CN101316825A

CN101316825A - 罗苏伐他汀的制备

Info

Publication number: CN101316825A
Application number: CNA2006800443728A
Authority: CN
Inventors: A·巴拉诺夫; N·申卡; V·尼丹-希尔德谢姆
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-10-04
Publication date: 2008-12-03

Abstract

本发明提供制备罗苏伐他汀的中间体的方法以及这些中间体在制备罗苏伐他汀和罗苏伐他汀盐中的用途。

Description

罗苏伐他汀的制备

相关申请

本申请要求2005年10月3日提交的美国临时申请60/723,491；2005年10月4日提交的美国临时申请60/723,875；2005年11月2日提交的美国临时申请60/732,979；2005年12月15日提交的美国临时申请60/751,079；2006年1月19日提交的美国临时申请60/760,506；2006年1月25日提交的美国临时申请60/762,348和2006年2月22日提交的美国临时申请11/360,725的权利，所有这些临时申请通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及制备罗苏伐他汀的中间体的方法和这些中间体在制备罗苏伐他汀和罗苏伐他汀盐中的用途。

发明背量

心血管疾病的并发症如心肌梗塞、中风和外周血管疾病占美国所有死因的一半。已将血流中的高水平低密度脂蛋白(LDL)与会阻塞血液流动和促进血栓症的冠状动脉病变的形成关联在一起。[参见Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第879页(1996)]。已证明减少血浆LDL水平能降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但有高胆固醇血症的患者的临床事件风险。[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994；Lipid ResearchClinics Program，1984a，1984b]。

抑制素药物是目前可供减少有心血管疾病风险的患者血流中的LDL水平的最具治疗有效性的药物。这类药物包括美伐他汀(compactin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等。

已较为详细地阐明了抑制素药物的作用机制。抑制素药物通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)来破坏肝脏中胆固醇和其它固醇的合成。HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA向甲羟戊酸盐的转化，这是胆固醇生物合成中的决速步骤。因此，HMG-CoA还原酶的抑制会导致肝脏中胆固醇形成速度的下降。胆固醇产生的下降会造成LDL受体数量的增加和血流中LDL颗粒浓度的相应减少。血流中LDL水平的减少会降低冠状动脉疾病的风险。[J.A.M.A.1984，251，351-74]。

目前可用的抑制素包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀，它们以其内酯形式、作为钠盐或作为钙盐进行给药。

罗苏伐他汀(7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，比第一代抑制素药物能更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平。罗苏伐他汀钙具有以下化学式：

罗苏伐他汀钙

已公开了多种制备罗苏伐他汀及其盐的相关方法。美国专利5,260,440(本文表示为’440)中公开了罗苏伐他汀钙、其中间体和中间体的制备。WO 03/097614公开了从’440中公开的一种中间体——后期(late)中间体(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基-phosphoralydene hexanate合成罗苏伐他汀。WO 03/087112公开了从另一中间体(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-二甲氧基氧膦基-5-氧代己酸酯(hexanate)合成罗苏伐他汀。WO/0049014公开了用具有其它侧链的中间体通过Wittig反应合成罗苏伐他汀。EP 850,902描述了混合物中的三苯膦衍生物的去除。

尽管如此，本领域仍需要罗苏伐他汀制备方法，需要这些方法具有成本效率性，纯化步骤更少和/或能产生更高纯度的终产物，从而使得它们更适合于工业规模的制备。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供通过Wittig-Horner反应制备以下结构的化合物20的方法，

所述方法包括将以下结构的化合物19A：

碱和以下结构的化合物14进行混合：

获得化合物20；

其中W为羧基保护基，T1和T2独立为芳基或烷氧基，X为羟基保护基。

在另一个实施方案中，本发明提供制备罗苏伐他汀或其药物可接受盐的方法，所述方法包括：

a.提供以下结构的化合物I和极性溶剂的溶液：

其中Y为C₁-C₄酯，W为羧基保护基，X为羟基保护基；

b.将该溶液与碱进行混合获得约10至约13的pH，形成包含以下结构的化合物17的第一溶液：

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基；

c.加入包含一、二、三-(C1-C4)烷基取代苯氯甲酸酯(mono-，di，tri-(C1 to C4)alkyl substituted benzene chloroformate)、饱和或芳族C5-C12氯甲酸酯或氯甲酸C1-8烷基酯和有机溶剂的第二溶液，获得第一反应混合物，同时保持温度为约-50℃至约-10℃；

d.将第一反应混合物保持足够的时间，获得以下结构的化合物18：

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基，Z为C_1-8烷基或芳基；

e.提供无水溶剂和以下结构的化合物19A：

19A

其中W为羧基保护基，T1和T2独立为芳基或烷氧基，X为羟基保护基；

f.将碱与无水溶剂和化合物19A进行混合，获得第二反应混合物；

g.将化合物14与第二反应混合物在低温下进行混合，获得第三反应混合物；

h.将第三反应混合物保持足够的时间，获得化合物20；

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基；

i.任选将反应猝灭；

j.将化合物20转化成以下结构的化合物21：

其中W为羧基保护基；

k.任选如下回收化合物21：提供包含非极性脂族溶剂和非极性芳族溶剂的混合物与低级脂肪醇和水的混合物的两相系统，每种混合物相对于化合物21和粗化合物21的量为约4至约6体积，用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相，从有机相回收化合物21；

1.任选将化合物21结晶；

m.将化合物21转化成以下结构的化合物22：

其中W为羧基保护基；

n.将化合物22转化成罗苏伐他汀。

发明详述

本文所用的RT指室温，包括约25±5℃的温度。

本文所用的“无水溶剂”意在包括任何基本上不含水、优选含水少于0.5％的溶剂。

本文所用的“低温”意在表示低于约25±5℃的温度。

本文所用的“基本上纯的”意在表示与标准品进行对比测定所测量出的，至少约80％、优选至少约85％、更优选至少约95％的纯度，除非另有指定。

本申请当中的各个结构中的羧基保护基可以是任何合适的羧基保护基，如酯、酰胺、苯或酰肼。本发明的各个结构中的羧基保护基更优选是酯，最优选是叔丁酯。羟基保护基的一些典型实例包括甲氧基甲酯、四氢吡喃基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基、锡衍生物和乙酸酯。优选三(C₁-C₆烷基)甲硅烷基是三(C₁-C₄烷基)甲硅烷基，更优选是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，特别优选TBDMS。更多的羧基或羟基保护基在T.W.Greene著的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中描述。

本文所用的“低级脂肪醇”包括C₁-C₄醇。

本文所用的后缀“TB”表示发明概述中描述的其中R为叔丁基的中间体化合物。例如，术语“17TB”指其中R为叔丁基的中间体化合物17。后缀“M”表示其中R为甲基的中间体化合物。例如，术语“17M”指其中R为甲基的中间体化合物17。后缀“TBPH”表示其中R为叔丁基且PH为苯基的本发明化合物。后缀“TBRE”表示其中R为叔丁基且RE为罗苏伐他汀酯的本发明化合物。后缀“TBDMS”表示其中R为叔丁基且TDMS为叔丁基二甲基甲硅烷基的本发明化合物。

