KR20070118305A - 3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산의 광학 분할 - Google Patents

3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산의 광학 분할 Download PDF

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Abstract

본 발명은 순수한 (R)-CMH, 및 (S)-프레가발린의 합성에서 주요한 중간체인 CMH-라세미체의 광학 분할에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (R)-CMH의 광학적 정제 방법, 및 모액으로부터 (S)-CMH를 단리하는 방법에 관한 것이다.

Description

3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산의 광학 분할{OPTICAL RESOLUTION OF 3-CARBAMOYLMETHYL-5-METHYL HEXANOIC ACID}
관련 출원
본 출원은 2005년 5월 10일 출원된 미국 가출원 제60/679,784호, 2005년 6월 9일 출원된 미국 가출원 제60/689,699호, 2005년 11월 2일 출원된 미국 가출원 제60/733,009호, 2005년 11월 9일 출원된 미국 가출원 제60/735,634호, 및 2005년 11월 29일 출원된 미국 가출원 제60/740,950호의 우선권 주장을 청구하며, 이들의 내용은 그 전체를 본 명세서에서 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 순수한 (R)-CMH, 3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산-라세미체(CMH-라세미체)의 광학 분할, (R)-CMH의 광학적 정제 방법 및 모액으로부터 (S)-CMH를 단리하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학 구조식을 갖는 화합물인 (S)-프레가발린, (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산은 γ-아미노 부티르산 또는 (S)-3-이소부틸 GABA로도 알려져 있다. (S)-프레가발린은 GAD(L-글루탐산 디카르복실라아제)를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 발작에 대해 투여량 의존적인 보호 효과가 있으며, CNS-활성 화합물이다. 뇌 시냅스의 30%에서 방출되는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA의 생성을 촉진시키는 GAD 활성화로 인해 항경련 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. (S)-프레가발린은 진통, 항경련 및 항불안 활성이 있다.
Figure 112007080179488-PCT00001
미국 특허 제5,616,793호에 개시된 합성에서, 하기 반응식에 따라 CHCl3 및 에탄올의 용매 혼합물 중에서 CMH-라세미체와 키랄 페닐에틸아민을 반응시켜 소정의 CMH의 R-거울상 이성체를 얻음으로써 달성되는 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산 라세미체(CMH-라세미체라고 지칭됨)의 광학 분할 후에 (S)-프레가발린이 얻어진다:
Figure 112007080179488-PCT00002
그러나, 문헌(Chemical Development of CI-1008, An Enantiomerically Pure Anticonvulsant, ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 1997, 1, 26-38)에 따르면, 이 합성법은 피해야 하는데, 이는 클로로포름을 사용해야 하기 때문이다.
문헌[DRUGS OF THE FUTURE, 24(8), 862-870(1999)]에 개시된 합성에서, CMH-라세미체를 또한 (R)-1-페닐에틸아민으로 분할하여 (R)-CMH의 (R)-페닐에틸아민 염 을 얻는다. 염을 산과 배합하면 R 거울상 이성체가 유리된다. 마지막으로, Br2/NaOH로의 호프만 분해로 (S)-프레가발린을 얻는다. 그러나, 에탄올 및 클로로포름의 혼합물을 사용하여 광학 분할을 수행하므로 문제가 있다.
라세미체 혼합물, 특히 카르복실산 및 아민의 혼합물의 광학 분할은 부분입체 이성체 염을 통해 수행한다. 이 방법의 예를 하기 반응식에 도시한다.
50% R + 50% S
라세미 혼합물
↓ 키랄 분할 시약(resolving reagent)
↓ 100% S
R,S + S,S
부분입체 이성체 염
↓ 선택적 결정화
R,S 결정 + S,S 용액
라세미체 혼합물과 키랄 분할 시약을 반응시켜 염을 형성시킨다. 그 다음, 원하지 않는 것을 용액 속에 잔류시키면서, 부분입체 이성체 중 하나만을 선택적으로 결정화하여 소정의 부분입체 이성체 염을 단리시킨다. 그 다음 결정성 염을 단리하고, 키랄 분할 시약을 제거하여 소정의 거울상 이성체를 얻는다. 따라서, 카르복실산 작용기를 갖는 CMH를 적절한 키랄 아민과 반응시켜 소정의 거울상 이성체(R-거울상 이성체)의 염을 얻고, 이를 단리한 후, 키랄 아민을 제거하여 (R)-CMH 를 얻는다.
CMH-라세미체 + (R)-키랄 아민 → (R)-CMH, (R)-아민 염
↓
(R)-CMH
따라서, 상기한 분할 절차에 대한 제한을 극복하는 광학 분할 공정이 필요하다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 (R)-CMH를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 (R)-CMH를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약을 배합하는 단계; 회수하는 단계; 및 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산을 첨가하는 단계를 포함하고, 키랄 분할 시약의 각각의 입체 이성체를 사용할 수 있는, 하기 화학식의 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체라고 지칭됨)의 광학 분할 방법을 제공한다.
