CN101360734A - Dnt-琥珀酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(S)－N，N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺琥珀酸盐(DNT－琥珀酸盐)和DNT－琥珀酸盐的多晶型物、DNT－琥珀酸盐及其多晶型物的组合物、DNT－琥珀酸盐及其多晶型物的制备方法和由DNT－琥珀酸盐来制备盐酸度洛西汀的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求下面的美国临时专利申请No.60/761585(申请日2006年1月23日)和60/771162(申请日2006年2月6日)的权益。其内容在此引入作为参考。
发明领域
[0001]本发明涉及一种合成度洛西汀(duloxetine)的中间体。特别的，本发明涉及度洛西汀中间体DNT-琥珀酸盐、涉及DNT-琥珀酸盐的固态化学和涉及制备DNT-琥珀酸盐的方法以及涉及将DNT-琥珀酸盐转化为度洛西汀HCl的方法。
背景技术
[0002]盐酸度洛西汀(度洛西汀HCl)是一种神经传递素血清素(neurotransmitters serotonin)和降肾上腺素(norepinephrine)的双重再吸收抑制剂。它用于治疗应激性尿失禁(SUI，stress urinary incontinence)、抑郁症(depression)和疼痛治疗。盐酸度洛西汀的化学名称称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，并具有下面的结构。
[0003]度洛西汀及其制备方法公开在U.S.专利No.5023269中。EP专利No.457559和U.S.专利No.5491243和6541668还提供了用于制备度洛西汀的合成路径。U.S.专利No.5023269公开了通过将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺和氟萘(fluoronaphtalene)进行反应(a阶段)，随后用氯甲酸苯酯或者氯甲酸三氯乙酯进行脱甲基化(b阶段)和碱性水解(c阶段)来制备度洛西汀的方法，其根据下面的方案来进行。
度洛西汀在乙酸乙酯中向它的盐酸盐的转化(d阶段)描述在U.S.专利No.5491243和Wheeler，W.J.等人，J.Label.Cpds.Radiopharm，1995，36，312中。
[0004]如上面的方案所示，DNT是一种制备度洛西汀的中间体。DNT具有代替仲胺的N，N-二甲基基团。
[0005]U.S.专利No.5023269描述了用DNT来制备DNT-草酸盐。参见实施例1。
[0006]U.S.专利No.5023269的草酸盐应用于工业加工中是有问题的。草酸必须被用来制备草酸盐。草酸是高毒性的。因此，在本领域中需要使用一种适于工业规模的方法制备具有相对高纯度的度洛西汀HCl。
[0007]立体化学纯度在药物领域中非常重要，其中许多大部分的处方药表现出手性，并且两种异构体表现出不同的作用。此外，光学纯度也是重要的，因为某些异构体实际上可能是有毒的，而非简单的惰性。因此需要以高对映体纯度获得度洛西汀HCl的期望的对映体。
[0008]DNT的组合物经常被对映体杂质所污染。这种对映体杂质通常延续到最终的药物产品，即度洛西汀HCl。本申请人已经发现如EP专利No.457559中所进行的草酸盐的形成不会降低该对映体杂质(对映体R)的量。因此本领域需要一种降低存在于DNT中的对映体R的量的方法。
发明概述
[0009]在一种实施方案，本发明提供一种化合物(DNT-琥珀酸盐)，其具有下式：
[0010]在另外一种实施方案中，本发明提供一种制备度洛西汀的药学上可接受的盐的方法，其包括将DNT、溶剂与琥珀酸相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，任选地从乙酸乙酯中再结晶DNT琥珀酸盐，将该DNT琥珀酸盐转化为DNT，将DNT转化为度洛西汀，和将该度洛西汀转化为度洛西汀的药学上可接受的盐，其中所述的溶剂选自C1-8醇、C3-7酯、C3-8醚、C3-7酮、C6-12芳烃、乙腈、水和它们的混合物。
[0011]在另外一种实施方案，本发明提供一种DNT-琥珀酸盐的晶型：
特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约15.3°、17.9°、18.5°和22.5°2θ±0.2°2θ的峰。
[0012]在另外一种实施方案中，本发明提供一种DNT-琥珀酸盐的晶型：
特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约18.9°和21.3°2θ±0.2°2θ的峰。