本文所用的“芳基”、“芳基基团”或“Ar”指含6-14个碳原子的具有单环(例如苯环)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，所述稠合的环可以是或不是芳环(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，只要连接点是在芳环原子即可。优选地，芳基是苯基、萘基或5，6，7，8-四氢萘-2-基。芳基可以被取代或未被取代。取代基可以是例如烷基基团、烯基基团、环状烷基基团、芳烷基基团、环状烯基基团、氰基基团、芳基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、烷硫基基团、芳硫基基团、烷基磺酰基基团或芳基磺酰基基团。

本发明提供用具有成本效率性的试剂高得率制备罗苏伐他汀及其中间体的改进方法。本发明的方法能使试剂得到定量转化，副产物的形成减少，这导致需要更少纯化步骤的罗苏伐他汀制备方法。各具体情况下的实施例散见于本文中。

在本发明的一个方面，提供了制备以下结构的中间体化合物17的方法：

化合物17

该方法是通过将以下结构的二酯化合物I部分水解来进行：

化合物(I)

其中Y为C₁-C₄酯，W为羧基保护基，X为羟基保护基。该方法包括：提供化合物I和极性溶剂的溶液；将该溶液与碱进行混合获得约10至约13的pH；和回收化合物17。在这个方法中，化合物17的合成使一酸衍生物产生，同时二酸衍生物的污染几乎没有。

极性溶剂可选自以下：C_1-4醇、腈、丙酮、二氧杂环己烷和THF，最优选甲醇和乙醇。极性溶剂相对于化合物I的量为约2至约15体积(volumes)，优选约5至约10体积，最优选5体积。

所用的碱是任何合适的碱，它们可选自以下：一、二、三-(C_1-4烷基)氨基吡啶，一、二、三-(C_1-4烷基)胺，碱金属、碱土金属氢氧化物，碱土金属醇盐(alkali earth alkooxide)和C_1-4烷基锂碳酸盐。优选碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种，最优选是氢氧化钠。优选碱相对于化合物I的浓度为约0.9至约1.8体积，最优选约1.2体积。

在一个特别优选的实施方案中，碱滴加到化合物(I)的溶液中。碱可以分批加入以将pH维持在这个水平。为实现反应所需的碱的量要取决于反应的规模，本领域技术人员用诸如TLC的技术进行少量实验或不用进行实验就可容易确定。

优选反应混合物在约30℃至约70℃的温度下加热。最优选反应混合物在约45℃至约55℃的温度下加热。加热要进行一段时间，这个时间要取决于反应规模和混合程序，本领域技术人员用诸如HPLC或TLC的技术测量限制性试剂(limiting reagent)的缺乏情况就可确定。例如，当使用约288mmol的化合物I时，加热时间为约1小时至约10小时，优选约7小时。

在本发明的另一个方面，提供了从反应混合物回收化合物17的方法。这个方法包括：提供粗化合物17；部分蒸发溶剂；加水；用C_5-7烷基化合物洗涤；用选自饱和或芳族C₅-C₁₂烃，一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯的有机溶剂萃取；用无机酸将混合物酸化至pH约7至约5；和从有机相回收化合物17。

所用的水相对于粗化合物17的量优选为约2至约10体积，最优选4体积。优选C_5-7烷基是己烷。洗涤可以分批进行，优选约2批。有机溶剂优选是甲苯。任何无机酸都可用于进行酸化，优选HCl。优选酸化进行至pH约6。从有机相的回收可通过干燥进行，如用MgSO₄干燥。

在本发明的另一个方面，将通过本发明方法制备的化合物17用来通过常规手段(例如如US 5,260,440中所述)制备任何下游中间体，罗苏伐他汀及其药物可接受盐。例如，以下反应方案描述了一种将化合物17转化成罗苏伐他汀钙的方法，其中化合物17-22由数字表示：

其中W表示羧基保护基，Z为C₁-C₈烷基基团或芳基，Y为C₁-C₄酯，X为羟基保护基。

在一个实施方案中，上述方案中的化合物19用以下所示的化合物19A代替，其中X和W定义同上，T1和T2独立为芳基或烷氧基。化合物19A可通过例如使化合物18与POQ3(其中Q为烷氧基或芳基(例如(OEt)₂POEt))在碱中反应而从化合物18制备得到。

化合物19A

通过中间体制备罗苏伐他汀

在本发明的另一个方面，提供了制备下示结构的中间体化合物18的方法：

化合物18

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基，Z为C_1-8烷基或芳基。所述方法包括：将包含化合物17、第一有机溶剂和碱的第一溶液加入到包含一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯氯甲酸酯、饱和或芳族C₅-C₁₂氯甲酸酯或氯甲酸C_1-8烷基酯和第二有机溶剂的第二溶液，获得反应混合物，同时保持在约-50℃至约-10℃的温度；将反应混合物保持足够的时间，获得化合物18。

碱可以是任何合适的有机碱，包括但不限于二(C₁-C₄烷基)吡啶，其中烷基基团可相同或不同；一、二或三-(C₁-C₄烷基)胺，其中烷基基团可相同或不同；碱土金属；碱土金属氢氧化物；碱土金属醇盐；C_1-4烷基锂。优选碱是C₁-C₄三烷基胺，最优选是三乙胺。

适用于本发明方法的第一和第二有机溶剂包括但不限于饱和或芳族C_5-12烃，一、二、三-(C_1-4)烷基取代苯和苯。例如可以使用THF、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、苯和氯仿。甲苯和THF是优选的有机溶剂。第一和第二有机溶剂优选使用相同的有机溶剂。

优选一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯氯甲酸酯，饱和或芳族C₅-C₁₂氯甲酸酯或氯甲酸C_1-8烷基酯为氯甲酸C_1-4烷基酯，更优选为氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，特别优选氯甲酸乙酯。反应混合物中氯甲酸酯与化合物17的摩尔比为约1摩尔至约3摩尔，优选约1摩尔至约1.5摩尔。

第一溶液与第二溶液在约-50℃至约-10℃的温度下进行混合，更优选在-50至约-30℃的温度下进行混合，最优选在约-45℃至约-40℃的温度下进行混合。优选将两溶液进行混合约30分钟的时间。

反应混合物通过逐渐加热到约-10℃至约30℃、更优选加热到约0℃以维持。为获得化合物18所需的足够的时间要取决于例如反应规模和混合程序。这可由本领域技术人员用诸如HPLC或TLC、优选TLC的技术测量限制性试剂的缺乏情况来确定。任选然后可将反应混合物猝灭，优选用水猝灭。