Figure 112007080179488-PCT00003
CMH-라세미체
또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한 우선 (R)-CMH 아민 염을 제조하고, 둘째로 염으로부터 (R)-CMH를 회수하는 단계의 2 단계를 포함하는, CMH-라세미체의 광학 분할 방법을 제공한다. 상기 방법은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1-4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 및 에페드린, 에페드린 염, 노르에페드린 및 노르에페드린 염에서 선택되는 키랄 분할 시약을 배합하여 침전을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 침전은 하기 화학식의 (R)-CMH-에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전이다.
Figure 112007080179488-PCT00004
R-CMH-에페드린 염
Figure 112007080179488-PCT00005
R-CMH-노르에페드린 염
침전을 추가로 단리한 후, 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는다.
Figure 112007080179488-PCT00006
(R)-CMH
일구체예에서, 본 발명은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물에서 선택되는 용매, 및 1R, 2S-(-)-에페드린을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체라고 지칭됨)의 광학 분할 방법을 제공한다. 그 다음 얻어진 반응 혼합물을 약 50 내지 약 140℃의 온도로 가열한다. 그 다음 반응 혼합물을 약 주위 온도 내지 약 20℃로 냉각시켜 침전을 얻는데, 여기서 침전은 하기 화학식의 (R)-CMH-에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전이다.
Figure 112007080179488-PCT00007
R-CMH-에페드린 염
Figure 112007080179488-PCT00008
R-CMH-노르에페드린 염
침전을 추가로 단리한 후, 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 슬러리를 얻은 후, 슬러리를 약 10 내지 약 2℃의 온도로 냉각시켜 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는다.
Figure 112007080179488-PCT00009
(R)-CMH
다른 구체예에서, 본 발명은 (R)-CMH-에페드린 염을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 (R)-CMH를 물과 배합하는 단계를 포함하는, (R)-CMH의 광학 순도의 개선 방법을 제공한다.
일구체예에서, 본 발명은 (R)-CMH의 여과 후 얻어진 모액을 물과 배합하는 단계 및 가열하여 용해시키는 단계를 포함하는, 잔류 모액으로부터 (S)-CMH를 단리하는 방법을 제공한다. 그 다음 용액을 냉각시키고, 산과 배합하여 약 특정량의 (S)-CMH를 함유하는 CMH의 침전을 얻는다. 그 다음 침전을 여과하고, 아세톤 및 키랄 분할 시약으로서 에페드린으로 재차 분할하여 (R)-CMH-에페드린 염의 제2 침전을 얻고, 그 다음 이를 제거한다. 그 다음 (S)-CMH-에페드린 염을 함유하는 잔류 모액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 산으로 처리하여 (S)-CMH을 얻은 후, 이를 추가로 회수한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 (R)-CMH를 제조하는 단계, 및 이를 (S)-프레가발린으로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-프레가발린의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "키랄 분할 시약"은 높은 화학적 및 광학적 수율로 소정의 거울상 이성체를 함유하는 부분입체 이성체의 침전을 생성시킬 수 있는 산성 또는 염기성 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "라세미체"는 동량의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 지칭한다.
본 발명은 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 (R)-CMH를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 (R)-CMH를 제공한다.
본 발명의 방법은 원하지 않는 거울상 이성체를 재순환시키면서, 발암성 용매인 클로로포름을 사용하지 않고, 하기 화학식의 CMH의 CMH-라세미체 단계에서 분할을 수행한다. 그러나, 종래 기술의 일부 방법은 (R)-프레가발린의 재순환이 매우 어려운 상태로, 프레가발린 자체에 대한 광학 분할을 수행하여, 비효율적이고 비경제적인 방법이었다.
Figure 112007080179488-PCT00010
본 발명은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 아미노알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약을 배합하여 침전을 얻는 단계; 침전을 단리하는 단계; 및 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산을 첨가하는 단계를 포함하며, 키랄 분할 시약의 각각의 입체 이성체를 사용할 수 있는, 하기 화학식의 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체라고 지칭됨)의 광학 분할 방법을 제공한다.
Figure 112007080179488-PCT00011
CMH-라세미체
본 발명은 또한 우선 (R)-CMH 아민 염을 제조하고, 둘째로 염으로부터 (R)-CMH를 회수하는 단계의 2 단계를 포함하는, CMH-라세미체의 광학 분할 방법을 제공한다. 상기 방법은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 및 에페드린, 에페드린 염, 노르에페드린 및 노르에페드린 염에서 선택되는 키랄 분할 시약을 배합하여 침전을 얻는 단계를 포함하며, 여기서 침전은 하기 화학식의 (R)-CMH-에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전이다.