附图说明
图1表示了α晶型DNT-琥珀酸盐的粉末X射线衍射谱；和
图2表示了β晶型DNT-琥珀酸盐的粉末X射线衍射谱。
发明详述
[0013]本发明提供DNT-琥珀酸盐，其可以用式C23H27NO5S和下面的结构来表示：
DNT-琥珀酸盐优选是被分离为固体，并更优选被分离为晶体。DNT-琥珀酸盐用作制备DNT的中间体盐，其是度洛西汀的中间体，其允许获得这样的相对高纯度的盐酸盐，而无草酸盐的许多缺点。
[0014]DNT-琥珀酸盐的使用提供了用草酸盐观察不到的对映体清洁效果。该清洁效果是由获得DNT-琥珀酸盐的方法所产生的，其产生了比在DNT初始物料中存在的更高的S对映体与R对映体的比率。
[0015]DNT-琥珀酸盐可以以选自下面的数据来表征：1H NMR(400MHz，CDCl3 d6)δ(ppm)：10.00(s，2H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.14(d，J＝3.5Hz，1H)，7.00(t，J＝4.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，5.85(t，J＝6.2Hz，1H)，3.14(m，2H)，2.70(s，5H)，2.63(s，6H)，2.50(m，1H)；13C{1H}NMR(100MHz)：δ178.0，152.5，143.2，134.5，127.6，126.8，126.4，125.9，125.8，125.6，125.4，125.2，125.1，121.6，121.1，107.0，73.7，54.5，43.1，33.9，31.2；and FAB MS：m/z 312([M-H]+，100％).
[0016]本发明还提供一种制备DNT琥珀酸盐的方法。DNT琥珀酸盐可以通过将DNT和琥珀酸相组合来产生反应混合物而制备。DNT琥珀酸盐在这样的反应混合物中通过DNT和琥珀酸相接触来形成。
[0017]在一种实施方案中，将DNT在溶剂中的溶液或者悬浮液与琥珀酸相组合来形成反应混合物，随后从该混合物中回收DNT-琥珀酸盐。DNT琥珀酸盐的制备可以通过将DNT溶解在溶剂中，将该溶液和琥珀酸相组合来形成反应混合物，和从该混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐来进行。所述的有机溶剂可以选自C1-8醇、C3-7酯、C3-8醚、C6-12芳烃、乙腈、水和它们的混合物。优选地，该溶剂选自正丁醇、乙酸乙酯、MTBE、甲苯和水。更优选地，该溶剂选自乙酸乙酯、MTBE和正丁醇。
[0018]在一种实施方案中，DNT、琥珀酸和至少一种溶剂大约在室温相结合来形成反应混合物。在这样的反应混合物中的琥珀酸存在量优选达到饱和程度。然后DNT琥珀酸盐从这样的混合物中沉淀。这样的沉淀可以自己发生或者引导发生。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌所述的反应混合物。
[0019]在另外一种实施方案中，将琥珀酸和DNT在溶剂中加热来形成反应混合物。加热可以在从大约室温到大约所述溶剂的回流温度来进行。DNT琥珀酸盐在该反应混合物中形成。该反应混合物然后可以冷却来便于回收DNT琥珀酸盐，特别是通过沉淀来回收DNT琥珀酸盐。冷却通常进行到大约50℃或者更低的温度，优选大约是室温，来便于沉淀。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌该反应混合物。
[0020]可以通过常规的技术例如过滤来回收在任何上述实施方案中所形成的沉淀物。该沉淀物可以在环境压力或减压下，或者在高温下进行干燥。在一种实施方案中，该沉淀物在室温下，在真空条件(例如小于100mmHg)下干燥。在一种实施方案中，该沉淀物是在50℃和小于大约100mmHg的压力下进行干燥的。
[0021]本发明的DNT-琥珀酸盐可以以不同的多晶型形式来制备。多晶型化，不同晶型的存在，是一些分子和分子络合物的一种性质。单个分子例如DNT-琥珀酸盐可以引起多种晶型，所述的晶型具有不同的晶体结构和物理性能如熔点、X射线衍射谱、红外吸收指纹图(infrared absorption fingerprint)和固态NMR谱。一种晶型可以产生与另外一种晶型不同的热行为。热行为可以在实验室通过这样的技术例如毛细管熔点、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)来测量，这些技术已经被用于辨别多晶型形式。
[0022]不同晶型的物理性能的差异是由在本体固体中相邻的分子或络合物的定向和分子间相互作用而产生的。因此，多晶型物是具有相同的分子式的不同的固体，而且具有不同的物理性能，该性能在某些应用中与相同的化合物或络合物的其他晶型相比可能具有优势。因此，制备DNT-琥珀酸盐的多晶型形式的方法是令人期望的。