任选可用本领域技术人员公知的技术从反应混合物回收化合物18。优选这样回收化合物18：从反应混合物分离出猝灭过程中形成的有机层，用温和的碱(pH 7-11)如NaHCO₃洗涤有机层。反应混合物可通过加入NaCl进行洗涤。有机层然后例如用金属盐干燥，优选Na₂SO₄或MgSO₄。然后蒸发溶剂，获得化合物18。或者，将反应混合物过滤除去反应过程中形成的盐。

按照本发明方法制备化合物18能减少对称酐(symmetricanhydride)杂质的形成，让混合酐产物得到定量形成。另外，本发明方法由于不需要使用极端温度，因此可容易地在工业规模上应用。与之对比，在US 5,260,440中理想的是使用-70℃--85℃。

在本发明的另一个方面，将通过本发明方法制备的化合物18用来制备罗苏伐他汀或其药物可接受盐的任何下游中间体。

化合物18可用本领域公知的方法转化成以下结构的化合物19或化合物19A：

化合物19

化合物19A

其中X为任何羟基保护基，T1和T2独立为芳基或烷氧基，W为任何羧基保护基。例如，可将化合物18的甲苯溶液逐渐加入到包含甲基三苯基溴化鏻、THF和丁基锂的冷却溶液，同时保持温度在约-60℃，获得反应混合物；将反应混合物在约-20℃的最大温度下保持足够的时间，获得化合物19。[参见美国专利5,260,440]。

在本发明的另一个方面，可将通过本发明方法制备的化合物19或化合物19A用来制备例如罗苏伐他汀及其药物可接受盐的合成中的任何下游中间体。

在本发明的另一个方面，提供了制备化合物20的方法。在一个方面，如下所示通过将化合物19和化合物14进行Wittig缩合来制备化合物20：

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基。所述方法包括：提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合适有机溶剂，获得在惰性气氛如氩气或氮气中的反应混合物；将反应混合物在约70℃至约回流下加热一段时间，获得化合物20。

有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，包括但不限于饱和或芳族C₅-C₁₂烃，一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯和苯。优选有机溶剂是甲苯。

化合物19相对于化合物14的量为1.5当量，而乙腈之外的有机溶剂相对于化合物14的量为约10体积。反应混合物优选加热到约70℃至约110℃，最优选约100℃。所需的时间取决于所述方法的规模和温度，本领域技术人员可容易确定。

化合物20或者可用Wittig-Horner反应(也称Horner-Wadsworth-Emmons反应)来制备。(参见Maryanoff等，“TheWittig olefination reaction(Wittig烯化反应)”，Chem.Rev.(1989)89，863-927；Boutagy等，“Olefin synthesis with organic phosphonatecarbanions(用有机膦酸酯负碳离子合成烯烃)”，Chem.Rev.(1974)，74(1)，87-99；Wadsworth等，“The utility of phosphonate carbanions in olefinsynthesis(烯烃合成中膦酸酯负碳离子的应用)”，JACS(1961)，83，1733-1738；Tsuge等，“Horner-Emmons Olefination(Horner-Emmons烯化反应)”，Bull.Chem.Soc.Jpn.(1987)，60，4091-4098)。如下所示，Wittig-Horner反应可应用于化合物19A和化合物14：

其中X和W同化合物19的定义，T1和T2独立为烷氧基或芳基。例如，化合物19A可以是如下所示的19TBPO：

在本发明的一个方面，提供了Wittig-Horner反应，该反应包括将化合物19A、碱和化合物14进行混合，获得化合物20。

优选地，用以制备化合物20的Wittig-Horner反应包括：

(a)提供无水溶剂和化合物19A；

(b)将碱与无水溶剂和化合物19A进行混合，获得第一反应混合物；

(c)将化合物14与第一反应混合物在低温下进行混合，获得第二反应混合物；

(d)将第二反应混合物保持足够的时间，获得化合物20。

化合物19A相对于化合物14的量例如为约1-5摩尔当量。优选使用约1至约2摩尔当量，更优选约1.3-1.6摩尔当量。

无水溶剂的实例包括但不限于醚溶剂如四氢呋喃、芳族溶剂如甲苯、氯化溶剂和乙腈。

优选地，将无水溶剂和化合物19A在均匀混合物中提供。在一个实施例中，将无水溶剂和化合物19A混合约20分钟，获得均匀混合物。优选地，无水溶剂和化合物19A所处的温度低于室温但高于所用溶剂的冰点，例如为约5至约-5℃的温度。

优选地，无水溶剂和化合物19A的混合可在大约室温至大约所用溶剂冰点之间的温度下进行，要指出的是任何溶剂的冰点都是技术人员容易获悉的。优选地，将无水溶剂和化合物19A进行混合至获得均匀的悬浮液为止。

适用于Wittig-Horner反应的碱包括但不限于NaH或其它金属氢化物、NaOMe、NaOH、KOtBu、NaOtBu、K₂CO₃、BuLi或其它锂化碱(lithiated base)、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DABCO(二氮杂双环[2.2.2]辛烷)。如有必要，合适的碱与相转移催化剂共同存在。优选使用诸如锂化碱和金属氢化物的碱。足够量的碱例如是相对于化合物14为约1-5摩尔当量，优选约1至约2摩尔当量。优选地，碱和第一反应混合物处在低于约20℃、更优选低于约10℃的低温下，以防止发生放热反应。优选地，碱随着时间的推移逐渐加入。

优选地，化合物14随着时间的推移逐渐加入。优选地，温度保持在约低于20℃，更优选低于10℃。

优选保持第二反应混合物一段时间，以让反应进行到经HPLC测定已经完成。本领域技术人员会认识到，让反应进行到完成所需的时间要根据原料用量和温度等因素而变，可通过定时进行HPLC测量来测定。优选地，超过约70％的反应已经完成，更优选超过约85％和最优选超过约95％的反应已经完成。

优选地，一旦反应已经进行到完成，通过加水和/或酸进行反应的猝灭。酸可以是有机酸或无机酸，强酸或弱酸。例如可以使用乙酸、盐酸或氯化铵。优选地，一旦反应被猝灭即回收化合物20。

可以进行测定，来测量盐或杂质对化合物20的污染，这些盐或杂质主要来自过量的化合物19A和与醛(1当量)缩合后的膦酸酯衍生物。尽管有这些杂质，从本方法形成的化合物20可以不经进一步纯化直接用于下一步骤来形成化合物21。回收可通过任何合适的手段进行，如通过过滤、洗涤和干燥进行。在一个实施方案中，用盐水溶液萃取化合物20；用NaHCO₃饱和溶液和盐水溶液洗涤有机相；将混合物蒸发获得粘稠的油。