Figure 112007080179488-PCT00012
R-CMH-에페드린 염
Figure 112007080179488-PCT00013
R-CMH-노르에페드린 염
침전을 추가로 단리한 후, 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는다.
Figure 112007080179488-PCT00014
(R)-CMH
본 발명은 CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물에서 선택되는 용매, 및 1R, 2S-(-)-에페드린을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, CMH-라세미체의 광학 분할 방법을 제공한다. 그 다음, 얻어진 반응 혼합물을 약 50 내지 약 140℃의 온도로 가열한다. 그 다음 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 -20℃로 냉각시켜 침전을 얻는데, 여기서 침전은 하기 화학식의 (R)-CMH-에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전이다.
Figure 112007080179488-PCT00015
R-CMH-에페드린 염
Figure 112007080179488-PCT00016
R-CMH-노르에페드린 염
침전을 추가로 단리한 후, 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 슬러리를 얻은 후, 슬러리를 약 10 내지 약 2℃의 온도로 냉각시켜 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는다.
Figure 112007080179488-PCT00017
(R)-CMH
바람직하게는, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약은 에페드린, 에페드린 염, 노르에페드린 및 노르에페드린 염으로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 키랄 분할 시약은 에페드린 또는 에페드린 염이다. 가장 바람직하게는, 키랄 분할 시약은 1R,2S-(-)-에페드린이다.
바람직하게는, 에페드린 또는 노르에페드린의 염은 염산염, 질산염 또는 황산염이다. 더욱 바람직하게는, 염은 염산염이다.
임의로, 염기를 분할 시약과 함께 추가로 첨가한다. 키랄 분할 시약이 에페드린 또는 노르에페드린의 염일 경우, 염기도 사용해야만 한다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직하게는, 유기 염기는 아민이다. 바람직하게는, 아민은 3차 또는 2차 아민이다. 바람직하게는, 3차 아민은 트리에틸아민 또는 트리부틸아민이다. 바람직하게는, 2차 아민은 디이소프로필아민 또는 n-디프로필아민이다. 가장 바람직한 유기 염기는 트리에틸아민이다. 바람직하게는, 유기 염기는 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염이다. 바람직하게는, 알칼리 수산화물은 NaOH 또는 KOH이다. 바람직하게는, 알칼리 탄산염은 K2CO3 또는 Na2CO3이다. 가장 바람직한 무기 염기는 NaOH이다.
바람직하게는, 케톤은 C2 -6 케톤, 더욱 바람직하게는 C2 -5 케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤 또는 메틸이소부틸 케톤, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 바람직하게는, C1 -4 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, C1 -4 알콜은 메탄올이다. 바람직하게는, 에스테르는 C3-8, 더욱 바람직하게는 C4 -6 에스테르, 예컨대 C2 -4 알킬아세테이트에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 에스테르는 에틸아세테이트이다. 바람직하게는, 니트릴은 아세토니트릴이다. 가장 바람직한 용매는 아세톤 또는 아세톤 및 물의 혼합물이다.
바람직하게는, 혼합물을 약 50 내지 약 100℃의 온도로 가열하여 반응 혼합물을 얻고, 이를 약 0.5 내지 5 시간 동안, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 시간 동안 이 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 용액이다.
얻어진 반응 혼합물을 약 20 내지 약 -20℃의 온도로 냉각시키고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 시간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 12 시간 동안 유지한다.
바람직하게는, 회수에 의해 단리한다.
바람직하게는, 강광산은 HCl, HBr, H2SO4 또는 H2PO3이다. 가장 바람직한 강광산은 HCl이다.
바람직하게는, 산의 첨가 후 약 0 내지 약 4의 pH가 얻어지고, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3의 pH가 얻어진다.
바람직하게는, 슬러리를 약 2℃의 온도로 냉각시킨다.
바람직하게는, 슬러리를 약 0.5 내지 약 24 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 시간 동안 약 2℃ 내지 약 주위 온도, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 10℃의 온도에서 유지한다.
바람직하게는, (R)-CMH를 추가로 회수한다.
(R)-CMH, (R)-CMH-에페드린 염 및 (R)-CMH-노르에페드린 염을 여과, 세정 및 진공 오븐에서의 건조와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다. 여과 단계 후, 잔류 모액이 얻어진다.
본 발명의 방법에 의해 얻어진 (R)-CMH는 HPLC에 의해 약 7 면적% 미만, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 4 면적% 미만, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만, 더욱 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유한다.
본 발명은 (R)-CMH-에페드린 염을 제공한다.