[0023]一种这样的DNT-琥珀酸盐晶型(本文中定义为α晶型)特征在于粉末XRD谱具有在大约15.3°、17.9°、18.5°和22.5°2θ±0.2°2θ的峰。该晶型另外可表征为X射线粉末衍射峰在大约19.1°、23.1°和23.8°2θ±0.2°2θ。DNT-琥珀酸盐α晶型还可以表征为基本如图1所示的X射线粉末衍射谱。
[0024]α晶型可以通过从C1-C8醇，优选正丁醇中沉淀来制备。
[0025]在一种实施方案中，在大约室温下将DNT、琥珀酸和至少一种上面列出的溶剂相组合来形成反应混合物。在这样的反应混合物中存在的琥珀酸的量优选达到饱和的程度。DNT琥珀酸盐α晶型然后从该混合物中沉淀出来。这样的沉淀可以自己发生或者诱导发生。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌该反应混合物。
[0026]在另外一种实施方案，将琥珀酸和DNT在MTBE中加热来形成反应混合物。在这样的反应混合物中存在的琥珀酸的量优选达到饱和的程度。加热可以在大约MTBE的回流温度来进行。DNT琥珀酸盐在该反应混合物中形成。然后可以冷却该反应混合物来便于DNT琥珀酸盐α晶型的沉淀。冷却通常进行到大约50℃或者更低的温度，优选大约是室温，来便于沉淀。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌该反应混合物。
[0027]可以通过常规的技术例如过滤来回收所形成的α晶型沉淀物。该沉淀物可以在环境压力或减压下，或者在高温下进行干燥。在一种实施方案中，该沉淀物在室温和小于大约100mmHg的压力下干燥的。
[0028]DNT-琥珀酸盐的另外一种晶型(本文中定义为β晶型)特征在于粉末XRD谱具有在大约18.9°和21.3°2θ±0.2°2θ的峰。该晶型另外可表征为X射线粉末衍射峰在大约14.0°、16.9°、19.5°、23.7°和26.9°2θ±0.2°2θ。DNT-琥珀酸盐β晶型还可以表征为基本如图2所示的X射线粉末衍射谱。
[0029]晶型β可以从C3-C7酯，优选乙酸乙酯中沉淀来制备。这种方法优选在大约室温来进行。在这种实施方案中，将DNT、琥珀酸和所述的酯相组合来形成混合物，随后回收DNT琥珀酸盐。通常，将琥珀酸加入到DNT在所述的酯的溶液中。琥珀酸还可以作为在所述酯中的溶液而被加入到DNT在所述的酯的溶液中。DNT琥珀酸盐由反应混合物中沉淀。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌该反应混合物。沉淀物可以通过常规的技术例如过滤来回收。该沉淀物可以在环境压力或减压下，或者在高温下进行干燥。在一种实施方案中，该沉淀物在室温和小于大约100mmHg的压力下干燥的。
[0030]优选地，由上述方法所形成的DNT-琥珀酸盐具有至少大约10重量％，更优选至少大约25重量％，和最优选至少大约50重量％的单个晶型的多晶型纯度。
[0031]包含α晶型和β晶型二者的多晶型形式混合物可以由包括C3-C8醚，优选甲基叔丁基醚(MTBE)的混合物来制备。在这种实施方案中，大约在室温将琥珀酸和DNT在溶剂中相组合来形成反应混合物。DNT琥珀酸盐在该反应混合物中形成。
[0032]琥珀酸盐的制备还可以降低在DNT中存在的不期望的R-对映体的数量。这样的不期望的R-对映体的量的降低可以根据下式来计算：
优选与起始物料相比，DNT-琥珀酸盐的R-对映体的摩尔量小于在这样的起始物料中存在的摩尔量的大约70％，更优选小于大约35％和甚至更优选小于大约11％。
[0033]重复该制备DNT-琥珀酸盐的方法可以将对映体纯度进一步的提高，优选提高到不期望的R-对映体的不可测出的量。换句话说，所述的方法可以进一步包括将DNT-琥珀酸盐和碱相组合，将该DNT-碱与琥珀酸相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收DNT-琥珀酸盐。
[0034]为了进一步降低DNT-琥珀酸盐的R-对映体的量，由本发明的方法所制备的DNT-琥珀酸盐可以从一种或多种极性溶剂例如C1-8醇如正丁醇、C3-7酯如乙酸乙酯、水和它们的混合物中结晶。结晶可以通过优选在大约室温到大约回流温度的温度下，将DNT-琥珀酸盐溶解在有机溶剂中，随后冷却来进行。所获得的DNT-琥珀酸盐通过本领域任何已知的方法例如过滤来回收，并可以进一步清洗和干燥。
[0035]本发明的DNT-琥珀酸盐优选含有小于大约50％，更优选小于大约15％，甚至更优选小于大约5％，和甚至更优选小于大约0.04％的对映体杂质。最优选这样的杂质是用HPLC不可测出的。