在另一个实施方案中，提供了基本上纯的化合物20。

在又一个实施方案中，提供了回收化合物20的方法，所述方法包括：

a.将任选经过过滤和洗涤的被猝灭第二反应混合物与水不混溶性溶剂(例如己烷、庚烷或甲苯)和水进行混合，获得2相系统；

b.将第一有机(上)相用碱(例如碳酸钾(K₂CO₃))和溶剂(用以使水性碱与有机化合物发生接触，如醇)进行洗涤，获得3相系统；

c回收化合物20。

在一个特别优选的实施方案中，化合物20通过包括以下步骤的方法回收：

a.将任选经过过滤和洗涤的被猝灭第二反应混合物与水不混溶性溶剂和水进行混合，获得第一有机相和第一水相(first organic andaqueous phase)；

b.将第一有机相用合适的溶剂进行洗涤，获得第二有机相和第二水相(second organic and second phase)；

c.将第一有机相和第二有机相与碱和醇进行混合，并任选加入第一水相和第二水相的萃取产物，获得包含上相、中相和下相的三相系统；

d.分离上相；

e.如下洗涤上相：首先用醇/水混合物洗涤，然后用碱(例如碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钠)洗涤，再然后用醇洗涤，随后用水洗涤；

f.回收化合物20。

本发明人发现，上述Wittig-Horner反应与Wittig反应相比能产生更高纯度的下游产物如化合物20。

从Wittig-Horner反应产生的副产物可在反应结束时在处理(work-up)后容易地分离出来。

总的来说，化合物19A与化合物14的反应导致原料的定量转化。优选地，化合物14的存在量经HPLC测出少于5％，最优选经HPLC测出少于2％。

三苯基氧化膦是作为反应的副产物形成的，可从反应混合物中除去。优选地，三苯基氧化膦这样除去：通过如EP 0850902A1所公开将金属盐(优选无水氯化镁)与反应混合物进行混合来形成与金属盐的复合物，通过加热到约100℃、冷却到约0℃、过滤、用水或甲苯洗涤和蒸发溶剂来分离出化合物20。

在本发明的另一个方面，将通过本发明方法制备的化合物20用来制备罗苏伐他汀及其药物可接受盐的任何下游中间体。

化合物21可如WO 2003/097614 A2所公开通过化合物20的羟基的脱保护来制备，如下所示：

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基。在一个实施例中，将化合物20于甲醇、THF或乙腈中的溶液与脱保护剂如氟化物离子源或HF之外的无机酸进行混合，获得反应混合物；将反应混合物保持足够的时间和温度，获得化合物21。

在本发明的另一个方面，提供了回收化合物21的方法。所述方法包括：

a.提供包含非极性脂族溶剂和非极性芳族溶剂的混合物与低级脂肪醇和水的混合物的两相系统，每种混合物相对于化合物21和粗化合物21的量为约4至约6体积；

b.用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相；

c.从有机相回收化合物21。

纯度大于约80％、优选约90％(经HPLC测定)，得率大于约90％、优选大于约95％的化合物21，可用这个回收方法获得。

优选地，步骤a中的非极性脂族溶剂、非极性芳族溶剂、低级脂肪醇和水各自体积相等，相对于化合物21均为约5体积。优选地，非极性脂族溶剂是庚烷。优选地，非极性芳族溶剂是甲苯。优选地，低级脂肪醇是乙醇。优选地，步骤a.所述的提供两相系统包括将步骤a.的各试剂在室温下进行混合至获得澄清溶剂为止，和让所得混合物分离成各相。

用极性溶剂和水的混合物洗涤非极性相优选分阶段进行，5次应该是足够的。在更优选的实施方案中，使用4部分的乙醇和水。优选地，乙醇与水的比例为约2∶1体积比。优选地，乙醇相对于化合物21的量为约4至约6体积，优选5体积，而水相对于化合物21的量为约8至约12体积，优选约10体积。优选地，将5个部分中的部分2至5收集，合并和浓缩，优选减压浓缩，获得化合物21油状残余物。

上述的化合物21回收方法能在对化合物21进行立体选择性还原后使化合物22得以结晶出来。化合物21经纯化可产生出固体形式的化合物22，这样如有需要可使罗苏伐他汀得到进一步的纯化。化合物21的结晶可进一步减少所存在的杂质；但是，这种结晶过程可能不会提供满意的得率。

随后的将中间体化合物21还原形成化合物22是如下所示：

其中W为羧基保护基，X为羟基保护基。这个方法是在本领域技术人员公知的条件下进行，优选用二乙基甲氧基硼烷的THF溶液和硼氢化钠进行。

对化合物22进行皂化后即获得罗苏伐他汀。

在另一个方面，本发明提供通过将化合物17转化成罗苏伐他汀来制备罗苏伐他汀及其药物可接受盐的方法。所述方法包括：

a.提供化合物I和极性溶剂的溶液；

b.将该溶液与碱进行混合获得约10至约13的pH，形成包含化合物17的第一溶液；

c.加入包含一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯氯甲酸酯、饱和或芳族C₅-C₁₂氯甲酸酯或氯甲酸C_1-8烷基酯和有机溶剂的第二溶液，获得第一反应混合物，同时保持约-50℃至约-10℃的温度；

d.将第一反应混合物保持足够的时间，获得化合物18；

e.将化合物18转化成化合物19；

f.提供化合物19、化合物14和乙腈之外的合适有机溶剂，获得在惰性气氛如氩气或氮气中的第一反应混合物；

g.将第一反应混合物在约70℃至约回流下加热一段时间，获得化合物20；

h.将化合物20转化成化合物21；

i.任选这样回收化合物21：提供包含非极性脂族溶剂和非极性芳族溶剂的混合物与低级脂肪醇和水的混合物的两相系统，每种混合物相对于化合物21和粗化合物21的量为约4至约6体积，用低级脂肪醇和水的混合物洗涤非极性相，从有机相回收化合物21；

j.将化合物21转化成化合物22；

k.将化合物22转化成罗苏伐他汀。

任选地，步骤e、f和g替换成：

(aa)提供无水溶剂和化合物19A；

(bb)将碱与无水溶剂和化合物19A进行混合，获得第二反应混合物；

(cc)将化合物14与第二反应混合物在低温下进行混合，获得第三反应混合物；

(dd)将第三反应混合物保持足够的时间，获得化合物20；

(ee)任选地，将反应猝灭获得包含化合物20的第四反应混合物；

(ff)任选回收化合物20。

任选地，步骤(ff)包括：

(i)将任选经过过滤和洗涤的被猝灭第二反应混合物与水不混溶性溶剂(例如己烷、庚烷或甲苯)和水进行混合，获得2相系统；

(ii)将第一有机(下)相用碱(例如碳酸钾(K₂CO₃))和溶剂(用以使水性碱与有机化合物发生接触，如醇)进行洗涤，获得3相系统；

(iii)回收化合物20。

任选地，步骤(ff)包括：

(i)将任选经过过滤和洗涤的被猝灭第二反应混合物与水不混溶性溶剂和水进行混合，获得第一有机相和第一水相；

(ii)将第一有机相用合适的溶剂进行洗涤，获得第二有机相和第二水相；

(iii)将第一有机相和第二有机相与碱和醇进行混合，并任选加入第一水相和第二水相的萃取产物，获得包含上相、中相和下相的三相系统；

(iv)分离上相；

(v)如下洗涤上相：首先用醇/水混合物洗涤，然后用碱(例如碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钠)洗涤，再然后用醇洗涤，随后用水洗涤；