본 발명은 (R)-CMH를 물과 배합하는 단계를 포함하는, (R)-CMH의 광학적 정제 방법을 제공한다. 바람직하게는, 물은 8 내지 15 부피%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, (R)-CMH는 HPLC에 의해 측정시 특정한 광학 순도를 갖는다. (R)-CMH 및 물을 배합하면 슬러리가 생성된다. 바람직하게는, 얻어진 슬러리를 교반하여 (R)-CMH의 침전을 얻는다. 바람직하게는, 얻어진 슬러리를 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 2 내지 약 30℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 약 15 내지 약 20℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 2 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한다.
상기 설명한 방법에 의해 HPLC에 의해 약 90 내지 약 99 면적%, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 96.5 내지 약 99 면적%의 순도를 갖는 출발 (R)-CMH를 얻을 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 (R)-CMH는 HPLC에 의해 약 1 면적% 미만, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만, 가장 바람직하게는 HPLC에 의해 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유한다.
바람직하게는, 침전을 회수한다. 침전은 여과, 세정 및 건조와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 회수할 수 있다.
본 발명은 (R)-CMH의 여과 후 얻어진 모액을 물과 배합하는 단계 및 가열하여 용해시키는 단계를 포함하는, 잔류 모액으로부터 (S)-CMH를 단리하는 방법을 제공한다. 그 다음 용액을 냉각시키고, 산과 배합하여 약 특정량의 (S)-CMH를 함유하는 CMH의 침전을 얻는다. 그 다음 침전을 여과하고, 아세톤 및 1R, 2S-(-)-에페드린으로 재차 분할하여 (R)-CMH-에페드린 염의 제2 침전을 얻은 후 이를 제거한다. 그 다음 (S)-CMH-에페드린 염을 함유하는 잔류 모액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 산으로 처리하여 (S)-CMH를 얻은 후, 이를 추가로 회수한다.
바람직하게는, 침전을 아세톤 및 에페드린으로 재차 분해할 때, 염기도 첨가한다.
(S)-CMH의 침전은 여과, 세정 및 진공 오븐에서의 건조와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 회수할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 (R)-CMH를 제조하는 단계, 및 이를 (S)-(S)-프레가발린으로 전환시키는 단계를 포함하는, (S)-프레가발린의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, (R)-CMH의 (S)-프레가발린으로의 전환은 공동 출원 제60/689,699호에 개시된 바와 같이, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해, 약 60 내지 약 85℃의 온도에서 염기성 조건 하에서 호프만 반응으로 (R)-CMH를 브롬과 반응시켜 염기성 혼합물을 얻는 단계, 그 다음 강광산을 첨가하여 (S)-프레가발린과 강광산의 복합체를 함유하는 산성 혼합물을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (R)-프레가발린을 함유한다. 더욱 바람직하게는, (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (R)-프레가발린을 함유한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 (S)-프레가발린 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 (S)-프레가발린을 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 방법에 의해 제조된 (S)-프레가발린의 용도를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 방법은 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 제제로 투여할 수 있다. 약학적 조성물은 예컨대 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌제, 주입 제제(용액 및 현탁액) 등으로서 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의로 본 발명에서 얻어진 (S)-프레가발린 및 다른 활성 성분과 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비활성 성분, 예컨대 희석제, 담체, 충전제, 팽창제, 결합제, 붕괴제, 붕괴 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 계면 활성제, 향료 등을 함유할 수 있다.
희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시키며, 환자 및 관리 제공자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 좀 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물용 희석제로는 예컨대 미정질 셀룰로오스(예, AVICEL®), 미소 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, EUDRAGIT®), 염화칼륨, 분말화 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제와 같은 제형 내에 밀집화된 고상 약학적 조성물은 압착 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 작용을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, KLUCEL®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, METHOCEL®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, KOLLIDON®, PLASDONE®), 전호화분 녹말, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
조성물에 붕괴제를 첨가하여 환자의 위 내에서의 밀집화된 고상의 약학적 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(예, AC-DI-SOL®, PRIMELLOSE®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, EXPLOTAB®) 및 전분을 포함한다.
비밀집화된 고상 조성물의 유동성을 개선하고 투여 정확도를 개선하기 위해 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 삼염기 인산칼슘을 포함한다.
분말 조성물을 밀집화하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 제품으로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
항료 및 향 강화제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는, 약학적 제품에 대한 통상적인 향료 및 향 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
조성물의 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 용량 수준에 대한 환자 식별을 촉진하기 위해, 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 이용하여 고상 및 액상 조성물을 또한 염색할 수 있다.
본 발명의 액상의 약학적 조성물에 있어서, (S)-프레가발린 및 임의의 다른 고상 부형제를 물, 식물유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체에 용해 또는 현탁시킨다.
액상 담체에 용해되지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산시키기 위해 액상의 약학적 조성물은 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 사용할 수 있는 유화제는 예컨대 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 내층을 코팅하기 위해 본 발명의 액상의 약학적 조성물은 또한 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 크산탄 검을 포함한다.