[0036]本发明的DNT-琥珀酸盐(包括α晶型和β晶型)通常具有小于大约500μm，优选小于大约300μm，更优选小于大约200μm，和最优选小于大约100μm的最大粒子尺寸。DNT-琥珀酸盐晶型的粒子尺寸可以通过包括但不限于筛分法、沉降法、电区感应(electrozonesensing)法(库尔特粒度仪(coulter counter))、显微镜方法和激光小角散射(LALLS)的方法来测量。
[0037]本发明的DNT-琥珀酸盐可用作制备度洛西汀药物盐，特别是盐酸盐的中间体。该转化可以通过将DNT-琥珀酸盐、水、碱例如氢氧化铵，和甲苯相组合来获得两相体系，分离含有DNT和甲苯的有机相，并将DNT转化为度洛西汀HCl来进行。这种方法中使用的DNT-琥珀酸盐优选是如上所述制备的DNT-琥珀酸盐。同样的，其具有低含量的R-对映体，并因此，由本发明的DNT-琥珀酸盐获得的度洛西汀HCl同样具有低的R-对映体含量。
[0038]将DNT转化为度洛西汀的药学上可接受的盐可以通过本领域任何已知的制备度洛西汀HCl方法来进行，例如在U.S.专利No.5023269或者在共同未决U.S.专利申请No.11/318365(申请日2005年12月23日)中所述的方法。优选地，该转化是通过将DNT溶解在有机溶剂中，并将其和卤代甲酸烷基酯相组合来进行的。该步骤将产生度洛西汀氨基甲酸烷基酯，其可以与有机溶剂和碱相组合来产生度洛西汀。度洛西汀然后可以转化为药学上可接受的盐。更优选地，该转化如下来进行：将DNT溶解在水不可混溶的有机溶剂中；在大约5℃到小于大约80℃的温度加入氯甲酸烷基酯来获得度洛西汀氨基甲酸烷基酯，将该度洛西汀氨基甲酸烷基酯与有机溶剂和碱相组合；将该反应混合物在回流温度保持至少1-3小时；冷却并加入水和另外量的有机溶剂；回收度洛西汀；将度洛西汀和溶剂相组合；加入盐酸直到获得大约3-大约4的pH；保持该反应混合物来获得固体残留物；和回收度洛西汀HCl。
[0039]药物组合物可以使用由上述方法得到的度洛西汀的药学上可接受的盐来制造。药物组合物可以包含由上述方法得到的度洛西汀的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。优选地，药物组合物可以通过将上述方法所产生的度洛西汀HCl和药学上可接受的赋形剂相组合来制备。这些药物组合物包含小于大约50％，更优选小于大约15％，甚至更优选小于大约5％，和甚至更优选小于大约0.04％的对映体杂质。最优选这样的杂质是用HPLC不可测出的。
[0040]除了活性成分(一种或多种)之外，本发明的药物组合物含有一种或多种赋形剂或者辅药。赋形剂的选择和用量可以很容易地由配方研究员根据试验并考虑本领域的常规过程和参考工作来确定。
[0041]稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并可以使得含有所述组合物的药物剂型更易于患者和护理者的处理。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel
)，微粉纤维素，乳糖，淀粉，预明胶化淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖(sugar)，葡萄糖结合剂(dextrates)，糊精，葡萄糖，二代磷酸钙二水合物，三代磷酸钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糊精，甘露醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit
)，氯化钾，粉末化纤维素，氯化钠，山梨醇和滑石。
[0042]固体药物组合物(其被压成为剂型例如片剂)可以包括赋形剂，该赋形剂的作用包括在压缩后帮助将活性成分和其他的赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的结合剂(binder)包括阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon
，Plasdone)、预明胶化化淀粉、藻酸钠和淀粉。
[0043]紧致的固体药物组合物在患者胃中的分解速率可以通过加入崩解剂到该组合物中来提高。崩解剂包括藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol
，Primellose
)，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮(例如Kollidon
，Polyplasdone
)，瓜尔胶，硅酸镁铝，甲基纤维素，微晶纤维素，波拉克林钾(polacrilinpotassium)，粉末化纤维素，预明胶化淀粉，藻酸钠，羟乙酸钠淀粉(例如Explotab)和淀粉。