(vi)回收化合物20。

任选地，化合物17可如下从步骤b.进行回收：从第一溶液部分蒸发溶剂；加水；用C_5-7烷基化合物洗涤；用选自饱和或芳族C₅-C₁₂烃，一、二、三-(C₁-C₄)烷基取代苯的有机溶剂萃取；用无机酸将混合物酸化至pH约7至约5；和从有机相回收化合物17。回收的化合物17然后可与第一有机溶剂和碱进行混合，形成包含化合物17的第一溶液。

通过本发明方法获得的罗苏伐他汀可转化成其药物可接受盐，优选钙盐。[参见例如美国专利5,260,440]。将罗苏伐他汀转化成其药物可接受盐的方法包括使罗苏伐他汀与氢氧化钙或与强碱如氢氧化钠接触。碱优选在合适的温度下(如约25℃±5℃的温度)以滴加方式与罗苏伐他汀的反应混合物进行混合。反应混合物可用合适的水不混溶性有机溶剂进行洗涤。合适的水不混溶性有机溶剂包括但不限于烃；优选水不混溶性有机溶剂是甲苯。水不混溶性有机溶剂可通过相分离除去。剩余的水不混溶性有机溶剂可通过蒸馏反应混合物来除去，优选在约40℃至约45℃的温度下减压(低于约50mmHg)蒸馏除去。

反应混合物然后可与碱金属进行混合，形成罗苏伐他汀的盐，所述碱金属包括钙源如氯化钙或乙酸钙。[参见例如美国专利6,777,552]。例如，可将氯化钙在合适的温度下，如约35℃至约45℃、优选约40℃的温度下，在约30至约90分钟时间里，滴加到罗苏伐他汀的反应混合物中。可将活性炭与罗苏伐他汀的反应混合物进行混合，以从反应混合物中除去杂质。如果在将罗苏伐他汀转化成其药物可接受盐的过程中使用活性炭，则活性炭可在使罗苏伐他汀与碱金属接触之前或之后使用。

罗苏伐他汀向其药物可接受盐的转化也可包括将反应混合物过滤。反应混合物可在用水不混溶性有机溶剂洗涤之前或之后用例如Synter和

进行过滤。

本发明的其它实施方案涵括含有通过本发明方法制备的罗苏伐他汀或罗苏伐他汀盐的药物组合物以及制备药物组合物的方法，所述方法包括将化合物17转化成罗苏伐他汀或一种或多种上述中间体——例如化合物18、19、19A、20、21和22。

本发明的药物组合物可包括赋形剂。稀释剂可增加固体药物组合物的体积，且可使含有该组合物的药物剂型更容易地由患者和护理者进行操作。固体组合物用稀释剂包括例如微晶纤维素(例如

)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖(sugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如

)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。

被压制成剂型如片剂的固体药物组合物，可包含其功能包括在压制后帮助将活性成分和其它赋形剂结合在一起的赋形剂。固体药物组合物用粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如

)、羟丙基甲基纤维素(例如

)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如

)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。

压制固体药物组合物在患者胃中的溶出速率可通过在组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如

)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如

)、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如

)和淀粉。

可加入助流剂来改进非压制固体组合物的流动性和改进剂量给药的准确性。可充当助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。

当剂型如片剂通过将粉状组合物进行压制来制备时，该组合物经受到来自冲和模(punch and dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附到冲和模表面上的倾向，这会造成产品具有凹坑和其它表面不规则现象。可给组合物加入润滑剂以减少粘附和使产品容易从模(dye)释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。

矫味剂和增味剂能使剂型对患者更适口。可包含在本发明组合物中的药物产品用普通矫味剂和增味剂，包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。

固体和液体组合物还可用任何药物可接受的着色剂染色，以改进它们的外观和/或有助于患者辨别产品和单位剂量水平。

在本发明的液体药物组合物中，罗苏伐他汀和任何其他固体赋形剂溶解于或悬浮于液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药物组合物可含有乳化剂，以使不溶于液体载体的活性成分或其它赋形剂均匀分散在整个组合物当中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六十八醇和鲸蜡醇。

液体药物组合物还可含有粘度增强剂，以改进产品的口感和/或覆盖(coat)胃肠道的衬里(lining)。这种粘度增强剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄蓍胶和黄原胶。

可加入甜味剂如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和转化糖来改进味道。

可以以摄取安全的水平加入防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸，以改进储藏稳定性。

根据本发明，液体组合物还可含有缓冲剂如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和用量可容易地由配方工艺师根据本领域的标准程序和参考资料的经验和考虑进行确定。

本发明的固体组合物包括散剂、颗粒剂、聚集物(aggregate)和压制组合物。剂型包括适合口服、口腔给药、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内给药)、吸入给药和眼部给药的剂型。虽然在任何给定情况下最适合的给药方式要取决于待治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的给药途径是口服给药。剂型可以方便地以单位剂型形式呈现，可用药物领域的任何公知方法制备。

剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、扁囊剂(sachet)、锭剂(troche)和糖锭剂(losenge)以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。本发明的剂型可以是在硬壳或软壳(hard or soft shell)内含有本发明的组合物，优选粉状或颗粒状固体组合物的胶囊剂。所述壳可从明胶制成，任选含有增塑剂如甘油和山梨糖醇及不透明剂或着色剂。

活性成分和赋形剂可按照本领域公知的方法配制成组合物和剂型。

压片或胶囊充填用的组合物可以通过湿法制粒来制备。在湿法制粒中，一些或所有的粉末形式的活性成分和赋形剂被掺合在一起，然后在能促成粉末结团成为颗粒的液体(通常是水)的存在下进一步混合。将颗粒过筛和/或碾磨，干燥，然后再过筛和/或碾磨至所需的颗粒大小。然后可将颗粒压片，或者在压片前加入其它赋形剂如助流剂和/或润滑剂。

压片组合物可通过干法掺合进行常规制备。例如，可将活性成分和赋形剂的掺合组合物压制成块(slug)或片(sheet)，然后粉碎成压制颗粒。压制颗粒随后可压缩成片剂。

作为干法制粒的替代，可使用直接压缩技术将掺合组合物直接压缩成压制剂型。直接压缩能产生更为均匀的无颗粒片剂。特别适合于直接压缩法压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、二水合磷酸二钙和胶态二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩法压片中的正确使用，是本领域中在直接压缩法压片的具体配制要求(formulationchallenge)方面具有经验和技能的人员公知的。

本发明的胶囊充填可包括任何上述就压片而言进行描述的掺合物和颗粒，但是，这些掺合物和颗粒不进行最后的压片步骤。本发明的口服剂型优选为口服胶囊剂的形式，剂量为约5mg至约40mg，更优选为剂量5、10、20和40mg的胶囊剂。