맛을 개선하기 위해 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파르탐, 프룩토오스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미료를 첨가할 수 있다.
저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록실 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.
본 발명에 따르면, 액상 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택과 사용되는 양은 당분야의 표준 절차 및 참고 문헌에 대한 고려와 경험을 바탕으로 제약학자가 용이하게 결정할 수 있다.
주입 가능한(비경구) 약학적 조성물을 제조하는 경우, 용액 및 현탁액을 살균하고, 바람직하게는 혈액과 등장성이 되도록 한다. 주입 제제는 당업계에 통상적으로 공지된 담체를 사용할 수 있다. 예컨대, 주입 제제용 담체의 비제한적인 예로는 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 당업자는 약간의 실험으로 또는 실험 없이도 주입 가능한 제제를 등장성으로 만드는 데 필요한 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 용해제, 완충제 및 진통제와 같은 추가의 성분을 첨가할 수 있다.
본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 밀집화 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 설하, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 눈에의 투여에 적절한 투약을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서의 가장 적절한 투여 형태는 치료할 병태의 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭, 트로키 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 셸 내에 본 발명의 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고상 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 셸은 젤라틴으로 제조할 수 있으며, 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제를 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전용 조성물은 습윤 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습윤 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 블렌딩한 후, 분말을 과립 내로 응집시키는 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 더 혼합한다. 과립을 스크리닝 및/또는 분쇄, 건조한 후, 소정의 입도로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립을 타정하거나, 또는 타정 전에 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.
통상적으로 건식 혼합에 의해 타정 조성물을 제조할 수 있다. 예컨대, 활성 성분과 부형제의 블렌딩된 조성물을 슬러그 또는 시트 내로 밀집화한 후, 밀집화 과립으로 분쇄한다. 이어서 밀집화 과립을 정제 내로 압착할 수 있다.
건식 과립화에 대한 대안으로서, 블렌딩된 조성물을 직접 압착 기법을 이용하여 밀집화된 제형 내로 직접 압축할 수 있다. 직접 압착으로 과립이 없는 더욱 균일한 정제가 제조된다. 직접 압착 타정에 특히 적절한 부형제는 미정질 셀룰로오스, 분사 건조된 락토오스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압착 타정에서의 이들 부형제 및 다른 부형제의 적절한 사용은 직접 압착 타정의 특정 제제에 도전하는 경험과 기술이 있는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전물은 타정과 관련하여 설명한 상기 블렌드 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 이들은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.
본 발명의 고상 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 치밀화 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 설하, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 눈에의 투여에 적절한 투약을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서의 가장 적절한 투여 형태는 치료할 병태의 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있지만, 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명을 특정 예 및 바람직한 구체예를 참고로 하여 설명하였지만, 본 발명은 이들 예 및 구체예에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 이에 따라 청구된 본 발명은 당업자에게 명백한 바와 같이 본 명세서에 기재된 특정 예 및 바람직한 구체예로부터의 변형을 포함한다.
기구
HPLC
키랄 HPLC 에 의한 R-3-( 카르바모일메틸 )-5- 메틸헥산산(CMH)의 거울상 이성체 순도
HPLC
칼럼 & 패킹 DAICEL Chiralpak AD-H 250*4.6 mm 5 ㎛ P.N. 19325
용리액 n-헵탄:에탄올:TFA 850 : 150 : 1 J.T.Baker로부터의 TFA 9470-01 추천
정지 시간 25 분
유속 0.5 ml/분
검출기 208 nm.
주입 부피 50 ㎕
희석제 85:15 n-헵탄:에탄올
컬럼 온도 10℃
자동 샘플러 온도 15℃
통상적인 체류 시간은
R-CMH-R-(+)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산 RRT=1.OO
S-CMH-S-(-)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산 RRT=1.14
실시예
실시예 1: (R)- CMH -에페드린 염의 광학 분할
250 ml 플라스크에 100 ml의 아세톤, 10 ml의 메탄올, 10 g의 CMH-라세미체 및 4.4 g의 1R, 2S-(-)-에페드린을 채웠다. 생성된 투명 용액을 증발시켜 건조시키고, 100 ml의 아세톤을 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하고, 40 ml의 아세톤으로 세정한 후, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건 조시켰다. (R)-CMH-에페드린 염은 HPLC에 의해 광학 순도가 99.3 면적%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: (R)- CMH -에페드린 염의 광학 분할
100 ml 플라스크에 40 ml의 아세톤, 5 g의 CMH-라세미체 및 4.4 g의 1R, 2S-(-)-에페드린을 채웠다. 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 10℃로 냉각시켰다. 10℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전을 여과하고, 10 ml의 아세톤으로 세정한 후, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH-에페드린 염은 HPLC에 의해 광학 순도가 97 면적%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3: (R)- CMH -에페드린 염의 광학 분할
100 ml 플라스크에 아세톤(80 ml), CMH-라세미체(10 g), 트리에틸아민(5.4 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린 염산염(10.79 g)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 10℃에서 교반한 후, 침전을 여과하고, 아세톤(10 ml)으로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH-에페드린 염을 90.2% 광학 순도로 얻었다(9.95 g).