[0044]可以加入流动助剂来提高非紧致的固体组合物的流动性和提高定量给药的准确性。可以充当流动助剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石和三代磷酸钙。
[0045]当通过压紧粉末化组合物来制造剂型例如片剂时，组合物从冲压机和冲模中经历压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附着到冲压机和冲模表面的倾向，这会导致产物的损斑(pitting)和其他表面缺陷(irregularity)。可以将润滑剂加入到组合物中来降低附着和方便产物从冲模中脱除。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)，十八烷基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)，硬脂酸，滑石，和硬脂酸锌。
[0046]调味剂和香味增加剂可以使所述的剂型对患者来说更美味。普通的药物产品的调味剂和香味增加剂(其可以包括于本发明的组合物中)包括麦芽醇(maltol)，香草醛(vanillin)，乙基香草醛，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽醇，和酒石酸。
[0047]固体和液体组合物还可以使用任何药学上可接受的着色剂来染色，以提高它们的外观和/或便于患者分辨该产品和单位剂量。
[0048]在本发明液体药物组合物中，活性成分和任何其他固体赋形剂被悬浮于液态载体中，例如水，植物油，醇，聚乙二醇，丙二醇或者甘油中。
[0049]液体药物组合物可以包含乳化剂来将在液体载体中不溶的活性成分或者其他赋形剂均匀分散到整个组合物中。在本发明的液体组合物中有用的乳化剂包括例如明胶，蛋黄，干酪素，胆固醇，阿拉伯树胶，黄蓍胶，角叉菜(chondrus)，果胶，甲基纤维素，卡波姆，十六十八醇，和十六醇。
[0050]本发明的液体药物组合物还可以含有增粘剂来提高产品的口感和/或覆盖胃肠道的内衬(lining)。这样的试剂包括阿拉伯树胶，藻酸膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钙或者钠，十六十八醇，甲基纤维素，乙基纤维素，明胶瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，麦芽糊精，聚乙烯醇，聚维酮，碳酸丙烯酯，藻酸丙二醇酯，藻酸钠，羟乙酸淀粉钠，淀粉黄蓍胶和黄原胶。
[0051]可以加入甜味剂例如山梨醇，糖精，糖精钠，蔗糖，阿斯巴甜(aspartame)，果糖，甘露醇和转化糖来增加口味。
[0052]防腐剂和螯合剂例如醇，苯甲酸钠，丁基化羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，和乙二胺四乙酸可以以摄取安全的量来加入来提高储存稳定性。
[0053]根据本发明，液体组合物还可以包含缓冲剂例如葡糖酸，乳酸，柠檬酸或者乙酸，葡糖酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠或者乙酸钠。
[0054]赋形剂和用量的选择可以很容易的由配方研究员根据试验和考虑到本领域的程序和参考工作而确定。
[0055]本发明的固体组合物包括粉末，粒状物，聚集体，和紧致的组合物。剂量包括适于口服、口腔(buccal)、直肠、胃肠外(包括皮下，肌内和静脉内)、吸入和眼科给药的剂量。虽然在任何给定的情况下最适当的给药方案将取决于所治疗的病情的种类和严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。所述的剂量可以适当地以单位剂量的形式存在并通过药物领域任何公知的方法来制备。
[0056]剂型包括固体剂型如片剂，粉末，胶囊，栓剂，袋剂(sachet)，片剂和锭剂(losenges)，以及液体糖浆，悬浮液和酏剂。
[0057]本发明的剂型可以是在硬壳或软壳中含有组合物(优选是本发明的粉末状或粒状的固体组合物)的胶囊。该壳可以由明胶制成并任选的包含增塑剂例如甘油和山梨醇，和遮光剂或者着色剂。
[0058]所述的活性成分和赋形剂可以根据本领域已知的方法配入到组合物和剂型中。
[0059]用于制造片剂或者胶囊填充的组合物可以通过湿造粒来制备。在湿造粒中，将一些或者全部的粉末形状的活性成分和赋形剂进行混合，然后进一步在液体(典型的是水)存在下混合，这使得粉末团集成为颗粒(granule)。将粒状物(granulate)过筛和/或研磨，干燥，然后过筛和/或研磨成为期望的粒子尺寸。该粒状物可以然后被制成片剂或者在制成片剂之前加入其他的赋形剂例如流动助剂和/或润滑剂。