本发明的某些实施方案通过以下非限制性实施例进行说明。

所有本文提及的纯度都是指通过对照比较产物和已知标准品的HPLC测出的每重量定量的得率(yield per weight quantification)。

实施例

实施例1：化合物17TB的制备

向装备有冷凝器、机械搅拌器、pH计和温度计的1升烧瓶中装入TBDMS保护的叔丁基乙基戊二酸(100g，288mmol)和无水EtOH(500ml)，形成反应混合物。将反应混合物加热至50℃，滴加NaOH 1N(115.2ml)。pH测出为12.8。

在这个温度下1小时后，pH测出为10.59。再加入NaOH 1N(115.2ml)。pH测出为12.25。1小时后，再加入NaOH 1N(115.2ml)。

将反应混合物维持在50℃达7小时，直到TLC不能检测出原料。将反应混合物冷却至室温，蒸发至300ml的最终体积。将H₂O(400ml)和EtOH(95％，50ml)加入到反应混合物。将反应混合物用己烷洗涤两次(每次300ml)。

将甲苯(300ml)加入到水相，用HCl(32％)将反应混合物中和至pH6。另外再进行两次甲苯萃取(每次300ml)。将甲苯层合并，用MgSO₄(大约12g)干燥，蒸发，产生78.3g(85％得率)黄色油。

实施例2：化合物18TB的制备

向2L烧瓶中装入氯甲酸乙酯(16.44ml)于900ml无水甲苯(KF＝小于0.01％)中的第一溶液，将所得溶液冷却至-45℃。将化合物17TB(50g)和Et₃N(26.06ml)于100ml甲苯中的第二溶液通过滴液漏斗在约30分钟时间里滴加到第一溶液，形成反应混合物，使得反应混合物的温度保持在-45至-40℃。

将反应混合物在1.5小时时间里慢慢加热到0℃，然后用水猝灭。将反应混合物立即转移到2L分液漏斗，将有机层用NaHCO₃(饱和，250ml)和NaCl(饱和，250ml)洗涤，用MgSO₄干燥。蒸发溶剂，残余物不经任何纯化即用于下一阶段。

实施例3：化合物19TBPH的制备

将甲基三苯基溴化鏻(224.3g)悬浮在THF(600ml)中，在约-55至-50℃的温度下在30分钟时间里加入BuLi(1.6M，392.5ml)。接着将反应混合物在1.5小时时间里加热至约0℃，然后冷却至约-60℃。

将酐化合物18TB(122.6g，314mmol)于甲苯(360ml)中的溶液在约两小时时间里滴加到反应混合物中，同时将反应混合物的温度保持在约-55至-65℃。将反应混合物在1.5小时时间里加热到约0℃，用水(250ml)猝灭。将水相分离，用甲苯(100ml)从水相萃取产物。将两个有机层混合在一起，用NaHCO₃(饱和，2×100ml)和NaCl(2×100ml)洗涤。将有机相在约-25℃下保持在Na₂SO₄上过夜，使用前蒸发掉溶剂。

实施例4：通过Wittig反应从19TBPH制备化合物20TB

向避光和提供有N₂流的100ml烧瓶装入化合物14(3.6g，10.5mmol)、化合物19TBPH(9.05g，15.7mmol)和无水甲苯(36ml，相对于化合物14为10体积)。将反应混合物加热至约100℃，保持19.5小时。通过HPLC分析反应混合物的样品，发现它含有1.7％的化合物14。

将无水MgCl₂(2g，相对于化合物19TBPH为2当量)加入到反应混合物，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，保持2小时，过滤(不洗涤固体)。获得滤液，用H₂O洗涤两次(每次100ml)，蒸发溶剂，产生7.56g棕色固体。

实施例5：通过Wittig反应从19M制备化合物20M

向避光和提供有N₂流的250ml烧瓶中装入化合物14(4.38g，12.5mmol)、化合物19M(10g，18.7mmol)和过量的无水甲苯(100ml)。将反应混合物加热至约100℃，保持15小时。反应完成后，向反应混合物加入无水MgCl₂(4.8g，2.7当量)，将反应混合物在约100℃下加热2小时。将反应混合物在约2小时时间里冷却至0℃，过滤，用45ml甲苯洗涤，产生12.73g粘稠的油。

实施例6：在HCl/甲醇中制备化合物21TB

将HCl(32％水溶液，1mL)、水(0.5mL)和甲醇(8mL)的混合物滴加到化合物20TB(2g)的甲醇(10mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌约1.5小时，直到TLC(己烷/EtAc，4∶1)显示原料完全被消耗。

向反应混合物加入乙酸乙酯(150mL)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL×2)洗涤，形成有机层。将有机层用MgSO₄干燥，减压除去溶剂，产生化合物21TB(1.72g)。

实施例7：在HCl/THF中制备化合物21TB

制备HCl(32％水溶液，0.57g)、水(2mL)和THF(17.5mL)的混合物。将5.4mL的此混合物滴加到化合物20TB(2.7g)的THF(8.1mL)溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，直到TLC监测反应显示反应完成。

向反应混合物加入乙酸乙酯(20mL)，将反应混合物用水(20mL)洗涤。有水层形成，用乙酸乙酯(20mL)进行萃取。将有机层合并，用pH约10.5的Et₃N(2×5mL)水溶液洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，减压除去溶剂，产生化合物21TB(2.03g)，为油。

实施例8：用氟化四丁基铵/THF制备化合物21TB

将化合物20TB(5g)溶于THF(40mL)中。向所得溶液滴加氟化四丁基铵于THF中的溶液(8.46ml，1M溶液)，形成反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌约1小时。减压除去溶剂。向溶液加入甲苯(300ml)。将溶液用NaHCO₃饱和溶液(50mL)洗涤三次，减压浓缩，产生化合物21TB。

实施例9：用CsF、K₂CO₃和NH₂OH.HCl进行TBDMS脱保护制备化合物21TB

在室温下将化合物20TB(0.3g)溶于乙腈(10ml)中。将CsF(70mg)、K₂CO₃(300mg)和NH₂OH.HCl(160mg)加入到所得溶液，形成反应混合物。将反应混合物在约75℃下加热。加热约4.5小时后观察到化合物的部分脱保护。

实施例10：用CsF进行TBDMS脱保护制备化合物21TB

将化合物20TB(300g)溶于乙腈(10mL)中。向所得溶液加入CsF(70mg)，形成浆液。将该浆液在约75℃下加热约17小时，到时间时观察到物料发生完全脱保护。

实施例11：用氟化四丁基铵将20TB进行TBDMS脱保护制备化合物21TB

将化合物20TB(5g)溶于THF(40mL)中，将氟化四丁基铵作为于THF(8.46mL)中的1M溶液进行滴加。将所得混合物在室温下搅拌1小时，减压除去溶剂。向所得残余物加入甲苯(300ml)。将溶液用NaHCO₃饱和溶液洗涤三次(50mL×3)，减压浓缩，产生粗21TB。