실시예 4: (R)- CMH -에페드린 염으로부터 (R)- CMH 의 제조
100 ml 플라스크에 물(22 ml), HCl-32%(2 ml) 및 CMH-에페드린 염(GP-4328, 6 g)을 채웠다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 물(5 ml)로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 93.6%의 광학 순도로 얻었다(1 g)
실시예 5: (R)- CMH -에페드린 염의 광학 분할
100 ml 플라스크에 아세톤(80 ml), CMH-라세미체(10 g), NaOH(2.14 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린 염산염(10.79 g)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 10℃에서 교반한 후(1 시간) 침전을 여과하고, 아세톤(10 ml)으로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH-에페드린 염을 94.6%의 광학 순도로 얻었다(9.65 g).
실시예 6: (R)- CMH -에페드린 염으로부터 (R)- CMH 의 제조
100 ml 플라스크에 물(22 ml), HCl-32%(2 ml) 및 (R)-CMH-에페드린 염(6 g, 광학 순도 94.6%)을 채웠다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 물(5 ml)로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 98.5%의 광학 순도로 얻었다(2.1 g).
실시예 7: (R)- CMH -에페드린 염의 광학 분할
1 l 플라스크에 아세톤(480 ml), CMH-라세미체(60 g), NaOH(12.84 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린 염산염(64.74 g)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 10℃에서 교반(1 시간)한 후, 침전을 여과하고, 아세톤(60 ml)으로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH-에페드린 염을 98.8%의 광학 순도로 얻었다(56 g).
실시예 8: (R)- CMH -에페드린 염으로부터 (R)- CMH 의 제조
0.5 l 플라스크에 물(216 ml) 및 (R)-CMH-에페드린 염(54 g, 광학 순도 99.7%)를 채웠다. 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하고, HCl-32%(15 ml)를 첨가하여 pH 1을 얻었다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하고, 물(54 ml)로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 99.7%의 광학 순도로 얻었다(20 g).
실시예 9: 수 중 (R)- CMH 의 슬러리 (광학 순도 개선)
수(400 ml) 중 (R)-CMH(40 g, 96.5% 광학 순도)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤(60 ml)으로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 99.7%의 광학 순도로 얻었다(34.5 g).
실시예 10: (R)- CMH 의 제조(모든 단계)
1 l 플라스크에 아세톤(320 ml), CMH-라세미체(40 g), NaOH(8.56 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린 염산염(43.16 g)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 1 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 2℃에서 교반(1 시간)한 후, 침전을 여과하였다. 물(320 ml)을 습윤 고체에 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl-32%(10 ml)를 첨가하였다. 용액을 2℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하였다. 물(320 ml)을 케이크에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 침전을 여과하고, 물(20 ml)로 세정한 후, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 98.4%의 광학 순도로 얻었다(12.5 g).
실시예 11: (R)- CMH 의 제조(모든 단계)
1 l 플라스크에 아세톤(1600 ml), 물(40 ml), CMH-라세미체(200 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린(186.1 g)을 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 1 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고(6 시간의 기간 동안), 2℃에서 교반(10 시간)한 후, 침전을 여과하고, 아세톤(400 ml)으로 세정하였다.
물(800 ml)을 습윤 고체에 첨가한 후, pH 2가 될 때까지 HCl-32%(50 ml)를 적가하였다. 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 침전을 여과하고 물(100 ml)로 세정하였다.
물(1000 ml)을 케이크에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 침전을 여과하고, 물(100 ml)로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (R)-CMH를 99.94%의 광학 순도로 얻었다(72 g).
실시예 12: (S)- CMH 의 제조
(S)-CMH 및 (R)-CMH의 잔류물을 함유하는 실시예 10의 모액 잔류물을 물에 용해시키고, 가열하여 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl-32%(12 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. (S)-CMH를 여액에 남긴 채로, (R)-CMH의 침전을 여과하고, 물(20 ml)로 세정하였다.
