. 20

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en donde la mezcla se enfría para precipitar el fumarato de DNT.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde el enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es menos del 70% del contenido del enantiómero R del material inicial DNT en relación con el 5 enantiómero S .

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde el nivel del enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es inferior al 40% del 10 contenido del enantiómero R del material inicial DNT en relación con el enantiómero S.

18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde el nivel del enantiómero R del 15 fumarato de DNT del precipitado es inferior al 17% del contenido del enantiómero R del material inicial DNT en relación con el enantiómero S.

19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las 20 reivindicaciones 9-15, en donde el nivel del enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado no es detectable mediante HPLC.

• 20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-19, que también comprende combinar el fumarato de DNT con una base, combinar la base de DNT con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, 5 precipitar el fumarato de DNT desde la mezcla de la reacción y recuperar el fumarato de DNT.

21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-20, en donde el proceso deriva en una forma 10 cristalina caracterizada por una XRD de polvo con picos a 9,72, 16,5a, 17,4a, 21,2a, y 24, l2 2? ± 0,2a 2?.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la forma cristalina se obtiene en una composición con por lo 15 menos un 50% de pureza polimórfica.

23. Un proceso para preparar clorhidrato de duloxetina que comprende preparar una solución de DNT en un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes de Ci-ß. esteres 20 de C3-7, éteres de C3-ß< cetonas de C3_7, hidrocarburos aromáticos de C6-12, acetonitrilo, agua y mezclas de ellos, combinar la solución con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, precipitar el fumarato de DNT desde la mezcla de la reacción y convertir el fumarato de DNT cristalino en 25 clorhidrato de duloxetina.

• 24. Una forma cristalina de fumarato de DNT: caracterizado por una XRD de polvo con picos a 9,72, 16,5a, 17,4a, 21,2a y 24,1a 2? ± 2?. 5

25. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 24, también caracterizada por picos de XRD de polvo a 18,7a, 19,3a, 22, 42, 23,1a y 26,4a 2? ± 0,2a 2?. 10

26. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 24 en una forma cristalina caracterizada por un patrón de XRD de polvo que se muestra sustancialmente en la Figura 1.

27. Un proceso para preparar duloxetina o una sal 15 farmacéuticamente aceptable de ella que comprende convertir la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-26 en la duloxetina mencionada o en la sal farmacéuticamente aceptable de ella mencionada. 20

* 28. Un proceso para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina, que comprende combinar DNT, un solvente seleccionado del grupo formado por alcoholes de Ci-g, esteres de C3-7 , éteres de C3_8, cetonas de C3-7, hidrocarburos 5 aromáticos de Cß-12/ acetonitrilo, agua y mezclas de ellos con ácido fumárico para formar una mezcla de la reacción, precipitar fumarato de DNT desde la mezcla de la reacción, convertir el fumarato de DNT en DNT, convertir el DNT en duloxetina, y convertir la duloxetina en la sal 10 farmacéuticamente aceptable de duloxetina.

29. Una omposición farmacéutica que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina preparada mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 precedentes y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el nivel del contenido del 20 enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es inferior al 50% mediante HPLC en relación con el enantiómero S correspondiente .

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el nivel del contenido del enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es inferior al 15% mediante HPLC en relación con el enantiómero S 5 correspondiente.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el nivel del contenido del enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es inferior 10 al 5% mediante HPLC en relación con el enantiómero S correspondiente .

33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el nivel del contenido del 15 enantiómero R del fumarato de DNT del precipitado es inferior al 0,04% mediante HPLC en relación con el enantiómero S correspondiente .

34. La composición farmacéutica de acuerdo con la 20 reivindicación 33, en donde el nivel del contenido del enantiómero R del maleato de DNT del precitado no es detectable mediante HPLC. -ft I > , '**

35. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-34 que comprende mezclar HCl de duloxetina con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

36. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-34, que comprende mezclar HCl de duloxetina con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10

37. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-34 en la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina en un mamífero. 15