[0060]制造片剂的组合物可以常规地通过干混来制备。例如，共混的活性成分和赋形剂的组合物可以被压缩成为小块或者小片，然后粉碎成紧致的颗粒。该紧致的颗粒随后可以压成片剂。
[0061]作为干法造粒的备选方案，共混的组合物可以使用直接压缩技术来直接压缩成紧致的剂型。直接压缩产生了更均匀的无颗粒的片剂。特别适于直接压缩制造片剂的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其他赋形剂在直接压缩制造片剂中的正确的使用对于本领域技术人员特别是直接压缩制造片剂领域的配方技术人员是已知的。
[0062]本发明的胶囊填充可以包括任何前述的参考制造片剂所描述的共混物和粒状物，但是它们不经历最后的制造片剂的步骤。
[0063]下面的非限定的实施例仅仅用于示例性说明本发明的优选的实施方案，并且不能解释为对本发明的限制，本发明的范围通过所附的权利要求来定义。
[0064]
实施例
仪器
[0065]X射线粉末衍射(XRD)数据是使用装备有Cu管固态探测器的X′TRA型号的Scintag X射线粉末衍射计来获得的。使用一种圆形标准铝样品承载器，其带着具有25(直径)x0.5mm(深度)的腔体的大致零背景的石英盘。扫描参数包括：范围：2°-40°2θ±0.2°2θ；扫描模式：连续扫描；步长：0.05°；和5°/分钟的速率。
测量对映体纯度的HPLC方法：
色谱柱：Diacel Chiral OD250x4.65μm
洗提液：己烷(900ml)∶IPA(100ml)∶DEA(2ml)
流速：1ml/min
检测：230nm
样品浓度：0.5mg/ml
取样体积：100μl
柱温：20℃
检测极限：0.02％
DNT-琥珀酸盐的制备
实施例1-3：
[0066]将琥珀酸(1.9g)加入到5g的DNT(2.3％对映体R)溶解在50ml适当的溶剂中的溶液中，并搅拌大约1小时。在过滤之后，将产物在真空炉中50℃干燥16小时，并用XRD和HPLC分析。结果表示在表1中。
表1
| 实施例 | 溶剂 | 产率％ | ％R | XRD |
| 1 | 正丁醇 | 55 | 0.74 | α |
| 2 | 乙酸乙酯 | 72 | 0.33 | β |
| 3 | MTBE | 44 | 1.64 | α和β |
实施例4：
[0067]将琥珀酸(1.3g)加入到3.5g的DNT(2.3％对映体R)溶解在35ml的MTBE的溶液中，并在搅拌的同时将该混合物加热而回流大约10分钟。冷却到室温之后，将该混合物另外搅拌1小时，过滤，并用8ml的MTBE进行清洗。在真空炉中50℃干燥16小时之后，获得1.5g(32％的产率，0.26％对映体R)的产物。用XRD分析该产物，在干燥后发现α晶型(低结晶的)。
DNT的制备
实施例5：
[0068]向2升的装备有机械搅拌器的反应器中加入107g的DNT-琥珀酸盐、600ml水、96ml的氢氧化铵的22％溶液和1升甲苯的混合物。将该混合物在25℃搅拌20-30分钟，分离有机相并用水(3x300ml)进行清洗。该DNT的甲苯溶液可以不需要蒸发而用于制备盐酸度洛西汀。
DNT草酸盐的制备
实施例6：
[0069]将2.1g的DNT-碱(12％对映体R)溶解在12ml的乙酸乙酯中的溶液加入到0.6g的草酸在12ml的乙酸乙酯的溶液中。所形成的混合物在室温搅拌1小时，过滤并用乙酸乙酯进行清洗。在真空炉中干燥一整夜之后，得到了2g(77％产率)的DNT-草酸盐，其含有12％的对映体R。
实施例7
[0070]在100ml的装备有机械搅拌器、温度计、迪安-斯脱克分水器(dean stark)和冷凝器的三颈烧瓶中加入5g的DNT和25ml的甲苯。加热该清澈溶液，并进行大约30-大约60分钟的共沸蒸馏。在冷却到室温之后，在1-2小时的期间内加入4.6ml氯甲酸乙酯，并在室温搅拌该反应混合物一整夜。
[0071]将稀释的NH4OH加入到所述的反应混合物中，将其搅拌另外30分钟。在相分离之后，用水(3x20ml)清洗有机相，Na2SO4干燥，过滤和浓缩干燥来产生5.2g的褐色油。(88％化学产率)。
实施例8
[0072]在100ml的装备有机械搅拌器、温度计和冷凝器的三颈烧瓶中加入2.5g的度洛西汀氨基甲酸乙酯和20ml甲苯。搅拌该混合物，分部分加入4.8g的KOH，随后回流大约3小时。
[0073]冷却后，加入30ml水，随后加入20ml甲苯，用水(3x20ml)清洗所形成的有机相，Na2SO4干燥，过滤和浓缩干燥来产生1.70g的油状产物。(85.31％产率)。
实施例9
[0074]向1g的度洛西汀在10ml MEK的溶液中缓慢加入0.32ml的37％的盐酸溶液。搅拌该混合物直到形成固体。过滤所形成的固体，并在真空炉中干燥来产生0.50g的盐酸(S)-(+)-度洛西汀。(94.64％产率)。