0.5 l 플라스크에 여과된 (R)-CMH의 나중 케이크, 아세톤(150 ml), NaOH(4.3 g) 및 1R, 2S-(-)-에페드린 염산염(21.5 g)을 채웠다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, (R)-CMH-에페드린 염의 침전을 여과하였다. 나머지 (S)-CMH-에페드린 염을 함유하는 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물(44 g)을 물(100 ml)에 용해시키고, pH 1이 될 때까지 HCl-32%를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 침전을 여과하고, 물(20 ml)로 세정하고, 10 mm Hg의 압력에서 45℃에서 건조시켰다. (S)-CMH를 99.0%의 광학 순도로 얻었다(11.4 g).

Claims (80)

  1. HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 (R)-CMH.
  2. 제1항에 있어서, HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 (R)-CMH.
  3. a) CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약(resolving reagent)을 배합하여 침전을 얻는 단계;
    b) 침전을 단리하는 단계; 및
    c) 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산을 첨가하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체)의 광학 분할 방법:
    Figure 112007080179488-PCT00018
    CMH-라세미체
  4. 제3항에 있어서, (R)-CMH의 침전은 HPLC에 의해 약 7 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, (R)-CMH의 침전은 HPLC에 의해 약 4 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-CMH의 침전은 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-CMH의 침전은 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약은 에페드린, 에페드린 염, 노르에페드린 및 노르에페드린 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염은 염산염, 질산염 또는 황산염인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염은 염산염인 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약은 에페드린 또는 에페드린 염인 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약은 1R, 2S-(-)-에페드린인 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 아미노 알콜 및 이의 염의 키랄 분할 시약은 에페드린 또는 노르에페드린의 염인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염기를 첨가하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기인 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 유기 염기는 아민인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 아민은 3차 또는 2차 아민인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 3차 아민은 트리에틸아민 또는 트리부틸아민인 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 3차 아민은 트리에틸아민인 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 2차 아민은 디이소프로필아민 또는 n-디프로필아민인 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 무기 염기는 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 수산화물 또는 알칼리 탄산염인 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 알칼리 수산화물은 NaOH 또는 KOH인 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 알칼리 수산화물은 NaOH인 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 알칼리 탄산염은 K2CO3 또는 Na2CO3인 것인 방법.
  25. 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤은 C2 -6 케톤인 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 케톤은 C2 -5 케톤인 것인 방법.
  27. 제3항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 케톤은 아세톤 또는 메틸 이소 부틸 케톤인 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 케톤은 아세톤인 것인 방법.
  29. 제3항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, C1 -4 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, C1 -4 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  31. 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르는 C3 -8 에스테르인 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 에스테르는 C4 -6 에스테르인 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 에스테르는 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 또는 이소프로필아세테이트인 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 에스테르는 에틸아세테이트인 것인 방법.
  35. 제3항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 니트릴은 아세토니트릴인 것인 방법.
  36. 제3항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물인 것인 방법.
  37. 제3항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 강광산은 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4인 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 강광산은 HCl인 것인 방법.
  39. 제3항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 산의 첨가 후 약 0 내지 약 4의 pH가 얻어지는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 산의 첨가 후 약 1 내지 약 3의 pH가 얻어지는 것인 방법.
  41. 제3항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 강광산과 함께 첨가되는 케톤은 아세톤인 것인 방법.
  42. 제3항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 강광산과 함께 첨가되는 C1 -8 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  43. 제3항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 강광산과 함께 첨가되는 용매는 물과 케톤의 혼합물 또는 물과 C1 -8 알콜의 혼합물인 것인 방법.
  44. a) CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매, 에페드린, 에페드린 염, 노르에페드린 및 노르에페드린 염에서 선택되는 키랄 분할 시약을 배합하여, 하기 화학식의 (R)-CMH-에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전을 얻는 단계;
    b) 침전을 단리하는 단계; 및
    c) 침전을 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체)의 광학 분할 방법:
    Figure 112007080179488-PCT00019
    R-CMH-에페드린 염
    Figure 112007080179488-PCT00020
    R-CMH-노르에페드린 염
    Figure 112007080179488-PCT00021
    (R)-CMH
    Figure 112007080179488-PCT00022
    CMH-라세미체
  45. b) CMH-라세미체, 케톤, 에스테르, 니트릴, C1 -4 알콜, 물 또는 이의 혼합물에서 선택되는 용매 및 1R, 2S-(-)-에페드린을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계;
    c) 반응 혼합물을 약 50 내지 약 140℃의 온도로 가열하는 단계;
    d) 반응 혼합물을 약 20 내지 약 -20℃로 냉각시켜 하기 화학식의 (R)-CMH~에페드린 염 또는 하기 화학식의 (R)-CMH-노르에페드린 염의 침전을 얻는 단계:
    e) 침전을 단리하는 단계;
    f) 침전을 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 슬러리를 얻는 단계; 및
    g) 슬러리를 약 10 내지 약 2℃의 온도로 냉각시켜 하기 화학식의 (R)-CMH의 침전을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 (±)-3-(카르바모일메틸)-5-메틸헥산산(CMH-라세미체)의 광학 분할 방법:
    Figure 112007080179488-PCT00023
    R-CMH-에페드린 염
    Figure 112007080179488-PCT00024
    R-CMH-노르에페드린 염
    Figure 112007080179488-PCT00025
    (R)-CMH
    Figure 112007080179488-PCT00026
    CMH-라세미체
  46. 제44항에 있어서, 키랄 분할 시약은 에페드린 염 또는 노르에페드린 염인 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 키랄 분할 시약을 염기와 배합하는 것인 방법.