实施例12：在甲磺酸/甲醇中制备化合物21TB

将甲磺酸的溶液(15mL，0.2M，于甲醇/水(10∶1)中)加入到化合物20TB(3g)的甲醇(15mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌约3小时，直到TLC(己烷/EtAc，4∶1)监测显示原料完全被消耗。

向反应混合物加入甲苯(200mL)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL×2)洗涤，形成有机层。将有机层用MgSO₄干燥，减压除去溶剂，产生化合物21TB(2.97g)。

实施例13：用甲磺酸/甲醇进行TBDMS脱保护制备化合物21TB

将甲磺酸(1.66g)于甲醇(200ml)和水(19ml)中的溶液加入到20TB(20.26g，81.2％测定)的甲醇(185ml)溶液中。将所得混合物在约30℃下搅拌。10.5小时后，HPLC显示原料水平为6％(按面积计)，将溶液冷却至室温。

加入EtOAc(400mL)，所得溶液用盐水(400mL)洗涤。然后将有机层用NaHCO₃饱和溶液洗涤(2×200mL)，最后用盐水洗涤(2×100ml)。

将有机层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，获得21TB(19.9g)。

实施例14：用甲磺酸/甲醇进行TBDMS脱保护制备化合物21M

将甲磺酸的溶液(50mL，0.2M，于甲醇/水(10∶1)中)加入到化合物20M(10g)的甲醇(50mL)溶液中，形成反应混合物。将反应混合物在约30℃下搅拌约4小时。向反应混合物加入甲磺酸(0.35ml)，将反应混合物搅拌至反应完成。

将产物用甲苯萃取(2×100mL)，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)洗涤，形成有机层。将有机层用MgSO₄干燥，减压除去溶剂，产生9.15g的油。

实施例15：化合物21TB的萃取

向装备有机械搅拌器的1L烧瓶中装入粗21TB(41.6g，测定值＝40.8％)、甲苯(200mL)、乙醇(200mL)、庚烷(200mL)和水(200mL)，形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌至获得透明溶液。然后将溶液倒入分液漏斗中，进行相分离。除去EtOH/H₂O相。然后将甲苯/庚烷相用EtOH/H₂O的混合物(400mL∶200mL)洗涤4次，收集各部分。将部分2-5合并，减压浓缩，获得的油状残余物为纯化的21TB(24.2g，测定值＝56.0％，得率80％)。

实施例16：化合物22TB(TBRE)的制备

在约-78℃下，向21TB(1g)于无水THF(26mL)和无水甲醇(7mL)中的溶液加入二乙基甲氧基硼烷(1M)的THF(2mL)溶液，形成反应混合物。将反应混合物搅拌0.5小时，加入NaBH₄，继续搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸(1.2mL)，将反应混合物升温至环境温度。

将乙酸乙酯(150mL)加入到反应混合物，加入浓NaHCO₃水溶液将pH调至8。分离各层，再加入乙酸乙酯(50mL)对水层进行萃取。将有机层合并，用MgSO₄干燥。然后减压蒸发溶剂，留下残余物。将残余物用甲醇处理，然后蒸发掉甲醇。再进行两次甲醇处理和蒸发，产生粗化合物22TB(TBRE)(0.87g，86％)。

实施例17：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用乙酸乙酯萃取)

向装备有机械搅拌器的1L反应器装入EtOH(3L)、水(1800mL)和TBRE(600g)，形成反应混合物。在室温下慢慢向反应混合物加入NaOH(47％，1.2当量，114g)。将反应混合物在大约室温下搅拌2小时。用Synter和Hyflo减压过滤反应混合物，除去其中存在的小颗粒物。将反应混合物在约40℃下减压浓缩，直到剩余一半体积的反应混合物。

向反应混合物加入水(2000mL)，将反应混合物在大约室温下搅拌5分钟。有水相和有机相形成。分离两相，水相用乙酸乙酯(3000mL)洗涤，在室温下搅拌半小时。弃去有机相。

将水相在约40℃下减压浓缩，直到剩余一半体积。向水相加入水(2800mL)，将水相在大约室温下搅拌5分钟。在大约室温下，在约10分钟时间里，向水相分批加入CaCl₂(124g)。然后将水相在大约室温下搅拌约1小时，过滤，用1200mL水洗涤，产生粉末状化合物(491g，88％)。

实施例18：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取)

向装备有机械搅拌器的500mL反应器装入EtOH(150L)、水(90mL)和22TB(30g)，形成反应混合物。在大约室温下慢慢向反应混合物加入NaOH(47％，1.2当量，5.7g)。将反应混合物在室温下搅拌约2小时。用Synter和Hyflo减压过滤反应混合物，除去其中存在的小颗粒物。将反应混合物用甲苯(150mL)洗涤，在室温下搅拌约半小时，形成水相和有机相。分离两相，弃去有机相。

将水相在约40℃下减压浓缩，直到剩余一半体积。向水相加入水(104mL)，将水相在大约室温下搅拌5分钟。在大约室温下，在1分钟时间里，向水相滴加CaCl₂(6.2g)。然后将水相在室温下搅拌约1小时，过滤，用1200mL水洗涤，产生粉末状化合物(26g，92％)。

实施例19：将化合物22TB(TBRE)转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取)

向装备有机械搅拌器的1L反应器装入EtOH(300mL)、水(90ml)和22TB(60g)，形成反应混合物。在室温下向反应混合物滴加NaOH(47％1.2当量，11.4g)。将反应混合物在大约室温下搅拌2小时。用Synter和Hyflo减压过滤反应混合物，除去其中存在的小颗粒物。向反应混合物加入水(420ml)。

然后将混合物用甲苯(3000mL)萃取，在室温下搅拌半小时。有水相形成，将其分离。将水相在40℃下减压浓缩至一半体积。将一半的剩余水相转移到500mL反应器，加入水(110mL)，产生溶液。将溶液在室温下搅拌5分钟。在室温下在1分钟时间里向溶液滴加Ca(OAc)₂(8.8g)。将溶液在室温下搅拌1小时，过滤，用60mL水洗涤，产生粉末状化合物(26g，94％)。

实施例20：通过Wittig-Horner反应合成TB-20及TB-20的纯化

向装备有机械搅拌器和氮气鼓泡器的1000mL 3颈烧瓶装入19TBPO(100g，1.5当量)和四氢呋喃(500mL)。将所获得的混合物在0℃-2℃下搅拌2分钟。分三批加入叔丁醇钾(24.7g，1.5当量)，同时保持温度低于10℃，将溶液搅拌15分钟。加入ROSU-14(化合物14)(51g，1.0当量)，所得悬浮液再在0℃-2℃下搅拌2小时。然后让悬浮液达到环境温度，再搅拌16-18小时。加入冰乙酸(3mL)，将溶液蒸发至干，获得油状残余物。