[0075]虽然很显然此处所公开的本发明非常适于实现上述的目标，但是可以理解本领域技术人员能够想到许多的改变和实施方案。因此，其目的是所附的权利要求覆盖全部这样的落入本发明的主旨和范围之中的改变和实施方案。
Claims (48)
1.一种化合物(DNT-琥珀酸盐)，其具有下式：
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是被分离的。
3.权利要求2的化合物，其中该化合物是作为晶体被分离的。
4.一种包含权利要求1-3中任一项的化合物的组合物，其中该化合物在所述的组合物中以用HPLC测量的至少大约99.96％的对映体纯度而存在。
5.一种包含权利要求1-3中任一项的化合物的组合物，其中该化合物在所述的组合物中以用HPLC测量的至少大约95％的对映体纯度而存在。
6.一种包含权利要求1-3中任一项的化合物的组合物，其中该化合物在所述的组合物中以用HPLC测量的至少大约85％的对映体纯度而存在。
7.一种包含权利要求1-3中任一项的化合物的组合物，其中该化合物在所述的组合物中以用HPLC测量的至少大约50％的对映体纯度而存在。
8.一种包含权利要求1-3中任一项的化合物的组合物，其中DNT-琥珀酸盐的R-对映体是用HPLC不可测出的。
9.一种制备权利要求1-8中任一项的DNT-琥珀酸盐的方法，其包含将DNT与琥珀酸相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐和回收该沉淀物。
10.权利要求9的方法，其中所述的反应混合物含有溶剂，该溶剂选自C1-8醇、C3-7酯、C3-8醚、C6-12芳烃、乙腈、水和它们的混合物。
11.权利要求10的方法，其中所述的溶剂是正丁醇、乙酸乙酯、MTBE和水中的至少一种。
12.权利要求10的方法，其中所述的溶剂是乙酸乙酯、MTBE和正丁醇中的至少一种。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其中将琥珀酸和DNT在溶剂中加热来获得混合物，随后沉淀DNT-琥珀酸盐。
14.权利要求13的方法，其中所述的加热进行到从大约室温到大约溶剂的回流温度的温度。
15.权利要求9-14中任一项的方法，其中将反应混合物冷却来沉淀DNT-琥珀酸盐。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其中在沉淀之前、之中或之后，将所述的反应混合物进行搅拌。
17.权利要求9-16中任一项的方法，其中相对于S-对映体来说，沉淀物的DNT-琥珀酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC测量的DNT-琥珀酸盐起始物料的R-对映体成分的量的大约70％。
18.权利要求9-16中任一项的方法，其中相对于S-对映体来说，沉淀物的DNT-琥珀酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC测量的DNT-琥珀酸盐起始物料的R-对映体成分的量的大约35％。
19.权利要求9-16中任一项的方法，其中相对于S-对映体来说，沉淀物的DNT-琥珀酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC测量的DNT-琥珀酸盐起始物料的R-对映体成分的量的大约11％。
20.权利要求9-16中任一项的方法，其中沉淀物的DNT-琥珀酸盐R-对映体成分的量是用HPLC不可测出的。
21.权利要求9-16中任一项的方法，其进一步包括将DNT-琥珀酸盐和碱相组合，将该DNT-碱与琥珀酸相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收该DNT-琥珀酸盐。
22.一种制备度洛西汀的药学上可接受的盐的方法，其包括将DNT、溶剂与琥珀酸相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，任选地从乙酸乙酯中再结晶DNT琥珀酸盐，将该DNT琥珀酸盐转化为DNT，将DNT转化为度洛西汀，和将该度洛西汀转化为度洛西汀的药学上可接受的盐，其中所述的溶剂选自C1-8醇、C3-7酯、C3-8醚、C3-7酮、C6-12芳烃、乙腈、水和它们的混合物。
23.一种DNT-琥珀酸盐的晶型：
特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约15.3°、17.9°、18.5°和22.5°2θ±0.2°2θ的峰。
24.权利要求23的晶型，另外的特征在于X射线粉末衍射峰在大约19.1°、23.1°和23.8°2θ±0.2°2θ。