  48. 제44항, 제46항 또는 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 반응 혼합물을 약 50 내지 약 100℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 반응 혼합물을 약 0.5 내지 약 5 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  50. 제44항, 제46항, 제47항 또는 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 얻은 반응 혼합물은 용액인 것인 방법.
  51. 제45항에 있어서, 단계 d) 전에 용액을 약 1 내지 약 24 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  52. 제45항 또는 제51항에 있어서, 슬러리를 약 2℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  53. 제45항, 제51항 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 슬러리를 약 2℃ 내지 약 주위 온도로 유지하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 슬러리를 약 2 내지 약 10℃의 온도로 유지하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 슬러리를 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 유지하는 것인 방법.
  56. 제44항, 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-CMH의 침전을 회수하는 것인 방법.
  57. (R)-CMH-에페드린 염.
  58. (R)-CMH 및 물을 배합하는 것을 포함하는, (R)-CMH의 광학적 정제 방법.
  59. 제58항에 있어서, 물은 8 내지 15 부피%의 양으로 존재하는 것인 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, (R)-CMH는 HPLC로 측정시 특정 광학 순도를 갖는 것인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-CMH의 순도는 HPLC에 의해 약 90 내지 약 99 면적%인 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, (R)-CMH의 순도는 HPLC에 의해 약 96.5 내지 약 99 면적%인 것인 방법.
  63. 제58항에 있어서, (R)-CMH 및 물의 배합으로 슬러리가 생성되는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 슬러리를 교반하여 (R)-CMH의 침전을 얻는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 얻어진 슬러리를 약 1 내지 약 24 시간 동안 약 2 내지 약 30℃의 온도에서 교반하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 얻어진 슬러리를 약 0.5 내지 약 24 시간 동안 약 15 내지 약 20℃의 온도에서 교반하는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 얻어진 슬러리를 약 1 내지 약 2 시간 동안 교반하는 것인 방법.
  68. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 얻어진 (R)-CMH는 HPLC에 의해 약 1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 방법에 의해 얻어진 (R)-CMH는 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 방법에 의해 얻어진 (R)-CMH는 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (S)-CMH를 함유하는 것인 방법.
  71. 제64항에 있어서, 침전을 회수하는 것인 방법.
  72. a) (R)-CMH의 여과 후 얻어진 모액을 물과 배합하는 단계;
    b) 가열하여 용액을 얻는 단계;
    c) 용액을 냉각시키는 단계;
    d) 용액을 산과 배합하여 약 특정량의 (S)-CMH를 함유하는 CMH의 침전을 얻는 단계;
    e) 침전을 여과하는 단계;
    f) 침전을 아세톤 및 1R, 2S-(-)-에페드린과 배합하여 모액 중 제2 침전을 얻는 단계;
    g) 모액으로부터 침전을 제거하는 단계;
    h) 모액을 증발시켜 잔류물을 얻는 단계;
    i) 잔류물을 케톤, C1 -8 알콜, 물 또는 이의 혼합물에서 선택되는 용매 및 강광산과 배합하여 슬러리를 얻는 단계; 및
    j) (S)-CMH를 회수하는 단계
    를 포함하는, 잔류 모액으로부터 (S)-CMH를 단리하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 단계 f)는 염기를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  74. 제3항 내지 제43항 중 어느 한 항의 방법에 의해 (R)-CMH를 제조하는 단계, 및 이를 (S)-프레가발린으로 전환하는 단계를 포함하는, (S)-프레가발린의 제조 방법.
  75. 제74항에 있어서, 전환 단계는, 염기성 조건 하에서 약 60 내지 약 85℃의 온도에서 호프만 반응으로 (R)-CMH와 브롬을 반응시켜 염기성 혼합물을 얻은 후, 강광산을 첨가하여 (S)-프레가발린 염을 함유하는 산성 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 것인 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.2 면적% 미만의 (R)-프레가발린을 함유하는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, (S)-프레가발린은 HPLC에 의해 약 0.1 면적% 미만의 (R)-프레가발린을 함유하는 것인 방법.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 (S)-프레가발린 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  79. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 (S)-프레가발린을 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하는 것을 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법.
  80. 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항의 방법 에 의해 제조된 (S)-프레가발린의 용도.
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