向油状残余物加入庚烷(350mL)和水(250mL)，分离有机相，用饱和NaHCO₃溶液(250mL)洗涤。将水相合并，用庚烷(100mL)萃取。将有机相合并，用K₂CO₃(20％，350mL)及乙醇(350mL)进一步洗涤，获得3相。弃去2个下相，剩余的有机相用乙醇(275mL)/水(275mL)混合物洗涤两次，然后再用K₂CO₃(20％，275mL)及乙醇(275mL)洗涤，最后用水(200mL)洗涤。然后将有机相蒸发至干，获得TB-20油状残余物(83.2g，82.0％(基于92％测定))。

实施例21：化合物20TB的制备

向处在N₂流下的2L烧瓶装入19TBPO(100g，1.5当量)和THF(500ml，9.7体积)，冷却至-5℃。在15分钟时间里通过管子加入叔丁醇钾(22.97g，1.4当量)。在这个温度下将混合物再搅拌15分钟，然后加入Rosu-14(51.49g，1当量)。除去浴，将混合物在室温下搅拌8小时。

加入AcOH(6ml，直到pH 5-6)猝灭反应。加入盐水溶液(240ml，4.6体积)，分离两相。将有机相用NaHCO₃饱和溶液(300ml，5.8体积)和盐水溶液(240ml，4.6体积)洗涤。蒸发有机溶剂，获得136.4g粘稠的油(测定值＝59.6％，y＝81.3％)。

实施例22：化合物21TB的结晶

环境温度下，将油状TB-21(100g，测定值65％)及甲苯(100ml)装入反应器中。将所得混合物搅拌至所有的物料溶解(如果油不溶于甲苯中，可加热到50℃)。在环境温度下、在缓慢搅拌下，用滴液漏斗在30分钟时间里将己烷(150ml)加入。初次加入己烷后，有固体开始沉淀出来。在相同的温度下，在45分钟时间里再滴加己烷(250ml)。搅拌3小时后，将固体减压过滤，用预冷却的己烷(50ml，12-15℃)洗涤，在约50℃下真空干燥1小时，获得82g固体物料(测定值80％)。

实施例23：化合物22M的制备

在-78℃下，向化合物21M(8g；通过Witig-Horner反应制备)于无水THF(210mL)和无水甲醇(56mL)中的溶液加入二乙基甲氧基硼烷(1M)的THF(17mL)溶液，形成反应混合物。将反应混合物搅拌0.5小时，加入NaBH₄(0.76g)，继续搅拌3小时。向反应混合物加入乙酸(9.6mL)，将反应混合物升温至环境温度。加入水(100mL)、乙酸乙酯(100mL)和NaHCO₃饱和溶液，形成各层。分离各层，将水用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，减压蒸发溶剂，留下残余物。用甲醇处理残余物，蒸发甲醇。再进行两次甲醇处理和蒸发，产生粗化合物22M(4.78g)。

实施例24：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取和使用活性炭)

向装备有机械搅拌器的1L反应器中装入EtOH(100mL)、水(60ml)和TBRE(20g)，形成悬浮反应混合物。在25℃±5℃下向反应混合物中滴加NaOH(47％1.2当量，3.8g)。将反应混合物在约25℃±5℃下搅拌2小时。向反应混合物加入水(140mL)，将反应混合物用甲苯(100mL)洗涤。将反应混合物在25℃±5℃下搅拌半小时，然后分离水相。

将水相在40℃下减压浓缩至其一半体积。向水相加入活性炭，将水相在25℃±5℃下搅拌约半小时。用Synter和Hyflo减压过滤水相，除去其中存在的活性炭。加入水(50ml)，将水相加热到40℃。在约38℃-45℃的温度下，在约30-90分钟时间里，向水相滴加CaCl₂(4.13g)。然后将水相冷却至25℃±5℃，在25±5℃下搅拌1小时。然后将水相过滤，用水(4×20ml)洗涤，产生粉末状化合物(16.7g干粉，90％)。

实施例25：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取和使用活性炭)

向装备有机械搅拌器的1L反应器中装入EtOH(100mL)、水(60ml)和TBRE(20g)，形成悬浮反应混合物。在25±5℃下向反应混合物中滴加NaOH(47％1.2当量，3.8g)。将反应混合物在25±5℃下搅拌约2小时。向反应混合物加入水(140mL)，将反应混合物用甲苯(100mL)洗涤。将反应混合物在25±5℃下搅拌半小时，然后分离水相。

向水相加入活性炭，将水相在25±5℃下搅拌30分钟。用Sinter和Hyflo减压过滤水相，除去其中存在的活性炭。然后将水相在40℃下减压浓缩至其一半体积。

向水相加入水(50mL)，形成溶液。将溶液加热到约40℃。在38-45℃下，在30-90分钟时间里，向该溶液滴加CaCl₂(4.13g)的水(20ml)溶液。然后将所得溶液冷却至25±5℃，在25±5℃下搅拌1小时，过滤，用水(4×20ml)洗涤，产生粉末状化合物(16.7g干粉，90％)。

实施例26：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取和使用活性炭)

向装备有机械搅拌器的1L反应器装入EtOH(150mL)、水(90ml)和TBRE(30g)，形成反应混合物。在25±5℃下向反应混合物滴加NaOH(47％1.2当量，5.7g)。将反应混合物在25±5℃下搅拌2小时。

向反应混合物加入活性炭，将反应混合物在25±5℃下搅拌30分钟。用Synter和Hyflo减压过滤反应混合物，除去其中存在的活性炭。

向反应混合物加入水(210ml)，将反应混合物用甲苯(150mL)洗涤。将反应混合物在25±5℃下搅拌半小时，然后分离水相。

将水相在40℃下减压浓缩至其一半体积。向水相加入水(75mL)，形成溶液，将溶液加热至40℃。

在38-45℃下，在30-90分钟时间里，向溶液滴加CaCl₂(6.2g)。然后将溶液冷却至25±5℃，在25±5℃下搅拌1小时，过滤，用水(4×30ml)洗涤，产生粉末状化合物(25g干粉，90％)。

实施例27：将化合物22TB转化成罗苏伐他汀Ca(采用甲苯萃取和使用活性炭)

向装备有机械搅拌器的1L反应器装入EtOH(100mL)、水(60ml)和TBRE(20g)，形成反应混合物。在25±5℃下向反应混合物滴加NaOH(47％1.2当量，3.8g)，将反应混合物在25±5℃下搅拌2小时。

向反应混合物加入水(140ml)，将反应混合物用甲苯(100mL)洗涤。将反应混合物25±5℃下搅拌半小时，分离水相。

向水相加入活性炭，将水相在25±5℃下搅拌30分钟。用Sinter和Hyflo减压过滤水相，除去其中存在的活性炭。

然后将水相在40℃下减压浓缩至其一半体积。向水相加入水(50mL)，形成溶液。将溶液加热至40℃。在38-45℃下，在30-90分钟时间里，向此溶液滴加CaCl₂(4.13g)。然后将溶液冷却至25±5℃，在25±5℃下搅拌1小时，过滤，用水(4×20ml)洗涤，产生粉末状化合物(16.7g干粉，90％)。