25.权利要求23的晶型，其处于基本如图1所示的X射线粉末衍射谱所表征的晶型中。
26.一种制备权利要求23-25中任一项的晶型的方法，其包括将DNT和琥珀酸在C1-C8醇中相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收该晶型。
27.权利要求25的方法，其中C1-C8醇是正丁醇。
28.一种制备盐酸度洛西汀的方法，其包括将在C1-C8醇中的DNT，琥珀酸和有机溶剂相组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和将权利要求23的结晶的DNT-琥珀酸盐转化为度洛西汀HCl。
29.一种制备权利要求23-25中任一项的晶型的方法，其包括将DNT和琥珀酸在C3-C8醚中组合来形成反应混合物，加热该反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收该晶型。
30.权利要求29的方法，其中所述的C3-C8醚是甲基叔丁基醚(MTBE)。
31.权利要求29-30中任一项的方法，其中将所述的反应混合物冷却来沉淀DNT-琥珀酸盐。
32.权利要求23-25中任一项的晶型，其中该晶型在一个批次中以至少大约50重量％的多晶型纯度量而存在。
33.一种制备盐酸度洛西汀的方法，其包括将DNT和琥珀酸在C3-C8醚中组合来形成反应混合物，加热该反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和将权利要求23的结晶的DNT-琥珀酸盐转化为度洛西汀HCl。
34.一种DNT-琥珀酸盐的晶型：
特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约18.9°和21.3°2θ±0.2°2θ的峰。
35.权利要求34的晶型，其另外的特征在于X射线粉末衍射峰在大约14.0°、16.9°、19.5°、23.7°和26.9°2θ±0.2°2θ。
36.权利要求34的晶型，特征在于基本如图2所示的X射线粉末衍射谱。
37.一种制备权利要求34-36中任一项的晶型的方法，其包括将DNT和琥珀酸在C3-C7酯中组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收该晶型。
38.权利要求34-36中任一项的晶型，其中该晶型在一个批次中以至少大约50重量％的多晶型纯度量而存在。
39.一种制备盐酸度洛西汀的方法，其包括将DNT和琥珀酸在C3-C7酯中组合来形成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，和回收该晶型，以及将权利要求34的结晶的DNT-琥珀酸盐转化为度洛西汀HCl。
40.一种制备度洛西汀的药学上可接受的盐的方法，其包括将通过前述权利要求中任一项的方法所制备的DNT-琥珀酸盐转化为度洛西汀的药学上可接受的盐。
41.权利要求40的方法，其中所述的度洛西汀的药学上可接受的盐是度洛西汀HCl。
42.一种药物组合物，其包含通过前述权利要求中任一项的方法所制备的度洛西汀的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中相对于相应的S-对映体，沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC所测量的大约50％。
44.权利要求43的药物组合物，其中相对于相应的S-对映体，沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC所测量的大约15％。
45.权利要求44的药物组合物，其中相对于相应的S-对映体，沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC所测量的大约5％。
46.权利要求45的药物组合物，其中相对于相应的S-对映体，沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体成分的量小于用HPLC所测量的大约0.04％。
47.权利要求46的药物组合物，其中沉淀物的DNT-马来酸盐R-对映体成分的量是用HPLC不可测出的。
48.权利要求42-46中任一项的药物组合物用于制备用于在哺乳动物中抑制神经传递素血清素和降肾上腺素的吸收的药物的用途。
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- 2006-09-21 CN CNA2006800515285A patent/CN101360734A/zh active Pending
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